Malignes Melanom – Checkpointblockaden im Direktvergleich

Der Immuncheckpoint-Inhibitor Ipilimumab wurde wegen der Vorteile im Überleben gegenüber bisherigen Therapieoptionen rasch zur Standardtherapie des fortgeschrittenen Melanoms. Mit dem Prinzip der Hemmung eines alternativen Checkpoints, PD-1 (Programmed Cell Death 1), ist eine neue Generation der Immuncheckpoint-Inhibitoren verfügbar. Caroline Robert et al. haben Wirksamkeit und Sicherheit von Ipulimumab und dem neuen PD-1 Inhibitoren Pembrolizumab verglichen.
N Engl J Med 2015; 372: 2521–2532

Die Phase-III-Studie KEYNOTE-006 wurde randomisiert und kontrolliert mit 834 Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom und maximal einer systemischen Vortherapie durchgeführt. Die Randomisierung erfolgte in einem 1:1:1-Verhältnis zu den Therapieoptionen Pembrolizumab (10 mg/kg Körpergewicht) alle 2 Wochen, alle 3 Wochen oder 4 Dosen Ipilimumab (3 mg/kg) alle 3 Wochen. Die primären Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS).

Überlebenszeitgewinn bei geringeren Nebenwirkungen

Die Abschätzung ergab ein 6-Monats-PFS von 47,3 % bei Pembrolizumab-Therapie alle 2 Wochen und 46,4 % alle 3 Wochen gegenüber 26,5 % bei Therapie mit Ipilimumab. Damit war die Wahrscheinlichkeit eines Progresses bei Pembrolizumab-Therapie gegenüber der Ipilimumab-Therapie signifikant erniedrigt (Hazard Ratio [HR] 0,58; p < 0,001 für beide Regime gegenüber Ipilimumab; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,46–0,72 bzw. 0,47–0,72). Die 12-Monats-OS-Raten betrugen bei Pembrolizumab-Therapie alle 2 Wochen 74,1 %, bei Pembrolizumab-Gabe alle 3 Wochen 68,4 % und bei Ipilimumab-Therapie 58,2 %. Das Risiko für Tod war damit bei 2-wöchentlicher Pembrolizumab-Therapie gegenüber Ipilimumab um 37 % verringert (HR 0,63; 95%-KI 0,47–0,83; p = 0,0005), bei 3-wöchentlicher Pembrolizumab um 31 % (HR 0,69; 95%-KI 0,52–0,90; p = 0,0036).

Der Vorteil der PD-1- Blockade zeigte sich früh: Die Ansprechraten waren signifikant höher als bei Ipilimumab (33,7 % bei Pembrolizumab 2-wöchentlich, 32,9 % bei Pembrolizumab 3-wöchentlich und 11,9 % bei Ipilimumabgabe, jeweils p < 0,001). Das Ansprechen hielt in den 3 Gruppen bei 89,4 %, 96,7 % und 87,9 % über eine mediane Beobachtungszeit von 7,9 Monaten an. Zwischen den beiden Pembrolizumab-Armen ergaben sich keine signifikanten Wirksamkeitsunterschiede. In beiden Regimen führte Pembrolizumab seltener zu Nebenwirkungen des Grads 3–5 als Ipilimumab (13,3 und 10,1 % in den beiden Pembrolizumab-Gruppen, 19,9 % bei Ipilimumab-Therapie). Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen unter Pembrolizumab waren Fatigue (20,9 % in der 2-Wochen-Gruppe, 19,1 % in der 3-Wochen-Gruppe), Diarrhö (16,9 und 14,4 %), Hautausschläge (14,7 und 13,4 %) sowie Pruritus (14,4 und 14,1 %). Der Schweregrad war dabei meist gering. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Ipilimumab-Therapie waren Pruritus (25,4 %), Diarrhö (22,7 %), Fatigue (15,2 %) und Hautausschläge (14,5 %), in der Mehrzahl der Fälle nur vom Grad 1–2.