Download PDF
Aktuelle Urol 2014; 45(05): 337-340
DOI: 10.1055/s-0034-1393910
Referiert und kommentiert
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Vesikoureteraler Reflux – Profitieren Kinder von einer Antibiotikaprophylaxe?

Contributor(s):
Elke Ruchalla

N Engl J Med 2014;
370: 2367-2376
CrossrefPubMed
Further Information

Publication History

Publication Date:
02 October 2014 (online)

Also available at
 
 PDF Download Permissions and Reprints

Bei etwa einem Drittel aller Kinder mit einem fieberhaften Harnwegsinfekt liegt ein vesikoureteraler Reflux vor. In diesem Fall ist nicht nur das Risiko für Infektrezidive hoch, sondern auch für bleibende Parenchymnarben. Inwieweit eine kontinuierliche Antibiotikaprophylaxe sich positiv auf das Outcome auswirken kann, wurde teils sehr kontrovers diskutiert. In einer prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten Studie wurde dies nun in den USA untersucht.
N Engl J Med 2014; 370: 2367–237

mit Kommentar

Bei Kindern mit vesikoureteralem Reflux kann eine Antibiotikaprophylaxe nach Harnwegsinfekt das Rezidivrisiko etwa halbieren. Das hat die multizentrische Doppelblindstudie Randomized Intervention for Children with Vesicoureteral Reflux (RIVUR) ergeben, die USA-weit insgesamt 607 Kinder im Alter zwischen 2 und 71 Monaten aufgenommen hatte (im Median 12 Monate), bei denen nach einem ersten oder zweiten fieberhaften oder symptomatischen Harnwegsinfekt ein vesikoureteraler Reflux Grad I–IV diagnostiziert worden war. Ausgeschlossen waren Kinder mit weiteren urologischen Fehlbildungen.

Die Studienteilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip einer von 2 Gruppen zugeteilt:

  • Rezidivprophylaxe mit Cotrimoxazol-Suspension (Trimethoprim 3 mg / kg plus Sulfamethoxazol 15 mg / kg) (n = 302)

  • Placebo (n = 305).

Beurteilt wurde als primärer Endpunktdie Wirksamkeit von Cotrimoxazol zur Verhinderung von Infektrezidiven über 2 Jahre. Ein Infekt lag definitionsgemäß vor bei Pyurie im UroStix, dem Erregernachweis in der Kultur und Fieber (≥ 38 °C) oder Symptomen von Seiten der Harnwege. Sekundäre Endpunkte umfassten

  • das Vorhandensein renaler Narben in der Nierenszintigrafie mit 99mTc-Dimercapto-Bernsteinsäure

  • ein Versagen der Prophylaxe, definiert als 2 febrile Rezidive, 1 febriles und 3 symptomatische Rezidive oder 4 symptomatische Rezidive oder neue bzw. verstärkte renale Narbenbildung innerhalb eines Jahres

  • die mikrobielle Resistenzentwicklung.

Hazard Ratio von 0,5 unter Antibiotikagabe

Die Auswertung ergab 171 Harnwegsinfekt-Rezidive bei 111 Kindern: bei 39 Teilnehmern der Prophylaxegruppe und bei 72 Teilnehmern der Placebogruppe; entsprechend einer Hazard Ratio (HR) von 0,50 unter der Antibiotikagabe. Die Prophylaxe war besonders wirksam bei Kindern, deren erster Infekt mit Fieber verbunden war (HR 0,41) und bei Kindern mit zusätzlichen Blasen- und Darmfunktionsstörungen zu Studienbeginn (HR 0,21). Dabei blieb der positive Effekt der Prophylaxe über alle Gruppen hinweg erhalten, unabhängig vom Grad des Refluxes, dem Alter bei Studienbeginn, der Häufigkeit von Infekten vor der Prophylaxe (1 oder 2) u. a.

Bei den sekundären Endpunkten fand sich kein Unterschied bei der Narbenbildung (in Jahr 2 11,9 % in der Prophylaxegruppe und 10,2 % in der Placebogruppe). Auch wenn nur ausgeprägte oder neu aufgetretene Narben berücksichtigt wurden, änderte sich das nicht.

Zoom Image
Miktionszystourethrogramm mit Darstellung eines VUR Grad IV links. (Bild: Honnef D, Piroth W. Vesikoureteraler Reflux (Kind). In: Thieme Radbase)

Allerdings fand sich bei 87 Kindern, deren erstes Rezidiv von E. coli hervorgerufen worden war, in Rektalabstrichen ein höherer Anteil von gegenüber Cotrimoxazol resistenten E.-coli-Keimen als bei der Placebogruppe (63 % vs. 19 %).

Unerwünschte Ereignisse waren in beiden Gruppen vergleichbar häufig.

Fazit

Eine Antibiotikaprophylaxe kann bei Kindern mit vesikoureteralem Reflux rezidivierende Harnwegsinfekte wirksam vermindern, so die Autoren. Dabei müssten 8 Kinder 2 Jahre lang behandelt werden, um ein fieberhaftes bzw. symptomatisches Rezidiv zu verhindern. Was heißt das für die Praxis? Bislang war bei Kindern mit einem ersten fieberhaften Harnwegsinfekt unklar, ob eine weitergehende Diagnostik im Hinblick auf einen vesikoureteralen Reflux sinnvoll war – auch weil unsicher war, ob bei positivem Befund Konsequenzen in Form einer Antibiotikaprophylaxe gezogen werden mussten. Wenn nun, wie diese Ergebnisse zeigen, eine Prophylaxe tatsächlich die Rezidivgefahr deutlich senkt, sollte vielleicht die Indikation zur weiteren Abklärung großzügiger gestellt werden, so die Autoren.


#
Kommentar

Effizienz der antibakteriellen Prophylaxe bei HWI belegt

Die RIVUR-Studie (Randomized Intervention for children with VesicoUreteral Reflux) wurde konzipiert, um die Effektivität einer antibakteriellen Infektionsprophylaxe bei Kindern mit VUR zu prüfen, die durch eine Harnwegsinfektion (HWI) aufgefallen sind. Initiiert wurde die Studie durch das National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease (http://www.rivur.net) [ 1 ].

Meilensteine auf dem Weg zu risikoorientierter Prophylaxe

Die jetzt abgeschlossene RIVUR-Studie ist die vorläufig letzte einer ganzen Serie von randomisierten Studien zur Frage der antibakteriellen Prophylaxe von Harnwegsinfektionen (‣ Tab. [ 1 ]).

Obwohl seit Jahrzehnten in der Praxis eingesetzt, war die Effektivität einer antibakteriellen Langzeit-Infektionsprophylaxe in den letzten Jahren zunehmend angezweifelt worden [ 2 ]–[ 5 ]. Die dürftige Studienlage bei Kindern war Anlass für zahlreiche kritische Analysen, in denen die Effektivität der antibakteriellen Infektionsprophylaxe infrage gestellt wurde [ 2 ], [ 3 ], [ 6 ]–[ 8 ]. Die Ergebnisse von 4 prospektiven Studien bei Kindern mit und ohne VUR, die alle zwischen 2006 und 2008 erschienen sind [ 9 ]–[ 12 ], ließen in der Tat keinen signifikanten Einfluss auf die Rezidivhäufigkeit erkennen [ 13 ].

Erst die schwedische Refluxstudie erbrachte bei Kindern im Alter von 1–2 Jahren mit dilatierendem VUR Grad III und IV einen Wirksamkeitsnachweis der Prophylaxe.

Auch die placebokontrollierte australische PRIVENT-Studie prüfte den Einfluss einer antibakteriellen Infektionsprophylaxe mit TMP / SMZ auf die Häufigkeit von Rezidiven [ 14 ]. In der Behandlungsgruppe erlitten 13 % der Kinder eine symptomatische HWI, während in der Placebo-Gruppe bei 19 % der Patienten eine HWI auftrat. Diese Reduktion des Infektionsrisikos durch die Prophylaxe um 6 Prozentpunkte war unabhängig von Alter, Geschlecht, Zahl vorangegangener HWI und Reflux-Status. Die „number needed to treat“ war 14.

RIVUR- Studie schafft weitere Klarheit

Die vorliegenden Ergebnisse der bislang größten prospektiven, randomisierten Doppelblindstudie zu dieser Fragestellung weisen nun erneut einen eindeutigen Einfluss der antibakteriellen Infektionsprophylaxe auf die Häufigkeit symptomatischer Harnwegsinfektionen nach. Die „Number needed to treat“ lag in dieser Studie bei 8.

Kein Einfluss auf die Rate pyelonephritischer Narbenbildung

Durch die australische PRIVENT-Studie konnte nicht eindeutig beantwortet werden, inwieweit durch eine antibakterielle Infektionsprophylaxe die Rate neuer Parenchymnarben beeinflusst wird – dies war kein primäres Zielkriterium. Die Autoren vermuteten jedoch, dass der Einfluss nach den vorliegenden Ergebnissen vernachlässigbar gering sein dürfte [ 15 ].

Die vorliegende Studie bestätigt nun diese Vermutung. Unter den gegebenen Studienbedingungen kam es in beiden Studiengruppen bei etwa 8 % zu Narbenbildungen. Obwohl also deutlich mehr fieberhafte HWI in der Placebo- als in der Verum- Gruppe auftraten, schien dies keine Bedeutung für die Narbenentstehung zu haben.

Die schwedische Refluxstudie dagegen zeigte für Mädchen mit VUR Grad III und IV, dass unter reiner Beobachtung trotz frühzeitiger Akuttherapie in mehreren Fällen neue Parenchymdefekte erkennbar wurden, unter Prophylaxe jedoch keinerlei neue Parenchymnarben auftraten [ 16 ].

Zum Problem der Compliance

Die Compliance mit der Medikation wurde in der RIVUR-Studie lediglich durch persönliche Befragung kontrolliert. Knapp 75 % der Eltern gaben an, in zumindest 75 % der Beobachtungsperiode die Medikation verabreicht zu haben; 85 % hatten die Prophylaxe in mindestens 50 % der Beobachtungsperiode appliziert. In der Placebo-Gruppe ist die Compliance unerheblich; in der Behandlungsgruppe jedoch erhöht sich mit jeder versäumten Dosis das Infektionsrisiko. Wie häufig dies wirklich der Fall war, bleibt auch in dieser Studie verborgen.

Gerade die Compliance ist jedoch ein entscheidender Faktor für den Erfolg der Vorbeugung von HWI. Für die alltäglichen Praxis zeigte eine kürzliche Studie in einer Population von mehr als 5000 Kindern und Jugendlichen, die eine antibakterielle Infektionsprophylaxe mit TMP / SMZ oder Nitrofurantoin erhalten hatten, eine annähernd kontinuierliche Patientencompliance bei lediglich 40 % [ 17 ]. Für manch einen Befürworter der operativen Refluxtherapie wird dies nach wie vor ein Argument sein, trotz der vorliegenden Studienergebnisse an dem Erfolg der antibakteriellen Prophylaxe in der „realen Welt“ zu zweifeln und stattdessen eine frühzeitige operative Korrektur des VUR zu empfehlen [ 18 ].

Aktualisierte Leitlinien müssen die Daten der RIVUR-Studie als Evidenzgrundlage einbeziehen

Die vielbeachteten AAP-Leitlinien zur Diagnostik und Therapie von HWI erschienen im August 2011, die der AUA zum Refluxmanagement im Jahr 2010 [ 19 ], [ 20 ].

In den AAP-Leitlinien wird eine antibakterielle Prophylaxe nicht empfohlen; es gibt dazu in dieser Leitlinie im Unterschied zur vorangegangenen Guideline jedoch auch kein ausdrückliches Statement. Zum Zeitpunkt der Publikation erschien die Datenlage zur antibakteriellen Infektionsprophylaxe noch zu ambivalent, als dass sich die Leitlinienkommission der AAP grundsätzlich gegen sie ausgesprochen ätte. Sehr ausführlich beschäftigte sich die Kommission stattdessen in ihrem „Technical Report“ mit der antibakteriellen Infektionsprophylaxe beim VUR. So wurde die bis dahin fehlende Evidenz für ihren Nutzen als eines der Argumente gegen die obligatorische Durchführung der Refluxprüfung nach fieberhafter HWI angeführt [ 21 ]. Dieses Argument wird durch die vorliegende Studie entkräftet.

Im Gegensatz zu den AAP-Leitlinien legte sich die American Urology Association (AUA) in ihrer Leitlinie zum Management des VUR auf die Empfehlung einer antibakteriellen Infektionsprophylaxe nach einmaliger HWI bei Säuglingen unter einem Jahr fest [ 22 ]. Für ältere Kinder gilt in der AUA-Leitlinie die Empfehlung einer Prophylaxe bei HWI und VUR bei gleichzeitig bestehenden Blasenfunktionsstörungen. Eine Prophylaxe wird als Option jedoch auch für solche Kinder offengehalten, die keine Blasenfunktionsstörung aufweisen [ 22 ]. Dieses Vorgehen wird durch die Ergebnisse der RIVUR-Studie unterstützt.

Konsequenzen für die Praxis

Die antibakterielle Infektionsprophylaxe hat – wie die 3 großen randomisierten Studien der letzten 5 Jahre einschließlich der RIVUR-Studie zeigen – nach wie vor einen hohen Stellenwert in der Refluxtherapie.

Es gilt nun, diejenigen Kinder zu identifizieren, die den größten Nutzen von ihr haben. Zu ihnen gehören offensichtlich insbesondere Kinder mit rezidivierenden Pyelonephritiden, hochgradigem VUR und Blasenfunktionsstörungen.

Es besteht weiterer Forschungsbedarf

Sämtliche randomisierte, kontrollierte Studien der letzten Jahre, in welchen die Effektivität der antibakteriellen Prophylaxe auf die Rezidivrate von Harnwegsinfektionen geprüft wurde, verwendeten Trimethoprim / Sulfamethoxazol. Es ist bekannt, dass E. coli gegenüber TMP weltweit eine zunehmende Resistenz entwickeln, sodass nach Alternativen gesucht werden muss [23]. Nitrofurantoin könnte eine solche Alternative sein. Eine entsprechende Überlegenheitsstudie gegenüber TMP (mit und ohne SMZ) steht derzeit aus.

PD Dr. Rolf Beetz, Mainz

Zoom Image
Tab. 1 Studien zur antibakteriellen Infektionsprophylaxe von Harnwegsinfektionen

#

PD Dr. Rolf Beetz


ist ärztlicher Leiter der Pädiatrischen Nephrologie am Zentrum für Kinderund Jugendmedizin der Universitätsmedizin Mainz

Zoom Image

  • Literatur

  • 1 Greenfield SP, Chesney RW, Carpenter M et al. Vesicoureteral reflux: the RIVUR study and the way forward. J Urol 2008; 179: 405-407
    PubMedGoogle Scholar
  • 2 Larcombe J et al. Urinary tract infection in children. BMJ 1999; 319: 1173-1175
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 3 Le Saux N, Pham B, Moher D. Evaluating the benefits of antimicrobial prophylaxis to prevent urinary tract infections in children: a systematic review. CMAJ 2000; 163: 523-529
    PubMedGoogle Scholar
  • 4 Linshaw MA. Controversies in childhood urinary tract infections. World J Urol 1999; 17: 383-395
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 5 Mangiarotti P, Pizzini C, Fanos V. Antibiotic prophylaxis in children with relapsing urinary tract infections: review. J Chemother 2000; 12: 115-23
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 6 Reddy P, Evans MT, Hughes PA. Antimicrobial prophylaxis with vesico-ureteral reflux: a randomized prospective study of continuous therpay vs. intermittent therapy vs. surveillance. Pediatrics 1997; 100: 555
    PubMedGoogle Scholar
  • 7 Wheeler D, Vimalachandra D, Hodson EM et al. Antibiotics and surgery for vesicoureteric reflux: a meta-analysis of randomised controlled trials. Arch Dis Child 2003; 88: 688-694
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 8 Williams GJ, Wei L, Lee A et al. Long-term antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in children. Cochrane Database Syst Rev 2006; (03) DOI: CD001534.
    PubMedGoogle Scholar
  • 9 Garin EH, Olavarria FH, Garcia Nieto V et al. Clinical significance of primary vesicoureteral reflux and urinary antibiotic prophylaxis after acute pyelonephritis: a multicenter, randomized, controlled study. Pediatrics 2006; 117: 626-632
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 10 Roussey-Kesler G, Gadjos V, Idres N et al. Antibiotic prophylaxis for the prevention of recurrent urinary tract infection in children with low grade vesicoureteral reflux: results from a prospective randomized study. J Urol 2008; 179: 674-649 discussion 9
    PubMedGoogle Scholar
  • 11 Pennesi M, Travan L, Peratoner L et al. Is antibiotic prophylaxis in children with vesicoureteral reflux effective in preventing pyelonephritis and renal scars? A randomized, controlled trial. Pediatrics 2008; 121: e1489-1494
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 12 Montini G, Rigon L, Zucchetta P et al. Prophylaxis after first febrile urinary tract infection in children? A multicenter, randomized, controlled, noninferiority trial. Pediatrics 2008; 1064-1071
    PubMedGoogle Scholar
  • 13 Montini G, Hewitt I. Urinary tract infections: to prophylaxis or not to prophylaxis?. Pediatr Nephrol 2009; 24: 1605-1609
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 14 Craig J. Antibiotic prophylaxis and recurrent urinary tract infection in children. New Engl J Med 2009; 361: 1748-1759
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 15 Craig JC, Simpson JM, Williams GJ et al. Antibiotic prophylaxis and recurrent urinary tract infection in children. N Engl J Med 2009; 361: 1748-1759
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 16 Brandstrom P, Neveus T, Sixt R et al. The Swedish reflux trial in children: IV. Renal damage. J Urol 2010; 184: 292-297
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 17 Copp HL, Nelson CP, Shortliffe LD et al. Compliance with antibiotic prophylaxis in children with vesicoureteral reflux: results from a national pharmacy claims database. J Urol 2010; 183: 1994-1999
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 18 Hensle TW, Hyun G, Grogg AL et al. Part 2: Examining pediatric vesicoureteral reflux: a real-world evaluation of treatment patterns and outcomes. Curr Med Res Opin 2007; 23 (Suppl. 04) S7-13
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 19 Koyle MA, Elder JS, Skoog SJ. Febrile urinary tract infection, vesicoureteral reflux, and renal scarring: current controversies in approach to evaluation. Pediatr Surg Int 2011; 27: 337-346
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 20 Koyle MA. Realities in modern day understanding of vesicoureteral reflux and childhood UTI Dialogues in. Pediatr Urol 2011; 32: 1-3
    PubMedGoogle Scholar
  • 21 Finnell SM, Carroll AE, Downs SM. Infection atSoUT: Technical Report--Diagnosis and Management of an Initial UTI in Febrile Infants and Young Children. Pediatrics 2011; 128: e749-e770
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 22 Knuthl UA, Maniera H, Nieschlag E. Anabolic steroids and semen parameters in bodybuilders. Fertil Steril 1989; 52: 1041-1047
    PubMedGoogle Scholar

  • Literatur

  • 1 Greenfield SP, Chesney RW, Carpenter M et al. Vesicoureteral reflux: the RIVUR study and the way forward. J Urol 2008; 179: 405-407
    PubMedGoogle Scholar
  • 2 Larcombe J et al. Urinary tract infection in children. BMJ 1999; 319: 1173-1175
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 3 Le Saux N, Pham B, Moher D. Evaluating the benefits of antimicrobial prophylaxis to prevent urinary tract infections in children: a systematic review. CMAJ 2000; 163: 523-529
    PubMedGoogle Scholar
  • 4 Linshaw MA. Controversies in childhood urinary tract infections. World J Urol 1999; 17: 383-395
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 5 Mangiarotti P, Pizzini C, Fanos V. Antibiotic prophylaxis in children with relapsing urinary tract infections: review. J Chemother 2000; 12: 115-23
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 6 Reddy P, Evans MT, Hughes PA. Antimicrobial prophylaxis with vesico-ureteral reflux: a randomized prospective study of continuous therpay vs. intermittent therapy vs. surveillance. Pediatrics 1997; 100: 555
    PubMedGoogle Scholar
  • 7 Wheeler D, Vimalachandra D, Hodson EM et al. Antibiotics and surgery for vesicoureteric reflux: a meta-analysis of randomised controlled trials. Arch Dis Child 2003; 88: 688-694
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 8 Williams GJ, Wei L, Lee A et al. Long-term antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in children. Cochrane Database Syst Rev 2006; (03) DOI: CD001534.
    PubMedGoogle Scholar
  • 9 Garin EH, Olavarria FH, Garcia Nieto V et al. Clinical significance of primary vesicoureteral reflux and urinary antibiotic prophylaxis after acute pyelonephritis: a multicenter, randomized, controlled study. Pediatrics 2006; 117: 626-632
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 10 Roussey-Kesler G, Gadjos V, Idres N et al. Antibiotic prophylaxis for the prevention of recurrent urinary tract infection in children with low grade vesicoureteral reflux: results from a prospective randomized study. J Urol 2008; 179: 674-649 discussion 9
    PubMedGoogle Scholar
  • 11 Pennesi M, Travan L, Peratoner L et al. Is antibiotic prophylaxis in children with vesicoureteral reflux effective in preventing pyelonephritis and renal scars? A randomized, controlled trial. Pediatrics 2008; 121: e1489-1494
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 12 Montini G, Rigon L, Zucchetta P et al. Prophylaxis after first febrile urinary tract infection in children? A multicenter, randomized, controlled, noninferiority trial. Pediatrics 2008; 1064-1071
    PubMedGoogle Scholar
  • 13 Montini G, Hewitt I. Urinary tract infections: to prophylaxis or not to prophylaxis?. Pediatr Nephrol 2009; 24: 1605-1609
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 14 Craig J. Antibiotic prophylaxis and recurrent urinary tract infection in children. New Engl J Med 2009; 361: 1748-1759
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 15 Craig JC, Simpson JM, Williams GJ et al. Antibiotic prophylaxis and recurrent urinary tract infection in children. N Engl J Med 2009; 361: 1748-1759
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 16 Brandstrom P, Neveus T, Sixt R et al. The Swedish reflux trial in children: IV. Renal damage. J Urol 2010; 184: 292-297
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 17 Copp HL, Nelson CP, Shortliffe LD et al. Compliance with antibiotic prophylaxis in children with vesicoureteral reflux: results from a national pharmacy claims database. J Urol 2010; 183: 1994-1999
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 18 Hensle TW, Hyun G, Grogg AL et al. Part 2: Examining pediatric vesicoureteral reflux: a real-world evaluation of treatment patterns and outcomes. Curr Med Res Opin 2007; 23 (Suppl. 04) S7-13
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 19 Koyle MA, Elder JS, Skoog SJ. Febrile urinary tract infection, vesicoureteral reflux, and renal scarring: current controversies in approach to evaluation. Pediatr Surg Int 2011; 27: 337-346
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 20 Koyle MA. Realities in modern day understanding of vesicoureteral reflux and childhood UTI Dialogues in. Pediatr Urol 2011; 32: 1-3
    PubMedGoogle Scholar
  • 21 Finnell SM, Carroll AE, Downs SM. Infection atSoUT: Technical Report--Diagnosis and Management of an Initial UTI in Febrile Infants and Young Children. Pediatrics 2011; 128: e749-e770
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 22 Knuthl UA, Maniera H, Nieschlag E. Anabolic steroids and semen parameters in bodybuilders. Fertil Steril 1989; 52: 1041-1047
    PubMedGoogle Scholar

   Permissions and Reprints
Zoom Image
Zoom Image
Miktionszystourethrogramm mit Darstellung eines VUR Grad IV links. (Bild: Honnef D, Piroth W. Vesikoureteraler Reflux (Kind). In: Thieme Radbase)
Zoom Image
Tab. 1 Studien zur antibakteriellen Infektionsprophylaxe von Harnwegsinfektionen