10 Jahre Insulin detemir in Deutschland – Ein effektives und verlässliches modernes Basalinsulin

Im Juni 2004 wurde Insulin detemir (Levemir^®) von der Europäischen Kommission zugelassen. Seither hat sich das moderne Basalinsulin fest am deutschen Markt etabliert.

Insulin detemir ist ein Basalinsulin, dessen Verzögerungsmechanismus auf einer mit dem Insulinmolekül verknüpften, natürlich vorkommenden Fettsäure (Myristinsäure) beruht: Dadurch wird Insulin detemir im Vergleich zu NPH-Insulin langsamer in das periphere Zielgewebe abgegeben. Insulin detemir zeigt verglichen mit NPH-Insulin eine reproduzierbarere Resorption und ein reproduzierbareres Wirkprofil [ 1 ].

Weniger Hypoglykämien unter Insulin detemir als unter NPH-Insulin bei Typ-1-Diabetes

Diesem pharmakokinetischen Profil entsprechend traten unter Insulin detemir – bei vergleichbarer glykämischer Effektivität – signifikant weniger nächtliche Hypoglykämien auf als unter NPH-Insulin [ 2 ], [ 3 ].

Das günstige Hypoglykämieprofil von Insulin detemir bestätigt auch die aktuelle HypoANA-Studie: In die prospektive, randomisierte, offene Untersuchung mit einer Beobachtungszeit von 2 Jahren wurden 159 Menschen mit Typ-1-Diabetes und hohem Hypoglykämierisiko eingeschlossen (im Jahr vor der Untersuchung 2 oder mehr schwere Unterzuckerungen). Sie wurden randomisiert im Cross-over-Design mit einem Basal-Bolus-Regime behandelt, das entweder aus Insulin aspart (NovoRapid^®) und Insulin detemir oder Humaninsulin und NPH-Insulin bestand. Primärer Endpunkt war die Anzahl an schweren Hypoglykämien (Hilfe anderer Personen nötig). Die Behandlung führte zu einer vergleichbaren glykämischen Kontrolle in beiden Studiengruppen. Unter modernen Insulinen war jedoch in der Intention-to-Treat-Analyse die Rate an schweren Hypoglykämien im Vergleich zu Humaninsulin um 31 % reduziert (95 %-KI: 12–49 %; p = 0,007). In der Per-Protokoll-Analyse betrug die Verminderung 30 % (95 %-KI: 10–49 %; p = 0,012). Dies entspricht einer absoluten Verminderung von 0,5 Ereignissen pro Patientenjahr. Um eine schwere Hypoglykämie zu vermeiden, müssten, diese Ergebnisse zugrunde gelegt, ca. 2 Patienten ein Jahr lang mit modernen Insulinen behandelt werden. [ 4 ]

Bei 72 Studienteilnehmern wurde darüber hinaus 2 Nächte lang eine stündliche Blutzuckerkontrolle vorgenommen. Für 217 ausgewertete Nächte zeigte die Kaplan-Meier-Analyse ein nächtliches „hypoglykämiefreies Überleben“ von 73 %. Die Inzidenz nächtlicher Unterzuckerungen (< 3,9 mmol/l) betrug dabei im Humaninsulin-Arm 40 Nächte vs. 19 Nächte unter modernen Insulinen (p < 0,001) – die Hazard-Ratio lag bei 0,41 (95 %-KI: 0,2–0,6, p < 0,001). Um eine nächtliche Hypoglykämie zu vermeiden, müsste diesen Ergebnissen zufolge ein Patient etwa 5 Nächte lang mit modernen Insulinen behandelt werden [ 5 ]. Auch bei den milden Unterzuckerungen (< 3,9 mmol/l [70 mg/dl] ± Symptome) konnten in der HypoANA-Studie Vorteile für moderne Insuline gezeigt werden. Der Rückgang der Gesamt-Hypoglykämien unter modernen Insulinen vs. Humaninsulin betrug 6 % (95 %-KI: 2–9 %; p = 0,0077), was daran lag, dass die nächtlichen milden Unterzuckerungen um 38 % abnahmen (95 %-KI: 31–44 %; p = 0,0001) [ 6 ].

Abb. 1 Moderne Insuline: Überlegen beim nächtlichen hypoglykämiefreien Überleben.

Keine Festbetragsgruppe für moderne Insuline

Das BMG hat 2013 den Beschluss des Gemeinsamen Bundesauschusses (G-BA) zur Bildung einer Festbetragsgruppe für moderne Insuline beanstandet. Bis auf weiteres bleiben damit alle Insulinanaloga voll erstattungsfähig und Diabetespatienten von Mehrkosten verschont. Aufgrund der geschlossenen Rabattverträge mit den meisten Krankenkassen bedeutet dies, dass Levemir^® für 96 % aller GKV-Versicherten weiterhin voll erstattungsfähig bleibt. Unter www.novonordisk.de finden Sie den aktuellen Stand der Vertragsabschlüsse mit gesetzlichen Krankenkassen zu Insulinanaloga / Levemir^® bei Typ-2-Diabetes.

Auch Menschen mit Typ-2-Diabetes profitieren

Dass Insulin detemir auch bei Menschen mit Typ-2-Diabetes Vorteile gegenüber NPH-Insulin hat, zeigt unter anderem die deutsche prospektive Beobachtungsstudie DE-LIGHT mit mehr als 8000 Patienten. Sie erhob Daten zur Lebensqualität, glykämischen Einstellung, Sicherheit und Gewichtsentwicklung nach Initiierung einer Insulintherapie mit Insulin detemir oder NPH-Insulin bei Menschen mit Typ-2-Diabetes. In die Studie eingeschlossen waren Patienten, die alleine unter oralen Antidiabetika keine ausreichende Stoffwechselregulation mehr erreichten. Ergebnis: Die unter Praxisbedingungen durchgeführte Untersuchung ergab eine effektive HbA_1c-Senkung um 1,2 % (Ausgangs-HbA_1c 8,5 %) nach Intensivierung mit Insulin detemir (vergleichbare Reduktion unter NPH-Insulin). Dabei war das Hypoglykämie-Risiko unter Insulin detemir deutlich geringer als unter NPH-Insulin (p < 0,0001 bei den Gesamthypoglykämien und nächtlichen Unterzuckerungen). Die Patienten profitierten von Insulin detemir zusätzlich mit einer leichten aber signifikanten Gewichtsabnahme von durchschnittlich 1,2 kg (–0,4 kg unter NPH-Insulin; nicht signifikant). Die verbesserte Blutzuckereinstellung durch den Beginn einer Basalinsulin-Therapie ging einher mit einer erhöhten Therapiezufriedenheit und einer gesteigerten Diabetes-spezifischen Lebensqualität im Vergleich zur Vortherapie, wobei die beobachteten Effekte dabei unter Verwendung von Insulin detemir überwiegend noch ausgeprägter waren als unter NPH-Insulin [ 7 ].

Monika Walter, München

Dieser Text entstand mit freundlicher Unter-stützung durch Novo Nordisk Pharma GmbH, Mainz

10 Jahre Levemir^® in der Praxis

Interview mit PD Dr. Rainer Lundershausen, Chefarzt der Diabetesabteilung der Median-Klinik in Bad Berka und Leiter einer diabetologischen Schwerpunktpraxis in Erfurt, über seine Erfahrungen mit dem modernen Insulin sowie seine Einschätzung der Insulin-Verordnungspraxis in Deutschland.

PD Dr. Rainer Lundershausen

? Welche Erfahrungen haben Sie mit Levemir^® in Ihrer täglichen Praxis?

Lundershausen: Meine Erfahrungen mit Insulin detemir bei der Behandlung von Menschen mit Typ-2-Diabetes sind ausgesprochen positiv. Die Mehrzahl der Typ-2-Diabetespatienten weist im progredienten Verlauf überhöhte Nüchtern- und postprandiale Blutzuckerwerte auf. Bei Initiierung einer Insulintherapie ist es sinnvoll, das individuelle Problem des Patienten zu eruieren. Startet der Patient mit hohen Blutzuckerwerten in den Tag, sollte zunächst der morgendliche Blutzuckerwert in den normnahen Bereich titriert werden. Auch in der intensivierten Insulintherapie bei Menschen mit Typ-1-Diabetes hat sich Insulin detemir bewährt. Bei 2-mal täglicher Verabreichung ist der basale Insulinbedarf gut abzudecken und kann am Tag und in der Nacht getrennt gesteuert werden.

? Was ist für Sie der wesentliche Unterschied zu NPH-Insulin?

Lundershausen: Der Einsatz von Insulin detemir bietet sich an, da verglichen mit NPH-Insulin die Wirkdauer deutlich länger ist und ein signifikant geringeres Risiko nächtlicher Hypoglykämien bei Menschen mit Typ-1-Diabetes gezeigt wurde. Weiterhin verdeutlichen die in der Fachinformation genannten Daten, wie auch die praktische Erfahrung, dass bei Einsatz von Insulin detemir die Gewichtszunahme geringer ausfällt als bei Verwendung vergleichbarer Dosen NPH-Insulins. Ursächlich wird hierfür die veränderte molekulare Struktur des Analogons diskutiert.

? Warum wird ein modernes Basalinsulin wie Levemir^® in Deutschland weniger häufig verordnet als in anderen europäischen Ländern?

Lundershausen: Die Verkaufszahlen in Deutschland zeigen eine seltenere Verordnung von Insulin detemir verglichen mit dem Durchschnitt europäischer Länder. Möglichweise werden die o. g. Vorteile noch nicht von allen Behandlern erkannt. Auch der vermeintlich höhere Preis für Insulin detemir beeinflusst eventuell das Verordnungsverhalten. Tatsächlich liegen aber aufgrund der Rabattverträge (für 96 % aller GKV-Versicherten) die Kosten nicht höher. In einem eventuellen Prüfverfahren müssten die mit den Krankenkassen vereinbarten Rabatte berücksichtigt werden. Prüfverfahren infolge einer unwirtschaftlichen Verordnung von Insulin sind aber eher unwahrscheinlich, da die Kosten für Insulin in den meisten KV-Bereichen bei der Analyse der Arzneimittelkosten herausgerechnet werden.

! Vielen Dank für das Gespräch!

NovoRapid^® FlexPen^® 100 Einheiten/ml, Injektionslösung in einem Fertigpen. NovoRapid^® Penfill^® 100 Einheiten/ml, Injektionslösung in einer Patrone. NovoRapid^® 100 Einheiten/ml, Injektionslösung in einer Durchstechflasche. Wirkstoff: Insulin aspart. Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: 100 Einheiten/ml Insulin aspart, gentechnisch hergestellt aus rekombinanter DNS. Sonstige Bestandteile: Glycerol, Phenol, Metacresol, Zinkchlorid, Natriumchlorid, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Diabetes mellitus bei Patienten ab 2 Jahren. Art der Anwendung: Zur s. c. Injektion. NovoRapid^® kann auch zur kontinuierlichen subkutanen Insulininfusion (CSII) in Pumpensystemen, die für die Insulininfusion geeignet sind, verwendet werden. Wenn nötig, kann NovoRapid^® auch intravenös verabreicht werden, jedoch nur von medizinischem Fachpersonal. Insulin aspart kann während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei geplanter oder vorliegender Schwangerschaft und während der Stillzeit möglicherweise Dosisanpassung durch den Arzt notwendig. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Insulin aspart oder einen der sonstigen Bestandteile. Vorsicht bei der Kombination mit Pioglitazon (Spontanmeldungen von Herzinsuffizienz). Nebenwirkungen: Hypoglykämie. Sehstörungen oder Ödeme zu Beginn der Behandlung. Allergische Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Rötung, Nesselsucht, Entzündungen, Blutergüsse, Schwellung oder Juckreiz). Lipodystrophien an der Injektionsstelle. Sehr selten generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen, die lebensbedrohlich sein können. Bei schneller Verbesserung der Blutzuckereinstellung vorübergehende Verschlechterung der diabet. Retinopathie und revers. akute schmerzhafte Neuropathie. Verschreibungspflichtig. Novo Nordisk A/S, Novo Allé, 2880 Bagsvaerd, Dänemark. Stand: November 2013

Levemir^® 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einem Fertigpen (FlexPen^®). Levemir^® 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone (Penfill^®). Wirkstoff: Insulin detemir. Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: 100 Einheiten/ml Insulin detemir, gentechnisch hergestellt aus rekombinanter DNS in Saccharomyces cerevisiae. Sonstige Bestandteile: Glycerol, Phenol, Metacresol, Zinkacetat, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Diabetes mellitus bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren. Auch in Kombination mit oralen Antidiabetika, schnell wirkenden Insulinen oder als Zusatzmedikation zu Liraglutid (Victoza^®). Art der Anwendung: Nur zur s. c. Injektion. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Insulin detemir oder einen der sonstigen Bestandteile. Vorsicht bei der Kombination mit Pioglitazon (Spontanmeldungen von Herzinsuffizienz). Eine Behandlung während der Schwangerschaft kann unter Abwägung des potentiellen Nutzens gegen das möglicherweise erhöhte Risiko eines ungünstigen Schwangerschaftsausgangs in Betracht gezogen werden. Es ist nicht bekannt, ob Insulin detemir in die Muttermilch übergeht. Ggf. ist in Schwangerschaft und Stillzeit eine Dosisanpassung notwendig. Nebenwirkungen: Hypoglykämie. Sehstörungen oder Ödeme zu Beginn der Behandlung. Allergische Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Rötung, Nesselsucht, Entzündungen, Blutergüsse, Schwellung oder Juckreiz). Lipodystrophien an der Injektionsstelle. Sehr selten generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen, die lebensbedrohlich sein können. Bei schneller Verbesserung der Blutzuckereinstellung vorübergehende Verschlechterung der diabet. Retinopathie und revers. akute schmerzhafte Neuropathie. Verschreibungspflichtig. Novo Nordisk A/S, Novo Allé, 2880 Bagsvaerd, Dänemark. Stand: Januar 2014

• Literatur

• 1 Fachinformation Levemir^®, aktueller Stand
• 2 Monami M et al. Diabetes Obes Metab 2009; 11: 372-378
• 3 Monami M et al. Diabetes Res Clin Pract 2008; 81: 184-189
• 4 Pedersen-Bjergaard U et al. Diabetologia 2013; 56 (Suppl. 01) 84
• 5 Bay C et al. Diabetologia 2013; 56 (Suppl. 01) 239
• 6 Agnesen RM et al. Diabetologia 2013; 56 (Suppl. 01) 239
• 7 Hermanns N et al. Diabetes, Stoffwechsel und Herz 2014; in press