Gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) zur Daclatasvir-Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V des G-BA

Prof. Dr. Heiner Wedemeyer, Hannover

Prof. Dr. Stefan Zeuzem, Frankfurt

Prof. Dr. Michael P. Manns, Hannover

Allgemeine Aspekte

Die Bedeutung der chronischen Hepatitis C Virus (HCV)-Infektion und die HCV-assoziierte Krankheitslast für Deutschland sind in den Stellungnahmen der DGVS / DGIM zur Nutzenbewertung von Sofosbuvir und Simeprevir ausführlich dargelegt worden. Zusammengefasst sind in Deutschland zwischen 300 000 und 400 000 Menschen von den Komplikationen einer chronischen Hepatitis C wie Leberzirrhose, Leberkrebs und Tod bedroht [1–3]. Die Anzahl an Patienten mit chronischer Hepatitis C, die bereits Komplikationen entwickelt hat, nimmt weiterhin deutlich zu und wird bei fehlender Einführung einer effektiven Therapie in 5–6 Jahren im Hinblick auf die Komplikation dekompensierte Leberzirrhose und im Jahr 2030 für das Leberzellkarzinom sein Maximum erreichen, wie in aktuellen Modellierung gezeigt werden konnte [2]. Des Weiteren ist eine HCV-Infektion zudem mit verschiedenen extrahepatischen Manifestationen assoziiert, die die Lebensqualität betroffener Patienten stark einschränken können [4],[5]. Extrahepatische Manifestationen der Hepatitis C sind verbunden mit einer erhöhten Mortalität unabhängig von der Lebererkrankung [6].

Eine durch eine antivirale Therapie induzierte Ausheilung einer HCV-Infektion (sustained virological response„SVR“) ist in einer Vielzahl von Studien mit einer Reduktion von Komplikationen der Leberzirrhose sowie einer reduzierten Leber-assoziierten Mortalität assoziiert worden [7], wie auch in einer aktuellen Metanalyse gezeigt wurde, die mehr als 30 000 Patienten eingeschlossen hat [7],[8]. Eine retrospektiv-prospektive Kohortenstudie, an der auch 2 deutsche Zentren beteiligt waren, zeigte zudem, dass eine Ausheilung der HCV-Infektion auch mit einer reduzierten Gesamtsterblichkeit assoziiert ist [9]. Ein SVR war zudem selbst bei bestehender fortgeschrittener Fibrose oder kompensierter Zirrhose vor antiviraler Therapie mit einem der Normalbevölkerung vergleichbaren Gesamtüberleben assoziiert [10]. Durch eine Steigerung der Therapierate in Deutschland um lediglich 75 % könnte bei einem Einsatz der direkt antiviralen Substanzen bei Ausheilungsraten von 90 % eine wesentliche Reduktion der durch HCV verursachten Morbidität und Mortalität um ca. 70–75 % erreicht werden [11]. Ausheilungsraten von mindestens 90 % sind durch eine Kombination von verschiedenen direkt-antiviralen Medikamenten mittlerweile regelhaft zu erreichen.

Therapeutische Möglichkeiten für die chronische Hepatitis C

Die Therapie der chronischen Hepatitis C bestand über 20 Jahre bis zum Beginn diesen Jahres aus der Gabe von (pegyliertem) Interferon alfa in Kombination mit Ribavirin über eine Dauer von einem halben bis zu 1,5 Jahren [12]. Die limitierte Effektivität und das ausgeprägte Nebenwirkungsprofil dieser Therapie ist den Stellungnahmen zu Sofosbuvir und Simeprevir ebenfalls ausführlich beschrieben worden. Es ist ausdrücklich festzustellen, dass weit über die Hälfte der Hepatitis C-Patienten für die Dauer der Therapie krankgeschrieben waren und mehr als 50 % der Betroffenen aus verschiedenen Gründen erst gar keine Therapie begonnen haben [13],[14]. Die konventionelle Therapie der Hepatitis C mit PEG-Interferon alfa und Ribavirin wird daher sowohl in nationalen wie internationale Leitlinien zur Therapie der Hepatitis C nicht mehr als primäre Therapieoption empfohlen [15].

Die im Jahr 2011 für den HCV Genotyp 1 eingeführte Dreifachtherapie mit den ersten beiden direkt antivirale wirksamen Proteaseinhibitoren (Boceprevir und Telaprevir) wird trotz einer Steigerung der Ausheilungsraten um 20–40 % ebenfalls nicht mehr als Therapieoption empfohlen (siehe auch EASL / AASLD Guidelines), da die zusätzliche Gabe der Proteaseinhibitoren mit einer deutlichen Zunahme von Nebenwirkungen verbunden war, welche teilweise, insbesondere bei Patienten mit Leberzirrhose, zu Todesfällen führten [15],[16]. Dies konnte auch in weiteren Kohortenanalysen in Deutschland beobachtet werden [17]. Weitere Probleme der Dreifachtherapie waren Resistenzentwicklungen mit Wirkungsverlust sowie die immer noch lange Therapiedauer von 24 bis 48 Wochen.

Seit diesem Jahr stehen nun neue direkt antivirale Substanzen („direct acting antivirals“, „DAA“) zur Therapie der Hepatitis C zur Verfügung. Grundsätzlich können die neuen DAA in verschiedene Klassen unterteilt werden, die durch die unterschiedlichen viralen Zielstrukturen determiniert werden [18]. Mit Sofosbuvir ist der erste nukleotidische Polymeraseinhibitor im Januar zugelassen worden, Simeprevir ist ein Proteaseinhibitor (wie Boceprevir und Telaprevir) und Daclatasvir ist der erste Inhibitor des HCV NS5A Proteins, das in verschiedene Schritte im Lebenszyklus des HCV wie Vermehrung und Verpackung involviert ist. Von Bedeutung ist, dass zwischen den verschiedenen DAA-Klassen keine Kreuzresistenzen bestehen. Daher sprechen Patienten, die mit einer Boceprevir- oder Telaprevirtherapie nicht ausgeheilt haben, sehr gut auf eine Kombination von Sofosbuvir mit einem NS5A-Inhibitor an, was sowohl für Daclatasvir / Sofsbuvir gilt als auch für Ledipasvir / Sofosbuvir [19],[20]. Dagegen ist eine erneute Behandlung von Telaprevir / Boceprevir-Therapieversagern mit Simeprevir in Kombination mit Sofosbuvir mit niedrigeren Ausheilungsraten assoziiert [21].

Der Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir weist eine hohe antivirale Aktivität zusammen mit einer hohen Resistenzbarriere auf. Resistenzbedingte Virusdurchbrüche sind auch unter einer Monotherapie bisher nicht beobachtet worden. Allerdings ist eine Therapie mit Sofosbuvir alleine oder mit Ribavirin für die Genotypen 1 und 4 mit hohen Rückfallraten verbunden, weshalb eine Kombination von Sofosbuvir mit anderen antiviralen Substanzen sinnvoll ist [15],[18],[22]. Hingegen ist bei den HCV-Genotypen 2 und 3 eine Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin für 12 bzw. 24 Wochen möglich. Allerdings ist diese Behandlung insbesondere bei Patienten mit Genotyp 3 noch nicht optimal, da zum Beispiel Patienten mit Leberzirrhose, die schon einmal auf eine Behandlung mit PEG-Interferon alfa und Ribavirin nicht angesprochen hatten, nur in 60 % der Fälle eine Ausheilung erreichen [23].

Durch die Zulassung des NS3 Protease-Inhibitors der zweiten Generation Simeprevir wurde mit der zusätzlichen Gabe von Sofosbuvir nun erstmals auch für HCV-Genotyp 1-Patienten die Möglichkeit einer Kombinationstherapie zweier sich ergänzender direkt antiviraler Medikamente bei vollständigem Verzicht auf die nebenwirkungsreichen Substanzen PEG-Interferon alfa und Ribavirin ermöglicht [24]. Die biologische Wirksamkeit dieser Kombination, für die bisher nur Phase-2 Studiendaten vorlagen, wurde aktuell auch in großen sogenannten „Real-World-Registries“ bestätigt [21],[25]. Von Bedeutung ist, dass in diesen Registern ein hoher Anteil von Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose sowie Patienten mit zahlreichen Komorbiditäten behandelt wurden.

Daclatasvir ist der erste von der EMA zur Therapie zugelassene NS5A-Inhibitor. Die Substanz ist bereits in Kombination mit PEG-Interferon und Ribavirin aber auch in einer Interferon-freien Kombination mit einem bisher in Europa nicht zugelassenem Proteaseinhibitor (Asunaprevir) in Phase 3 Studien getestet worden [26–28]. Die Kombination Daclatasvir plus Asunaprevir ist in Japan zur Therapie der HCV Genotyp 1 Infektion zugelassen. Eine Dreifachtherapie von Daclatasvir mit Asunaprevir und Beclabuvir wird aktuell ebenfalls in Phase-3 Programmen untersucht [29],[30]. Für die Kombination mit Sofosbuvir liegen Daten aus einer Phase-2 Studie vor, die Grundlage für die Zulassung durch die EMA war [19]. Aktuell sind auf dem amerikanischen Leberkongress AASLD Ergebnisse einer Phase-3 Studie bei Patienten mit HCV-Genotyp 3-Infektion präsentiert worden, in der Patienten für 12 Wochen mit Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir ohne Ribavirin behandelt wurden (Diskussion der Ergebnisse dieser Studie erfolgt weiter unten) [31].

Im November ist die Kombination von Sofosbuvir plus Ledipasvir zugelassen worden und für Paritaprevir plus Ombitasvir plus Dasabuvir liegt seit Ende November ein positives CHMP-Votum vor, sodass mit einer Zulassung für Ende Januar gerechnet werden kann. Diese beiden weiteren Kombinationstherapien enthalten jeweils ebenfalls einen NS5-Inhibitor. Grundsätzlich wird damit dann die erste Welle an Zulassungen neuer DAAs gegen Hepatitis C abgeschlossen sein. Mit Zulassungen von weiteren Substanzen und Kombinationen ist aktuell für Ende 2015 sowie im Laufe des Jahres 2016 zu rechnen.

Zusammenfassend hat sich die klinische Praxis in der Therapie der Hepatitis C in Deutschland im Jahre 2014 grundlegend verändert:

• Interferon-basierte Therapien werden praktisch nicht mehr eingesetzt.

• Für die individuelle Auswahl einer optimalen Interferon-freien Kombinationstherapie der Hepatitis C für alle Patientengruppen ist die Verfügbarkeit von DAAs gegen drei verschiedene HCV Proteine (Protease, Polymerase, NS5A Protein) unerlässlich.

• Die zielgerichtete Therapie gemäß der aktuellen Leitlinie berücksichtigt insbesondere den HCV-Genotyp, das Stadium der Lebererkrankung, und eventuelle Vortherapien mit PEG-Interferon, Ribavirin oder direkt antiviralen Medikamenten gegen HCV.

Daclatasvir ist der erste NS5A Inhibitor, der zugelassen wurde. Die Substanz ist im Sommer 2014 im Rahmen eines „Compassionate Use Programs“ (CUP) bereits vor Zulassung durch die EMA in Deutschland für Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose in Kombination mit Sofosbuvir zur Verfügung gestellt worden. Innerhalb weniger Wochen ist bei mehr als 300 Patienten in Deutschland die Therapie begonnen worden, was den klinischen Bedarf dieser Kombination anzeigt. Auch wenn noch keine abschließenden Daten vorliegen, steht der klinische Nutzen für die behandelnden Kollegen ausnahmslos außer Frage.

Die Nutzenbewertung bezüglich eines möglichen Zusatznutzens von Daclatasvir beinhaltet unterschiedliche Patientenpopulationen, die in Tabelle 2 der Daclatasvir – Nutzenbewertung des IQWiQ aufgeführt sind (https://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/138/). Diese Gruppen beinhalten für den HCV Genotyp 1 Therapie-naive Patienten ohne Zirrhose, Therapie-erfahrene Patienten, Therapie-erfahrene Patienten mit Zirrhose, Patienten mit HIV-Koinfektion. Für den Genotyp 3 werden ausschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose und / oder Therapie-erfahrene Patienten behandelt.

Grundsätzlich ist hier bei Therapie-erfahrenen Patienten eine Differenzierung zu treffen, ob die Patienten bereits mit DAA exponiert waren. So ist zum Beispiel eine Therapie mit Simeprevir + Sofosbuvir bei Patienten zu erwägen, die auf eine PEG-Interferon plus Ribavirin-Therapie nicht angesprochen haben. Simeprevir plus Sofosbuvir ist allerdings nicht die Therapie der Wahl, wenn die Patienten auf eine Behandlung mit den Erstgenerationsproteaseinhibitoren Telaprevir oder Boceprevir die HCV-Infektion nicht ausgeheilt haben. In diesem Falle wäre eine Kombination aus Sofosbuvir mit einem NS5-Inhibitor eindeutig zu bevorzugen.

Für Patienten mit einer Genotyp 3-Infektion sollten nicht nur Patienten mit einer Leberzirrhose bewertet werden. In dem Gutachten wird fälschlich festgestellt, dass diese Patientenpopulation nicht zu den zugelassenen Behandlungssituationen gehöre. Grundsätzlich ist Daclatasvir zur Behandlung der chronischen Hepatitis C Virusinfektion in Kombination mit anderen Arzneimitteln zugelassen. Die Tatsache, dass eine bestimmte Patientengruppe nicht in der Fachinformation aufgeführt ist, bedeutet nicht im Umkehrschluss, dass für diese Patienten keine Zulassung besteht. Es findet sich in der Zulassung auch in den weiteren Abschnitten kein Ausschluss von therapienaiven Patienten mit Genotyp 3 ohne Zirrhose.

Grundsätzlich sollten somit zusätzlich Bewertungen erfolgen für:

• Patienten, die mit einer Therapie mit einem HCV-Proteaseinhibitor die HCV-Infektion nicht ausgeheilt haben

• Bisher unbehandelte Patienten mit HCV Genotyp 3-Infektion ohne Leberzirrhose

Das pU legt indirekte Vergleiche zur Effektivität einer Daclatasvir / Sofsbuvir-Therapie basierend auf „Matching-adjustierten indirekten Vergleichen“ (MAIC) und „Bayes-Benchmarking-Analysen“ (BBA) vor. Das IQWiG stellt fest, dass diese Methoden unzureichend sind, da zur Bestimmung des Zusatznutzens Ergebnisse zu Patienten-relevanten Endpunkten, insbesondere Mortalität und Morbidität, vorzulegen seien. Das IQWiG stellt somit erneut die virologische Ausheilung („SVR“) als Surrogatmarker für die Reduktion von klinischen Endpunkten in Frage. Die Diskussion ist bereits ausführlich in früheren Verfahren zu neuen Medikamenten für die Hepatitis C geführt worden. Die Wertigkeit einer Ausheilung der HCV-Infektion in Bezug auf Reduktion von Patienten-relevanten Endpunkten ist wissenschaftlich mehr als hinreichend belegt [8],[9],[32]. Die erneute Eröffnung der Diskussion, ob ein „SVR“ ein valider Surrogatparameter ist, ist nicht zielführend, da das Thema erschöpfend behandelt wurde und für den GBA eigentlich geklärt sein sollte. Aus Sicht der Fachgesellschaften ist eine Fokussierung auf SVR als Endpunkt somit vollkommen ausreichend. Die vom pU vorgelegten indirekten Vergleiche, die eine deutlich höhere Ausheilungsrate bei Einsatz einer Daclatasvir / Sofosbuvirtherapie gegenüber denen vom GBA vorgeschlagenen Vergleichstherapien zeigen, sind aus Sicht der Fachgesellschaften hinreichend.

Spezifische Aspekte

Anmerkung zu Tabelle 4 der IQWiG-Nutzenbewertung: Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzen

Ein Zusatznutznutzen wird vom IQWiG für die aufgeführten Indikationen als nicht belegt angesehen. Aus Sicht der Fachgesellschaften sind die konsistent sehr hohen Ausheilungsraten für in der AI444040 Studie behandelten Patientengruppen jedoch als Hinweis für einen Zusatznutzen zu werten. Zur Begründung verweisen wir an dieser Stelle auf die oben aufgeführten Bemerkungen zu den indirekten Vergleichen sowie die Stellungnahmen zur Nutzenbewertung von Sofosbuvir und Simeprevir. Ein Hinweis auf einen Zusatznutzen besteht in jedem Fall für Patienten ohne Leberzirrhose, da dies der Patientenpopulation der AI444040 Studie entspricht. Für Patienten mit Genotyp 3 und Zirrhose sind zudem mit der ALLY-3 Studie nun auch Daten aus einer Phase-III-Studie präsentiert worden [31]. Hier sind Patienten für nur 12 Wochen mit Daclatasvir und Sofosbuvir behandelt worden. 58 % der unbehandelten Patienten mit Leberzirrhose (11/19) und 69 % der Therapie-erfahrenen Patienten (9/13 Patienten) haben die Infektion ausgeheilt. Da der Zulassungstext eine längere Behandlung von 24 Wochen empfiehlt, werden die Heilungsraten in diesem Falle höher liegen (Therapieverlängerungen von 12 auf 24 Wochen haben bei der Interferon-freien Therapie der Hepatitis C in allen Bereichen eine Steigerung der Ausheilung gezeigt). Ein Hinweis auf einen Zusatznutzen besteht somit in jedem Fall für Patienten, bei denen Interferone nicht verabreicht werden können und somit die vom GBA angegebene Vergleichstherapie nicht zur Verfügung steht. Hier wäre der Zusatznutzen sogar erheblich.

Anmerkung zu Abschnitt 2.7.2.8.2. der IQWiG-Nutzenbewertung: Versagen nach einer Triple-Therapie mit einem HCV Proteaseinhibitor

Grundsätzlich ist hier bei Therapie-erfahrenen Patienten eine Differenzierung zu treffen, ob die Patienten bereits mit DAA exponiert waren oder lediglich auf eine konventionelle PEG-Interferon / Ribavirin-Therapie nicht angesprochen haben (siehe oben allgemeine Anmerkungen). Wenn die Patienten auf eine Behandlung mit den Erstgenerationsproteaseinhibitoren Telaprevir oder Boceprevir die HCV-Infektion nicht ausgeheilt haben, wäre eine Kombination aus Sofosbuvir mit einem NS5-Inhibitor eindeutig zu bevorzugen. In der AI444040 Studie, die der Zulassung zugrunde liegt, haben alle 41 Boceprevir oder Telaprevir-vorbehandelte Patienten die HCV-Infektion ausgeheilt mit einer Daclatasvir plus Sofosbuvir Kombinationstherapie. Analog sind auch die Erfahrungen mit der alternativen Kombination eines NS5A-Inhibitors mit Sofosbuvir (Ledipasvir + Sofosbuvir), bei der ebenfalls exzellente Ausheilungsraten bei Proteaseinhibitor-Therapieversagern von > 95 % erzielt wurden [20].

Vorgeschlagene Änderung:

Hinweise für einen Zusatznutzen bei der Therapie von Patienten, die auf eine Therapie mit einem Proteaseinhibitor in Kombination mit PEG-IFNa und Ribavirin die HCV-Infektion nicht ausgeheilt haben.

Anmerkung zu Abschnitt 2.7.2.8.2. der IQWiG-Nutzenbewertung: Bisher unbehandelte Patienten mit HCV-Genotyp 3-Infektion ohne Leberzirrhose

Aus klinischer Sicht besteht ein potentieller Nutzen einer Daclatasvir / Sofosbuvir Kombinationstherapie bei allen HCV-Genotyp 3 Patienten. Aufgrund der aktuellen Daten der ALLY-3 Studie, wäre für die Gruppe der nicht-zirrhotischen Patienten eine Therapieverkürzung von 24 Wochen auf 12 Wochen möglich mit der Daclatasvir-Kombination anstelle der derzeit vom GBA empfohlenen 24-wöchigen Sofosbuvir plus Ribavirintherapie [31]. Hiermit könnte zum einen auf Ribavirin verzichtet werden, womit Nebenwirkungen vermieden würden, zum anderen wäre nach aktuellen Preisen die 12 Wochen-Behandlung mit Daclatasvir / Sofosbuvir kostensparend gegenüber 24 Wochen Sofosbuvir / Ribavirin (ca. 100 000 Euro vs. ca. 124 000 Euro). In der Ally-3 Studie wurden 152 Patienten (101 bisher unbehandelt, 51 Therapie-erfahren) für 12 Wochen mit Daclatasvir / Sofosbuvir therapiert. Lag keine Leberzirrhose vor Therapiebeginn vor, haben 97 % der Therapie-naiven (73/75 Patienten) bzw. 94 % der vorbehandelten Patienten (32/34) eine Ausheilung der HCV-Infektion erreicht. Die Ansprechraten waren niedriger im Falle einer Leberzirrhose: 58 % für bisher unbehandelte Patienten (11/19) und 69 % für Therapie-erfahrene Patienten (9/13 Patienten).

Diese Ausheilungsraten liegen zudem deutlich über den SVR Ergebnisse der vom GBA empfohlenen Vergleichstherapie PEG-Interferon plus Ribavirin.

Vorgeschlagene Änderung:

Hinweise für einen erheblichen Zusatznutzen bei bisher unbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp 3-Infektion ohne Leberzirrhose

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