S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin (DGEM) in Zusammenarbeit mit der GESKES, der AKE und der DGVS

Zusammenfassung

Ziel: Mangelernährung wirkt sich negativ auf die Prognose aus und ist insbesondere bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen ein häufiger Befund. In der klinischen Praxis wird das Potenzial der Ernährungstherapie nicht völlig ausgeschöpft. Mit dieser Leitlinie sollen umfassende aktuelle und evidenzbasierte Empfehlungen für die Ernährungstherapie von Patienten mit Lebererkrankungen gegeben werden.

Methoden: Frühere Leitlinien der Deutschen und der Europäischen Gesellschaft für Ernährungsmedizin (DGEM, ESPEN) zur enteralen und parenteralen Ernährung von Patienten mit Lebererkrankungen wurden entsprechend den Prinzipien der AWMF (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften) und ÄZQ (Ärztliche Zentralstelle für Qualitätssicherung) aktualisiert und vollständig überarbeitet und erweitert.

Ergebnisse: Die vorliegende Leitlinie umfasst 80 im Konsentierungsverfahren ermittelte Empfehlungen zur Ernährungstherapie leberkranker Patienten im Hinblick auf pathophysiologische Grundlagen, Indikationsstellung und Durchführung einer Ernährungstherapie sowie ihrer Ergebnisse. Empfehlungen werden für die Krankheitsbilder akutes Leberversagen (ALF), alkoholische Steatohepatitis (ASH), nicht alkoholische Steatohepatitis (NASH), Leberzirrhose (LC), Lebertransplantation und Operation sowie ernährungsbedingte Leberschädigung (NALI) gegeben.

Schlussfolgerung: Patienten mit chronischer Lebererkrankung leiden häufig an einer Mangelernährung; diese Patientengruppe profitiert daher von einer Ernährungstherapie. Die Datenlage ist bei ALF-Patienten wesentlich unsicherer, da nur wenige Untersuchungsergebnisse für diese schwere aber seltene Erkrankung vorliegen.

Abstract

Aim: Malnutrition carries a poor prognosis and is a frequent finding especially in patients with chronic liver disease. In clinical practice, however, the potential of nutrition therapy frequently is not fully employed. This guideline is aimed at giving comprehensive, up-to-date and evidence-based recommendations for nutrition therapy in patients with liver disease.

Methods: Previous guidelines of the German and European Societies for Nutritional Medicine (DGEM, ESPEN) on enteral and parenteral nutrition in patients with liver disease were updated and thoroughly revised and extended according to the requirements of the AWMF (German Association of the Scientific Medical Societies) and the AEZQ (Agency for Quality in Medicine).

Results: The present guideline comprises 80 recommendations developed in a consensus process on the nutritional therapy of patients with liver disease with regard to pathophysiological principles, indication for and application of nutritional therapy and the resulting outcome. Recommendations are given for the following conditions: acute liver failure (ALF), alcoholic steatohepatitis (ASH), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), liver cirrhosis (LC), liver transplantation and surgery, as well as nutrition associated liver injury (NALI).

Conclusion: Patients with chronic liver disease frequently suffer from malnutrition; therefore, this group of patients benefits from nutrition therapy. For patients with ALF evidence is poor because there are only few research results for this severe but rare condition.

Schlüsselwörter

Leitlinie - akutes Leberversagen - alkoholische Steatohepatitis - nicht alkoholische Steatohepatitis - Leberzirrhose - Lebertransplantation - ernährungsbedingte Leberschädigung

Keywords

clinical practice guideline - acute liver failure - alcoholic steatohepatitis - non-alcoholic steatohepatitis - liver cirrhosis - liver transplantation - nutrition-associated liver injury

1 Methoden

Die vorliegende Leitlinie stellt eine umfassende Aktualisierung früherer DGEM- [1] [2] und ESPEN-Leitlinien [3] [4] [5] dar, die die enterale und die parenterale Ernährung nun in einer Leitlinie zusammenbringt. Es handelt sich hierbei um eine S3-Leitlinie der DGEM (AWMF-Registernummer 073/024). Die Methodik ist im Leitlinienreport ausführlich beschrieben, wo sich auch die Suchstrategien und Evidenztabellen finden. Der Leitlinienreport ist über die Internetseite der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V. (AWMF) abrufbar (www.awmf.org, AWMF-Registernummer der Fachgesellschaft 073). Ein Auszug zum methodischen Vorgehen bei der Leitlinienerstellung wurde bereits in der Aktuellen Ernährungsmedizin veröffentlicht [6], ebenso wie die verwendete Terminologie [7].

Neben dem Empfehlungsgrad wird auch die Outcomebewertung bei den Empfehlungen mitangegeben (biomedizinische Endpunkte [BM], patientenzentriertes Outcome [PC], gesundheitsökonomische Parameter, medizinische Entscheidungsfindung, Mehr-Komponenten-Outcome-Modelle [MC]) [8].

2 Pathophysiologische Grundlagen

2.1 Wie wirkt sich die Lebererkrankung auf den Ernährungsstatus und auf den Energie- und Substratstoffwechsel aus?

Kommentar: Bei ALF-Patienten wird die Messung des Energieverbrauchs nicht routinemäßig eingesetzt, obwohl gut bekannt ist, dass der hepatische Energieverbrauch 25 % des Gesamtenergieverbrauchs ausmacht [9]. Eine Untersuchung an 33 hepatologischen Zentren in Europa [10] zeigte, dass der REE nur von 12,5 % dieser Zentren durch indirekte Kalorimetrie ermittelt wurde und dass 53 % in der Regel die Harris-Benedict-Formel anwandten [11]. Bei Patienten mit ALF wurde mittels indirekter Kalorimetrie ein um 18 bzw. 30 % höherer REE als bei gesunden Kontrollen nachgewiesen [12] [13]. ALF-Patienten unterscheiden sich also hinsichtlich ihres Energieverbrauchs nicht von anderen kritisch Kranken. Anders als bei einer Sepsis zeigen die Gewebe des Splanchnikusgebiets keine Aufnahme, sondern eine Abgabe von freien Fettsäuren [14]. Bei ALF sind die Plasmakonzentrationen von Aminosäuren auf das 3- bis 4-Fache erhöht. Charakteristisch für das Aminosäuremuster sind die Abnahme verzweigtkettiger Aminosäuren (VKAS) und die Zunahme von Tryptophan sowie aromatischer und schwefelhaltiger Aminosäuren [15] [16] [17]. Im Gegensatz zu Gesunden und sogar Sepsispatienten nehmen bei ALF-Patienten die Splanchnikusorgane keine Aminosäuren auf [15].

Bei ASH-Patienten unterschied sich das Verhältnis von gemessenem zu berechnetem REE nicht von dem gesunder Personen [18] [19] oder von Patienten mit Zirrhose [20]. Bezogen auf ihre reduzierte Muskelmasse lag der REE bei ASH-Patienten jedoch um 55 % über dem gesunder Kontrollen [18] [19]. Jhangiani et al. beobachteten bei Alkoholikern ohne labormedizinisch nachweisbare Lebererkrankung, aber nicht bei alkoholischer LC einen erhöhten REE (25,8 gegenüber 20,8 kcal · kg KG^– 1 · d^– 1) [21]. In ähnlicher Weise war auch in einer Gruppe von Alkoholkranken mit Fettleber, ASH oder LC der Alkoholmissbrauch mit einem erhöhten REE (26 %) verbunden; ein Rückgang des REE stellte sich durchgehend nach 4-tägiger Alkoholabstinenz ein [22]. Nach Adjustierung der Werte auf die Körpermasse lag der REE von Alkoholkranken mit oder ohne Lebererkrankung um 11 % höher als bei Probanden mit moderatem Alkoholkonsum [23]. Nicht abstinente LC-Patienten wiesen einen höheren Leuzinumsatz und eine höhere nicht oxidative Leuzinverwertung auf als abstinente LC-Patienten oder Kontrollen als Hinweis auf einen katabolen Effekt von Alkohol [24].

Bei NAFLD/NASH lässt sich nur schwer ein klares Bild gewinnen, da sich die untersuchten Patientenpopulationen im Hinblick darauf unterschieden, ob ein(e) Übergewicht/Adipositas, eine chronische Entzündung und ein metabolisches Syndrom vorlagen oder nicht. Bei übergewichtigen oder adipösen Patienten mit NAFLD war unter Ruhe- wie unter Belastungsbedingungen sowohl die hepatische als auch die Gesamtrate der Fettoxidation im Vergleich zu schlanken Kontrollen reduziert (BMI NAFLD 34,1 kg · m^– 2; BMI Kontrollen 23,4 kg · m^– 2) [25]. Die Fähigkeit zur Fettoxidation im Basalzustand verhielt sich umgekehrt proportional zum histologischen Befund einer NAFLD, einschließlich des Schweregrads der Steatose und der Krankheitsaktivität. Nach Adjustierung der Werte auf die fettfreie Masse, unterschied sich der REE von übergewichtigen bzw. adipösen Personen nicht von dem Schlanker. Bei extrem übergewichtigen Männern mit NAFLD und metabolischem Syndrom lag der REE höher (17 %) als bei Männern ohne metabolisches Syndrom und es fanden sich höhere Entzündungsmarker im Blut, höhere ALT-Werte sowie eine höhere Prävalenz von viszeraler Adipositas und arterieller Hypertonie [26]. In einer vergleichenden Untersuchung von Patienten mit nur geringfügig unterschiedlichem BMI (NAFLD 27,7 kg · m^– 2; Kontrollen 25,3 kg · m^– 2) fanden Kotronen et al. [27] keinen Unterschied in der hepatischen Lipidoxidation, aber eine erhöhte Lipidoxidation auf Ganzkörperbasis bei den Patienten mit NAFLD. Bezogen auf die fettfreie Masse unterschied sich der REE der NAFLD-Patienten nicht von dem der Kontrollen. Nicht-adipöse, normolipämische, normotone, nicht-diabetische Patienten mit bioptisch gesicherter NAFLD zeigten gegenüber den Kontrollen eine verringerte periphere Glukoseaufnahme und eine erhöhte Lipidoxidation bei geringerer Insulinempfindlichkeit (BMI NAFLD 26,4 kg · m^– 2; BMI Kontrollen 25,8 kg · m^– 2) [28].

Bei der Leberzirrhose (LC) korrelieren Prävalenz und Schweregrad einer Protein-Energie-Mangelernährung vom Mischtyp mit dem klinischen Stadium der chronischen Lebererkrankung; sie reicht von 20 % bei Patienten mit gut kompensierter Erkrankung bis zu über 60 % bei Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose [29] [30] [31]. Mangelernährung ist bei LC mit einer höheren Prävalenz von Aszites und hepatorenalem Syndrom sowie höherer Krankenhausmortalität, längerer Hospitalisierung und höheren Krankenhauskosten assoziiert [32]. LC-Patienten leiden häufig an einem massiven Eiweißmangel; die daraus resultierende Sarkopenie geht mit verminderter Muskelfunktion [33] und reduzierter Überlebensrate einher [34] [35]. Die Ätiologie einer Lebererkrankung selbst scheint die Prävalenz und den Grad der Mangelernährung und des Eiweißmangels nicht zu beeinflussen [30] [31] [33]. Die höhere Prävalenz und der ausgeprägtere Grad der Mangelernährung bei Alkoholkranken resultiert offensichtlich aus der ungesunden Lebensführung und schlechten sozioökonomischen Bedingungen.

Bei LC wurde ein normaler oder erhöhter Proteinumsatz aufgrund eines erhöhten Proteinabbaus und/oder einer reduzierten Proteinsynthese beobachtet [36]. Die Albumin-Syntheserate, nicht jedoch die Fibrinogen-Syntheserate korreliert mit quantitativen Leberfunktionstests und dem klinischen Stadium einer Zirrhose [37] [38]. Dennoch erreichen stabile Zirrhotiker offensichtlich eine effiziente Stickstoffretention und deutliche Bildung von Magermasse durch die erhöhte Eiweißaufnahme während der Wiederaufnahme der oralen Ernährung [39].

Die Verwertung oxidativer Brennstoffe ist durch eine erhöhte Nüchternrate der Lipidoxidation und das häufige Auftreten einer Insulinresistenz (selbst bei Patienten im Stadium Child-Pugh A) gekennzeichnet [40] [41] [42] [43] [44]. Eine erhöhte Lipidoxidation geht mit erhöhten Blutkonzentrationen des Rezeptors TNF-α und des löslichen TNF-α-Rezeptors einher [45]. Postabsorptiv ist die Glukose-Oxidationsrate reduziert und die hepatische Glukosesynthese niedrig, trotz einer erhöhten Glukoneogenese aufgrund der Glykogenverarmung in der Leber [46]. Daher ist die Stoffwechsellage bei LC nach nächtlichem Fasten vergleichbar mit der eines Gesunden nach längerem Hungern [40]. Insulinresistenz beeinträchtigt den Skelettmuskelstoffwechsel: die Glukoseaufnahme und nicht oxidative Glukoseverwertung (z. B. Glykogensynthese) sind reduziert, während die Glukoseoxidation und Laktatproduktion nach Glukosezufuhr normal sind [46] [47] [48]. Es ist nicht bekannt, in welchem Umfang die Glukosespeicherung als Glykogen lediglich in der Skelettmuskulatur oder sowohl in den Muskeln als auch in der Leber beeinträchtigt ist [49] [50]. Bei etwa 15 – 37 % der Patienten entwickelt sich ein manifester Diabetes, der Indikator für eine ungünstige Prognose ist [51] [52].

Nach einer Mahlzeit ist die Unterdrückung der Lipidoxidation nicht einheitlich gestört [53] [54]. Die Plasmaclearance und Lipidoxidationsraten sind nicht reduziert; die Nettokapazität für die Verwertung von exogenem Fett scheint also nicht beeinträchtigt [55] [56]. Bei LC sind essenzielle und mehrfach ungesättigte Fettsäuren vermindert, wobei die jeweilige Absenkung mit dem Ernährungszustand und der Schwere der Lebererkrankung korreliert [57] [58].

Die Körperzusammensetzung von Zirrhotikern ist massiv verändert und von Eiweißmangel und einer Akkumulation von Ganzkörperwasser bereits im Stadium Child-Pugh A gekennzeichnet [33] [59]. Dies geht Hand in Hand mit einer Kochsalzretention, sodass üblicherweise keine Hypernatriämie vorliegt. Dagegen kommt es oft zu einer Verarmung an Kalium, Magnesium, Phosphat und anderen intrazellulären Mineralstoffen.

Ein Mangel an wasserlöslichen Vitaminen, meist der B-Gruppe, ist bei Zirrhose häufig, insbesondere bei alkoholbedingter Zirrhose [60] [61]. Ein Mangel an fettlöslichen Vitaminen wurde bei cholestatisch bedingter Steatorrhö, Gallensalzmangel und bei Alkoholikern beobachtet [62] [63].

Die Messung des REE bei LC-Patienten und Kontrollen erbrachte keinen Unterschied, wenn der REE auf die Körperoberfläche [21] [40] [53] [64] oder die Körpermasse bezogen wurde (LC: 22 – 27 kcal · kg KG^– 1 · d^– 1) [42] [53] [65] [66]. Jedoch wurden bei LC erhöhte Werte ermittelt, wenn der REE auf die Körpermagermasse, bestimmt mittels Kreatininausscheidung im Urin [53] [64] [67] oder auf die Körperzellmasse [53] bezogen wurde. Der gemessene REE ist bei 30 – 35 % der zirrhotischen Patienten höher (Hypermetabolismus) als der Schätzwert (nach Harris und Benedict oder Schofield bzw. anderen Formeln) und bei 18 % der Patienten niedriger als der Schätzwert [43] [68] [69]. Wann immer möglich sollte die indirekte Kalorimetrie zur Messung des REE herangezogen werden, da der gemessene REE beim einzelnen Patienten erheblich vom Schätzwert abweichen kann [70]. Bei LC war ein Hypermetabolismus mit verringertem ereignisfreien Überleben und ungünstigem Ergebnis nach Transplantation assoziiert [69] [71]; mit Verbesserung der Körperzusammensetzung scheint er sich zu normalisieren [72]. Schätzungen des Gesamtenergieverbrauchs (32 kcal · kg KG^– 1 · d^– 1) lassen vermuten, dass sich der Tages-Energiebedarf eines LC-Patienten auf etwa das 1,3-Fache des gemessenen REE beläuft (24 kcal · kg KG^– 1 · d^– 1) [39] [73]. Die nahrungsinduzierte Thermogenese [47] [54] [74] und der Energieverbrauch bei definierter körperlicher Aktivität zeigen bei stabilen Zirrhosepatienten [74] [75] [76] ebenfalls keine Abweichung von den bei Gesunden erhobenen Werten. Jedoch ist das Ausmaß spontaner körperlicher Aktivität bei LC-Patienten erheblich geringer. Offensichtlich wird der erhöhte Energiebedarf im fortgeschrittenen Krankheitsstadium durch verringerte körperliche Aktivität als Abbild der schlechten körperlichen Verfassung ausgeglichen [76] [77].

Bei zirrhotischen Patienten ohne Aszites sollte das tatsächliche Körpergewicht für die Berechnung der basalen Stoffwechselrate herangezogen und dabei Formeln wie z. B. die von Harris und Benedict verwendet werden [11]. Bei Patienten mit Aszites sollte vom Idealgewicht entsprechend der Körpergröße ausgegangen werden; dies trotz der Empfehlung aus der Untersuchung von 10 LC-Patienten, von denen jedoch nur 4 vollständig ausgewertet wurden [78], die davon ausgeht, dass bei der Berechnung des Energieumsatzes anhand der Körpermasse die Aszitesmasse nicht unberücksichtigt bleiben sollte.

2.2 Wie wirkt sich eine Transplantation oder ein anderer chirurgischer Eingriff auf den Energie- und Substratstoffwechsel aus?

Kommentar: Plank u. Mitarb. beschrieben einen Verlust von 1,0 kg des Gesamtkörpereiweißes überwiegend aus der Skelettmuskulatur unmittelbar nach der Operation, und dieser Verlust konnte innerhalb der darauffolgenden 12 Monate nicht zurückgewonnen werden [79]. Über einen Beobachtungszeitraum von 24 Monaten nach Lebertransplantation blieb eine Erholung des initialen postoperativen Verlustes der Körperzellmasse (bestimmt mittels Ganzkörperkalium) aus [80]. Selberg u. Mitarb. [48] [81] konnten als funktionales Äquivalent zu diesen Beobachtungen nachweisen, dass sich die Glukoseaufnahme und nicht oxidative Glukoseverwertung der Skelettmuskulatur auch 12 und mehr Monate nach einer Lebertransplantation noch nicht normalisiert hatten. Es überrascht nicht, dass auch die Funktion der Atemmuskulatur ein Jahr nach Transplantation noch nicht den Normalwert wieder erreicht [79]. Analysen zur Körperzusammensetzung 50 oder 93 Monate nach einer Leber- oder Nierentransplantation zeigten eine signifikant höhere Körperzellmasse als bei Patienten mit terminaler Leber- bzw. Nierenerkrankung. Trotz guter Transplantatfunktion hatte sich die Körperzellmasse der transplantierten Patienten jedoch nicht normalisiert, erkennbar an deutlich geringeren Werten des Phasenwinkels im Vergleich mit gesunden Kontrollen. Dies verdeutlicht die Tatsache, dass die bloße Organtransplantation die Stoffwechsellage eines Patienten nicht normalisieren kann [82]. Darüber hinaus besteht eine Diskrepanz zwischen der unzureichenden Erholung des fettfreien Körpergewebes einerseits und einer unverhältnismäßigen Zunahme an Fettmasse andererseits, sodass diese Patienten durch die Entwicklung einer sarkopenischen Adipositas und eines metabolischen Syndroms gefährdet sind [79] [82] [83] [84].

Nach einer Lebertransplantation haben die Patienten im Durchschnitt denselben Energiebedarf wie das Gros der Patienten, die sich einer großen Bauchoperation unterziehen (vergl. DGEM-Leitlinie „Klinische Ernährung in der Chirurgie“ [85]). In der Regel ist eine Energiezufuhr von 1,3 × REE ausreichend [86] [87]. In einer Längsschnittstudie erreichte der postoperative Hypermetabolismus am 10. postoperativen Tag mit 124 % des berechneten Grundumsatzes seinen Höhepunkt [79]. Sechs bis 12 Monate nach Transplantation bestand kein Unterschied mehr zwischen gemessenem und berechnetem Energieverbrauch [66] [79].

2.3 Wie wirkt sich der Ernährungsstatus bei Lebererkrankungen auf die Prognose aus?

Kommentar: Das Datenmaterial zur Auswirkung des Ernährungsstatus auf Verlauf und Prognose eines ALF ist sehr begrenzt. Rutherford und Kollegen [88] analysierten die Daten von 782 erwachsenen ALF-Patienten, die zwischen 1998 und 2004 prospektiv untersucht wurden. Die Autoren fanden zwar dieselbe Adipositasprävalenz (30 %) bei ALF-Patienten wie in der Gesamtbevölkerung, jedoch war das Risiko einer Transplantation oder eines tödlichen Verlaufs bei adipösen Patienten signifikant erhöht und ihre Überlebensrate nach Transplantation geringer. Der Anteil adipöser Patienten, bei denen eine Transplantation vorgesehen war, unterschied sich in den verschiedenen BMI-Kategorien nicht. In einer kleinen retrospektiven Untersuchungsreihe erwiesen sich übergewichtige Patienten als anfälliger für ein ALF [89]. Bei hochgradig unterernährten Patienten mit Anorexia nervosa wurde ein ALF-ähnlicher Befund beschrieben [90], jedoch ohne morphologischen Nachweis einer Leberzellnekrose [91]. Nach Wiederaufnahme einer angemessenen Ernährung erholten sich die Patienten vollständig.

Mangelernährte ASH-Patienten zeigten in den publizierten Daten der gemeinsam ausgewerteten American Veteran Affairs (VA) Studien eine höhere Morbiditäts- und Mortalitätsrate für unterernährte ASH-Patienten [92] [93] [94]. Die VA-Studiendaten belegten eindeutig den Zusammenhang zwischen einem niedrigen Verzehr normaler Kost und hoher Mortalität [93]. Die Schwere einer alkoholischen Lebererkrankung, die bei 152 Langzeitalkoholikern nach 5-tägiger Abstinenz histologisch ermittelt wurde, korrelierte mit dem Körpergewicht [95].

Bei hochgradig mangelernährten LC-Patienten zeigten mehrere Studien eine höhere Morbidität und Mortalität ebenso wie eine höhere Mortalität nach Lebertransplantation [34] [35] [71] [96] [97] [98] [99] [100] [101] [102]. Die Datenlage zu einer höheren Prävalenz hepatischer Enzephalopathie (HE) bei mangelernährten LC-Patienten ist widersprüchlich [44] [103].

In verschiedenen deskriptiven Studien wurden höhere Raten insbesondere für infektiöse Komplikationen, Mortalität sowie Krankenhausverweildauer bei Patienten mit präoperativer Unterernährung berichtet, die wegen einer terminalen chronischen Lebererkrankung transplantiert wurden [43] [71] [96] [97] [98] [100] [102]. Lediglich 50 % der LC-Patienten mit stark eingeschränkter kardiopulmonaler Belastbarkeit überlebten das erste Jahr nach einer orthotopen Lebertransplantation (OLT) gegenüber 90 % mit besserer kardiopulmonaler Funktion [104].

Eine überraschend hohe Mortalität und Morbidität wurde bei Patienten beobachtet, die aufgrund einer NASH transplantiert wurden [105]. Bei übergewichtigen oder adipösen Patienten, die wegen einer chronischen Lebererkrankung transplantiert werden, ist der BMI alleine kein Prädiktor für das Ergebnis [106].

Es stehen nur wenige Daten zu Patienten mit chronischer Lebererkrankung zur Verfügung, die sich einer anderen Operation als der orthotopen Lebertransplantation (OLT) unterziehen mussten [107]. Bei unterernährten LC-Patienten ist das Risiko postoperativer Komplikationen einschließlich einer höheren Mortalität nach viszeralchirurgischen Eingriffen erhöht [108].

2.4 Welche Methoden sollten zur Beurteilung des Ernährungsstatus bei Leberkranken eingesetzt werden?

Kommentar: Zur Beurteilung des Ernährungsstatus wurde bei ASH-Patienten der VA-Studien ein Punktwertsystem eingesetzt, das Variablen umfasste wie tatsächliches Gewicht/Idealgewicht, Anthropometrie, Kreatinin-Größen-Index, Serumspiegel viszeraler Proteine, absolute Lymphozytenzahl und Hautreaktionen vom Spättyp [92] [93] [94]. Dieses kombinierte Punktsystem enthält fehlerträchtige Variablen, wie die Serumspiegel viszeraler Proteine oder die Kreatininausscheidung im 24-h-Sammelurin und wurde mehrfach überarbeitet; eine spätere Veröffentlichung aus dieser Untersuchungsreihe schrieb auch der absoluten CD⁸⁺-Lymphozytenzahl und der Handkraft eine prognostische Bedeutung zu [94]. Es besteht ein eindeutiger Zusammenhang zwischen geringem Nahrungsverzehr und hoher Mortalität [93].

Bei der Leberzirrhose werden am Krankenbett durchführbare Methoden wie SGA oder Anthropometrie oder die Messung der Handkraft [109] [110] [111] [112] [113] als angemessen erachtet zur Identifizierung mangelernährter Patienten. Das von Mendenhall et al. [92] [93] [94] vorgeschlagene kombinierte Punktesystem wurde auch bei ambulanten LC-Patienten eingesetzt und war mit dem Nahrungsverzehr assoziiert [114]. Die Handkraft ist ein guter Prädiktor der Komplikationsrate in den nächsten 12 Monaten [110] [115]. Das modifizierte SGA des Royal-Free-Hospital, welches SGA und Anthropometrie kombiniert, hat sich als starker Prädiktor der Mortalität erwiesen [112] [116]. Als prognostische Indikatoren wurde die Kombination von reduzierter Körperzellmasse (bestimmt mittels BIA, weniger als 35 % der Körpermasse) und Hypermetabolismus [71] [101] [117] oder die Bestimmung des Phasenwinkels α [118] [119] [120] [121] systematisch untersucht. Das Vorliegen eines Hypermetabolismus lässt sich jedoch nur mittels indirekter Kalorimetrie nachweisen, die nicht allen Krankenhäusern zur Verfügung steht. Die akkurate quantitative Erfassung des Ernährungsstatus ist bei LC-Patienten angesichts von Überwässerung [122] oder eingeschränkter hepatischer Eiweißsynthese (z. B. Albumin) [37] [38] schwierig und erfordert aufwendige Methoden wie die Ganzkörperkaliummessung [101], duale Röntgen-Absorptiometrie (DXA), In-vivo-Neutronenaktivierungsanalyse [33] [59] oder Isotopendilution [123]. Unter den am Krankenbett einsetzbaren Methoden zur Klassifizierung des Ernährungsstatus von LC-Patienten ist die Bestimmung des Phasenwinkels α oder der Körperzellmasse (BCM) mittels BIA-Verfahren trotz einiger Limitationen bei Aszites [124] [125] [126] anderen Methoden wie der Anthropometrie oder der renalen 24-h-Kreatininausscheidung [118] [120] [124] [127], vorzuziehen.

2.5 Monitoring

Kommentar: Insbesondere bei ALF ist eine angemessene Stoffwechselüberwachung notwendig, um die Nährstoffzufuhr an die Substratverwertung anpassen zu können. Erhöhte arterielle Ammoniakkonzentrationen haben sich bei ALF-Patienten als unabhängiger Prädiktor für ein schlechtes klinisches Ergebnis erwiesen [128] [129] [130]. Daher sollte die Zufuhr von Aminosäuren entsprechend den ermittelten Ammoniakkonzentrationen angepasst werden. Es wird eine strenge Kontrolle der Plasmaspiegel für Glukose (Zielwert: 8 – 10 mmol/L), Laktat (Zielwert: < 5,0 mmol/L), Triglyzeride (Zielwert: < 3,0 mmol/L) und Ammoniak (Zielwert: < 100 µmol/L) empfohlen. Patienten mit Hypophosphatämie nach Acetaminophen-induzierter Leberschädigung haben eine günstigere Prognose. Hochgradige Hypophosphatämie führt jedoch zur respiratorischen Insuffizienz und zur Dysfunktion von ZNS und Erythrozyten [131]. Daher sollten die Serum-Phosphatkonzentrationen zur Unterstützung der Leberregeneration überwacht und korrigiert werden; siehe auch DGEM-Leitlinie „Klinische Ernährung in der Intensivmedizin“ [132].

3 Akutes Leberversagen (ALF)

3.1 Wann ist eine Ernährungstherapie indiziert, wann kontraindiziert?

• orale Ernährung ± orale Nahrungssupplementation

• enterale Ernährung (EE)

• parenterale Ernährung (PE)

Kommentar: Bei der Behandlung des ALF sind Maßnahmen zur Stabilisierung des Stoffwechsels und der Vitalfunktionen sowie die Behandlung des Hirnödems von höchster Wichtigkeit. Hier hat die Ernährungstherapie 2 Zielsetzungen:

1. Sicherstellen einer ausreichenden Energieversorgung, insbesondere Aufrechterhaltung einer Euglykämie durch Gabe von Glukose, Fett, Vitaminen und Spurenelementen und

2. Sicherstellen einer optimalen Eiweißsyntheserate durch bedarfsdeckende Eiweiß- bzw. Aminosäurezufuhr.

Abhängig vom klinischen Verlauf lassen sich 3 Formen des ALF unterscheiden [133]. Beim hyperakuten Leberversagen kommt es innerhalb von 7 Tagen nach Auftreten eines Ikterus zur Enzephalopathie, und die Patienten erholen sich entweder schnell spontan bzw. dank einer Transplantation oder sterben. Aufgrund der kurzen Erkrankungsdauer wird der Ernährungstherapie nur geringe Bedeutung zugemessen, und die Prognose ist bei diesem Subtyp günstiger. Bei akutem Leberversagen beträgt das Intervall zwischen Auftreten des Ikterus und beginnender Enzephalopathie 8 – 28 Tage, und bei subakutem Leberversagen kann dieses Intervall 29 – 72 Tage lang sein. Bei diesen letzteren Formen des ALF ist eine Ernährungstherapie offensichtlich erforderlich. Prinzipiell sind die Entscheidungen über Zeitpunkt des Beginns und Modalität der Ernährungstherapie in Anlehnung an die Empfehlungen zur Ernährungstherapie von Intensivpatienten zu treffen (vergl. DGEM-Leitlinie „Klinische Ernährung in der Intensivmedizin“ [132]).

3.2 Wie soll die orale Ernährung durchgeführt werden?

Kommentar: Es stehen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Verfügung. Diese Empfehlungen basieren auf der klinischen Praxis, normale physiologische Ernährungsmethoden anzuwenden, solange sie zielführend sind und erst als Zweit- oder Drittlinienoption auf EE und/oder PE zurückgegriffen wird.

3.3 Wie ist die enterale Ernährung durchzuführen?

• Welche Sondennahrung? Spezielle Nährstoffe?

• Welche Dosierung?

• Welche Art der Verabreichung (Trink-, Sondennahrung usw.)?

Kommentar: Das verfügbare Datenmaterial ist begrenzt, und die Empfehlungen basieren auf einem Vorgehen in Analogie zu dem bei kritisch Kranken anderer Ätiologien sowie einer Umfrage, die die klinische Praxis in europäischen Hepatologiezentren im Jahr 1999 wiedergibt [10] (IV). Ein wesentliches Ergebnis dieser Umfrage war, dass Zentren mit hohen Fallzahlen die transnasale Sondenernährung bevorzugen, die in der Mehrzahl der Fälle erfolgreich durchgeführt werden konnte. Für ALF liegen keine Daten vor, die die Auswirkungen der EE auf die metabolischen Effekte oder das klinische Ergebnis mit denen einer PE vergleichen. Diese europäische Umfrage sowie Fallberichte belegen die Sicherheit und Durchführbarkeit von EE bei ALF-Patienten [10] [134] (IV).

3.4 Wie ist die parenterale Ernährung durchzuführen?

• Welche i. v. Lösungen bzw. i. v. Mischungen? Spezielle Nährstoffe?

• Welche Dosierung?

• Welche Art der Verabreichungen?

Kommentar: Die Hypoglykämie ist ein wohlbekanntes Problem bei ALF [135] (IV) und entsteht als Folge der eingeschränkten hepatischen Glukoneogenese, der hepatischen Glykogendepletion und einer Hyperinsulinämie [136] (IIb). Zu ihrer Behandlung wird als Routinemaßnahme Glukose mit einer Rate von 1,5 – 2 g · kg KG^– 1 · d^– 1 infundiert [137] [138] (IV). Bei parenteraler Ernährung sollten die Verabreichung von Glukose und die Blutzuckerkontrollen entsprechend den Leitlinien für Intensivpatienten durchgeführt werden (vergl. DGEM-Leitlinie „Klinische Ernährung in der Intensivmedizin“ [132]). Für die Prognose des ALF-Patienten kommt der Beherrschung des Hirnödems eine besondere Bedeutung zu, weshalb die optimale Blutzuckerkontrolle von besonderem Nutzen ist.

Hepatozyten gewinnen den Hauptanteil ihrer Energie aus Fettsäureoxidation und Ketogenese [139] (IV). Es gibt jedoch ALF-Fälle, insbesondere wenn eine mikrovesikuläre Steatose und mitochondriale Dysfunktion vorliegen, die durch eine Störung der hepatischen β-Oxidation verursacht werden. Unter diesen Umständen können exogene Lipide, selbst wenn sie aus der Verabreichung von Propofol als Sedativum stammen, nicht metabolisiert werden und weiteren Schaden verursachen [140] [141] (IV). Eine systematische Datenerhebung zur Rolle von Lipiden als Nährstoff steht in diesem Kontext nicht zur Verfügung. Exogen zugeführte Lipide scheinen von den meisten Patienten gut vertragen zu werden [142] [143] (IV). In Europa werden parenterale Lipide – bevorzugt als LCT/MCT-Emulsionen – bei ALF-Patienten angewendet [10] (IV).

Die Infusion von Aminosäuren wurde oft unterlassen aus der Befürchtung, dass sie die bestehende Hyperammonämie und Hyperaminoazidämie verschlimmern und so ein Hirnödem und eine Enzephalopathie auslösen könnte. Die europäische Umfrage zeigte jedoch, dass die Mehrheit der Hepatologiezentren Aminosäuren bei ALF infundieren [10] (IV). Einige gaben an, Standard-Aminosäurelösungen einzusetzen, die Mehrheit verordnete jedoch Lösungen, die mit VKAS angereichert waren mit dem Ziel, das entgleiste Plasma-Aminosäurenmuster zu korrigieren [144] [145] (IIb), [146] (IV). Gleichwohl wurden erhöhte arterielle Ammoniakwerte bei ALF-Kranken als unabhängiger Prädiktor für ein schlechtes Ergebnis erkannt [128] [129] [130] (III) und man scheint daher gut beraten, die Zufuhr von Aminosäuren auf die gemessenen Ammoniakwerte abzustimmen. Aus pathophysiologischen Überlegungen bietet sich zwar die Verabreichung leberadaptierter Lösungen an, die reich an VKAS sind. Es liegen jedoch keine klinischen Studien vor, die einen Vorteil dieser Lösungen für den Verlauf eines ALF belegten.

Für ALF-Patienten liegen keine Daten vor, die den Einfluss einer EE gegenüber einer PE auf die metabolischen Effekte oder das klinische Ergebnis untersuchten.

4 Alkoholische Steatohepatitis (ASH)

4.1 Wann ist eine Ernährungstherapie indiziert, wann kontraindiziert?

• orale Ernährung ± Ernährungsberatung

• enterale Ernährung

• parenterale Ernährung

Kommentar: Diese Empfehlungen basieren auf 6 Studien, die die EE bei insgesamt 465 ASH-Patienten untersuchten [147] [148] [149] (Ib), [93] (IIa), [94] (IIb), [92] (III); 3 der Studien waren randomisiert [147] [148] [149]. In der US-amerikanischen VA-Studie wurden 2 Ansätze geprüft: erstens die Wirkungen anaboler Steroide im Vergleich mit Placebo und zweitens die Wirkung hochkalorischer Trinkdiäten, die mit VKAS angereichert waren, im Vergleich mit einer Trinkdiät niedriger Energiedichte [93] (IIa), [94] (IIb). Die VA-Studien zeigen, dass eine höhere Energie- und Eiweißaufnahme bei hochgradig unterernährten ASH-Patienten entweder durch orale Nahrungssupplementation oder durch Sondenernährung erreicht werden kann und dass die Ernährungsintervention, nicht jedoch die Gabe anaboler Steroide das Überleben signifikant verbesserte [93] (IIa), [94] (IIb), [92] (III). Darüber hinaus belegten sie, dass die Zufuhr von 1,0 g Protein  ·  kg KG^– 1 · d^– 1 keinen negativen Effekt im Hinblick auf eine HE hat [150] (III). Es scheint viel für einen Vorzug der EE gegenüber der PE zu sprechen, jedoch wurden beide Verfahren bisher nicht in direktem Vergleich in einer großen randomisierten Studie bei ASH-Patienten untersucht.

Die Wirkung einer PE zusätzlich zur normalen oralen Kost wurde in 7 kontrollierten Studien untersucht, in denen konventionelle Aminosäurenlösungen verabreicht wurden. Ein Effekt auf die Mortalität zeigte sich nicht, was möglicherweise auf die Aufnahme von Patienten mit lediglich mäßiger Krankheitsschwere und auf kleine Studiengruppen zurückzuführen war. Allerdings waren in keinem Fall nachteilige Wirkungen der erhöhten Stickstoffaufnahme auf die Hirnleistung zu verzeichnen. Die Mehrzahl der Studien beschrieb verbesserte Serumspiegel viszeraler Proteine als einem Parameter für den Ernährungsstatus [151] [152] [153] [154] [155] (Ib). Auch eine Verbesserung der Leberfunktion hinsichtlich der Galaktoseelimination [151] [154] [156] (Ib) und/oder des Serum-Bilirubins [151] [153] [154] [157] (Ib) wurde beobachtet.

Nach nächtlicher Nahrungskarenz sind die Glykogenspeicher der zirrhotischen Leber geleert und die Stoffwechsellage des Patienten entspricht etwa der gesunder Personen nach längerem Hungern. Bei Patienten mit Leberzirrhose kann eine kohlenhydratreiche Spätmahlzeit und die nächtliche Zufuhr von OBD den Eiweißstatus verbessern [158] (Ib), [159] [160] [161] (IIa). Daher wird empfohlen, Patienten, die nichts per os zu sich nehmen dürfen, Glukose intravenös zu verabreichen, und zwar mit einer Rate, die der endogenen hepatischen Glukoseproduktion entspricht.

4.2 Wie soll die orale Ernährung durchgeführt werden?

Kommentar: Eine Kost, die 38 kcal · kg KG^– 1 · d^– 1 und 1,1 g Eiweiß · kg KG^– 1 · d^– 1 enthielt, hatte keinerlei negative Wirkung und zeigte eine nicht signifikante Senkung der Mortalität bei 17 Patienten im Vergleich mit 19 Kontrollen [148] (Ib). Ernährungsberatung in Kombination mit OBD [148] [162] (Ib), [93] (IIa), [65] [94] (IIb) ist wirksam bezüglich einer verbesserten Nährstoffaufnahme und -verwertung, der zellvermittelten Immunität sowie der Morbidität und Mortalität.

Die orale Verabreichung von Vitamin E 1000 I.E. einmal täglich über 3 Monate war im Hinblick auf den klinischen Verlauf oder die Leberwerte während der Beobachtungsphase von einem Jahr nicht wirksamer als Plazebo [163] (Ib). Auch die sequenzielle Behandlung mit N-Azetylzystein und einem Antioxidanzien-Cocktail über eine Gesamtdauer von 6 Monaten verbesserte das Überleben im Vergleich zu Placebo nicht [164] (Ib). Die kombinierte Gabe eines Antioxidanzien-Cocktails mit 500 ml Intralipid^® 10 % über 28 Tage war Prednisolon im Hinblick auf die 30-Tage-Mortalität unterlegen [165] (Ib). Orales N-Azetylzystein plus ergänzende OBD bzw. EE (Zielwert 27 kcal · kg KG^– 1 · d^– 1) über 14 Tage war der EE alleine nicht überlegen [166] (Ib).

4.3 Wie ist die enterale Ernährung durchzuführen?

• Welche Sondennahrung? Spezielle Nährstoffe?

• Welche Dosierung?

• Welche Art der Verabreichung (Trink-, Sondennahrung usw.)?

Kommentar: Die Empfehlungen zur Nährstoffmenge leiten sich von den Angaben zur applizierten Menge in den veröffentlichten Studien ab [148] [149] (Ib), [93] (IIa), [94] (IIb), [92] (III) ([Tab. 1]). Die gepoolte Analyse der beiden amerikanischen VA-Studien (lediglich eine davon war randomisiert) wies eine signifikante Mortalitätssenkung nur für die Untergruppe der massiv unterernährten Patienten aus, die eine bedarfsgerechte Aufnahme von Trinkdiäten (1600/1200 kcal; 60/45 g Eiweiß; angereichert mit VKAS; 1,2 kcal · ml^– 1) erreichten [93] (IIa), [94] (IIb). Im Vergleich zu den Ausgangswerten besserte eine 28-tägige EE die Leberfunktion im Hinblick auf die Albumin-Serumkonzentrationen, den Child-Pugh-Wert und die Diskriminanzfunktion in gleichem Maße wie eine 28-tägige Prednisolongabe [149] (Ib). In dieser randomisierten kontrollierten europäischen Studie, in der eine 28-tägige Behandlung mit einer EE (2000 kcal, 72 g Eiweiß, BCAA-angereichert, 1,3 kcal · ml^– 1) mit 40 mg Prednisolon verglichen wurde, ergab sich weder bei Abschluss der Behandlung noch ein Jahr nach Randomisierung ein Unterschied in der Mortalität. In der Prednisolongruppe war jedoch die Mortalitätsrate aufgrund von infektiösen Komplikationen innerhalb von 11 Monaten nach der 28-tägigen Behandlung signifikant höher [149] (Ib). Ein synergistischer Effekt der beiden Therapien ist denkbar, jedoch stehen dazu außer einer Pilotstudie an 13 Patienten [167] (III) keine Daten zur Verfügung.

Tab. 1 Studien zur enteralen Ernährung von Patienten mit ASH.

Studie	Intervention	n	Interventionsgruppe	Kontrollgruppe	Ergebnisse
Calvey 1984 [168] (Ib)	NS Sonde A oder Sonde B (4,5 – 6,0 d)	47	NS mit East Grinstead®- oder Viomedex®-Sonde, EE mit semielementarer Diät 2000 kcal · d– 1 65 g Protein · d– 1 plus orale Ernährung	ONS mit semielementarer Diät 2000 kcal · d– 1 65 g Protein · d– 1 plus orale Ernährung	NS niedrigere Versagerrate bzgl. Erreichen des Zufuhrziels (28 vs. 41 %); Viomedex®-Sonde länger in situ; kein Unterschied bei N-Bilanz, Varizenblutungen, HE, Erbrechen, Diarrhö zwischen EE und ONS
Mendenhall 1985 [169] (IIa)	ONS plus orale Ernährung (30 d)	53	ONS (VKAS-angereichert; 68 % der Gesamtzufuhr) plus orale Ernährung 49 kcal · kg KG– 1 · d– 1 1,5 g Protein · kg– 1 · d– 1	orale Ernährung 35 kcal · kg KG– 1 · d– 1 1,2 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	ONS gut toleriert, verbesserte EZ; kein Unterschied im Überleben
Bunout 1989 [148] (Ib)	ONS plus orale Ernährung (28 d)	36	ONS (Kaseinbasis) plus orale Ernährung 2707 kcal · d– 1 80 g Protein · d– 1	orale Ernährung 1813 kcal · d– 1 47 g Protein · d– 1	ONS mit Trend für Überlebensvorteil; kein Unterschied für HE, Leberinsuffizienz EZ
Mendenhall 1993 [93] (IIa)	d1–d30. ONS (hochkalorisch, eiweißreich) plus Oxandrolon (80 mg · d– 1) plus orale Ernährung d31–d90. ONS (hochkalorisch, eiweißreich) plus Oxandrolon (60 mg · d– 1) plus orale Ernährung	273	d1–d30. ONS (hochkalorisch, eiweißreich, VKAS-angereichert) 1600 kcal · d– 1 60 g Protein · d– 1 plus Oxandrolon d31–d90. ONS (hochkalorisch, eiweißreich, VKAS-angereichert) 1200 kcal · d– 1 45 g Protein · d– 1 plus Oxandrolon	d1–d30. ONS (hypokalorisch, eiweißarm) 264 kcal · d– 1 7 g Protein · d– 1 plus Plazebo d31–d90. ONS (hypokalorisch, eiweißarm) 198 kcal · d– 1 5 g Protein · d– 1 plus Plazebo	Verzehr > 2500 kcal · d– 1 bei schwerer Mangelernährung mit besserem 6-Monats-Überleben assoziiert; Oxandrolon verbesserte Überleben nur bei mäßiger Mangelernährung und Verzehr > 2500 kcal · d– 1
Mendenhall 1995 [94] (IIb)	siehe Mendenhall 1993	271	siehe Mendenhall 1993	siehe Mendenhall 1993	unter Ernährungstherapie sind Verbesserungen von Kreatinin-Größen-Index, Handkraft und absoluter Lymphozytenzahl beste Prädiktoren für Überleben; ONS verbesserte MAMA, abs. Lymphozytenzahl
Cabré 2000 [149] (Ib)	EE über NS ohne orale Ernährung (28 d)	71	2000 kcal · d– 1 50 g Protein · d– 1 22 g VKAS · d– 1	40 mg Prednisolon (28 d)	EE ist Prednisolon bzgl. 360-Tage-Sterblichkeit nicht unterlegen. 9/10 Todesfälle nach Prednisolon infektionsbedingt
Alvarez 2004 [167] (III)	EE über NS (22 d) plus Prednisolon (40 mg · d– 1)	13	2000 kcal · d– 1 50 g Protein · d– 1 22 g VKAS · d– 1 40 mg Prednisolon	keine Kontrollgruppe	EE gut toleriert; Prednisolondosis konnte ab Tag 16 reduziert werden; kein Todesfall infektionsbedingt

EE = enterale Ernährung, EZ = Ernährungszustand, HE = hepatische Enzephalopathie, KG = Körpergewicht, MAMA = mittige Armmuskelfläche, NS = nasale Sonde, ONS = orale Nahrungssupplementation, VKAS = verzweigtkettige Aminosäuren

In der VA-Studie ließ sich keine Wirkung auf die Leberfunktion beobachten [93] (IIa). Eine weitere Analyse der VA-Datenbank zeigte, dass bei ASH-Patienten, deren HE sich mit einer Standardtherapie wie Laktulose führen ließ, eine niedrige Eiweißzufuhr mit einer Verschlechterung der Enzephalopathie verbunden war, während es unter normaler Eiweißaufnahme (1,0 g · kg KG^– 1 · d^– 1) zu einer Besserung kam [150] (Ib).

Mit VKAS angereicherte Nahrungen wurden in den amerikanischen VA-Studien und der europäischen Studie [149] (Ib), [93] (IIa), [150] (IIb), [92] (III) eingesetzt, während andere Kasein verwendeten [148] (Ib). Ein direkter Vergleich zwischen oraler Ernährung (1800 – 2400 kcal, 70 – 100 g Eiweiß/Tag) und oraler Ernährung plus ergänzender Ernährungstherapie (2000 kcal), bei der entweder eine konventionelle (65 g Eiweiß) oder eine VKAS-angereicherte (20 g VKAS, 45 g konventionelle Aminosäuren) Stickstoffquelle zur oralen und/oder enteralen und/oder parenteralen Nahrungsergänzung eingesetzt wurde, konnte keine positive Wirkung der VKAS nachweisen [147] (Ib). Die Patienten benötigten eine tägliche Stickstoffzufuhr von 10 g, um eine positive Stickstoffbilanz zu erreichen, jedoch verhinderten Komplikationen der gestörten Leberfunktion in den supplementierten Gruppen das Erreichen einer noch besseren Stickstoffbilanz.

Durch nasoenterale Sondenernährung ließ sich bei ASH-Patienten der Zielwert der Nahrungsaufnahme effizienter erreichen als durch orale Ernährung mit oder ohne ergänzende Trinknahrung [168] (Ib).

4.4 Wie ist die parenterale Ernährung durchzuführen?

• Welche i. v. Lösungen bzw. i. v. Mischungen? Spezielle Nährstoffe?

• Welche Dosierung?

• Welche Art der Verabreichung?

Kommentar: Diese Empfehlungen entsprechen denen für den Einsatz der PE bei Leberzirrhose, die bei vielen ASH-Patienten bereits vorliegt. Es liegen keine systematischen Studien zur Menge und Zusammensetzung parenteraler Nährstoffmischungen bei ASH vor. Die Wirkung der alleinigen i. v. Gabe von Aminosäuren [153] (Ib) und einer PE als Zusatz zur normalen oralen Ernährung wurde in 7 kontrollierten Studien untersucht, wobei konventionelle Aminosäurenlösungen eingesetzt wurden [147] [151] [152] [154] [155] [156] [157] [170] (Ib) ([Tab. 2]). Die Menge der infundierten Kalorien betrug 200 – 3000 kcal · d^– 1; Aminosäuren wurden in einer Menge von 35 – 130 g pro Tag verabreicht, und die orale Nahrungsaufnahme lag zwischen 13 und 39 kcal · kg KG^– 1 · d^– 1 [147] [151] [152] [153] [154] [155] [156] [157] [170] (Ib).

Tab. 2 Studien zur parenteralen Ernährung von Patienten mit ASH.

Studie	Intervention	n	Interventionsgruppe	Kontrollgruppe	Ergebnisse
Nasrallah 1980 [153] (Ib)	PE (28 d) plus orale Ernährung	35	75 – 85 g AS · d– 1 plus orale Ernährung 1500 kcal · d– 1 50 g Protein · d– 1	orale Ernährung 1400 kcal · d– 1 47 g Protein · d– 1	niedrigere Sterblichkeit und bessere Bilirubin- und Albuminwerte bei PE; kein Unterschied bzgl. HE
Calvey 1985 [147] (Ib)	A. EE mit Standardnahrung oder PE plus orale Ernährung (3 Wo) B. EE mit VKAS-angereicherter Diät oder PE (3 Wo) plus orale Ernährung	64	A. 1,5 – 2,0 L · d– 1 2000 kcal · d– 1 10 g N · d– 1 plus orale Ernährung B. 1,5 – 2,0 L · d– 1 2000 kcal · d– 1 10 g N · d– 1 (20 g VKAS · d– 1, 45 g Protein · d– 1) plus orale Ernährung	orale Ernährung 1800 – 2400 kcal · d– 1 70 – 100 g Protein · d– 1	Zufuhr von ≥ 10 g N · d– 1 mit positiver N-Bilanz assoziiert; kein Effekt der VKAS auf Sterblichkeit, HE
Diehl 1985 [170] (Ib)	PE (30 d) plus orale Ernährung	15	2000 mL · d– 1 320 g Glukose = 520 kcal · d– 1 51,6 g AS · d– 1 plus orale Ernährung	2000 mL · d– 1 320 g Glukose = 520 kcal · d– 1 plus orale Ernährung	kein Unterschied zwischen den Gruppen
Naveau 1986 [157] (Ib)	PE (28 d) plus orale Ernährung	40	40 kcal · kg KG– 1 · d– 1 (50 % Glukose, 50 % Fett) 1,3 g AS · kg KG– 1 · d– 1 plus orale Ernährung 1110 kcal · d– 1 40 g Protein · d– 1	orale Ernährung 2124 kcal · d– 1 67 g Protein · d– 1	PE verbesserte Bilirubin; kein Unterschied für viszerale Plasmaproteine, Anthropometrie, HE- oder Sepsisraten
Achord 1987 [151] (Ib)	PE (14 d) plus orale Ernährung	28	2000 mL · d– 1 860 kcal · d– 1 (100 % Glukose) 42,5 g AS · d– 1 plus orale Ernährung	orale Ernährung 2700 kcal · d– 1 100 g Protein · d– 1	PE assoziiert mit besserer Rückbildung des alkoholischen Hyalins und Trend für bessere Galaktoseelimination
Simon 1988 [154] (Ib)	PE (28 d) plus orale Ernährung	34	2000 mL · d– 1 850 kcal · d– 1 (47 % Glukose, 53 % Fett) 70 g AS · d– 1 plus orale Ernährung plus eine Dose OBD	orale Ernährung 2400 kcal · d– 1 100 g Protein · d– 1 plus eine Dose OBD	PE verbesserte Bilirubin und Transferrin in Subgruppe mit schwerer ASH; kein Effekt auf Sterblichkeit oder HE
Bonkovsky 1991 [155] [156] (Ib)	PE und/oder Oxandrolon (21 d) plus orale Ernährung	39	2000 mL · d– 1 100 g Glukose · d– 1 70 g AS · d– 1 und/oder Oxandrolon 4-mal 20 mg p. o.	orale Ernährung 30 kcal · kg KG– 1 · d– 1 1 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	PE verbesserte viszerale Plasmaproteine, Lebervolumen, Galaktoseelimination; Oxandrolon verbesserte Präalbumin, Antipyrinclearance
Mezey 1991 [152] (Ib)	PE (30 d) plus orale Ernährung	54	2000 mL · d– 1 520 kcal · d– 1 (100 % Glukose) 51,6 g AS · d– 1 plus orale Ernährung 1363 kcal · d– 1 58,9 g Protein · d– 1	2000 mL · d– 1 520 kcal · d– 1 (100 % Glukose) plus orale Ernährung 1435 kcal · d– 1 54,8 g Protein · d– 1	PE verbesserte N-Bilanz, Transferrin, INR, Bilirubin, Prokollagen-III-Peptid und Diskriminanzfunktion; kein Unterschied für 2-Jahres-Überleben

AS = Aminosäuren, ASH = alkoholische Steatohepatitis, d = Tag, EE = enterale Ernährung, HE = hepatische Enzephalopathie, KG = Körpergewicht, OBD = orale bilanzierte Diät, PE = parenterale Ernährung, VKAS = verzweigtkettige Aminosäuren, Wo = Woche

Neue Fettemulsionen besitzen einen geringeren Gehalt an ungesättigten n-6-Fettsäuren als die traditionellen LCT-Emulsionen auf Sojabohnenbasis (n-6: n-3 = 8: 1). Dies wird durch Beimischung von MCT und/oder Olivenöl und/oder Fischöl erreicht, wodurch mit den neuen Emulsionen eine geringere Suppression von Leukozyten und der Immunfunktion sowie eine geringere Stimulation der entzündungsfördernden Modulatoren erzielt wird [171] [172] (Ib), [173] (IIb), [174] (IV), [175] (na).

Alle wasserlöslichen Vitamine, besonders Thiamin (Vitamin B₁), Pyridoxin (Vitamin B₆), Nicotinamid (Vitamin PP) und Folsäure sowie fettlösliche Vitamine sollten täglich in einer Standarddosierung für TPE verabreicht werden. In dieser Patientengruppe muss Vitamin B₁ aufgrund der hohen Gefährdung durch eine Wernicke-Enzephalopathie vor Beginn eine Glukoseinfusion verabreicht werden. Hohe Dosen wurden sowohl für die Prophylaxe (250 mg i. m. tägl. über 3 – 5 Tage) als auch für die Therapie (500 mg i. v. 3-mal tägl. über 2 – 3 Tage) der Wernicke-Enzephalopathie befürwortet [176] (IV). Bei Cholestase kann es nicht nur zum Ikterus, sondern auch zur Fettmalabsorption kommen, die zu einem Mangel an fettlöslichen Vitaminen führt; daher muss Vitamin K i. v. zur Prävention und Therapie einer hämorrhagischen Diathese gegeben werden.

Spurenelemente sollten täglich in einer TPE-Standarddosierung verabreicht werden. Als pragmatischer Ansatz wird für Zink die routinemäßige tägliche Gabe in Höhe des doppelten Tagesbedarfs (= 2-mal 5 mg · d^– 1) empfohlen. Bei mangelernährten ASH-Patienten besteht ein hohes Risiko, ein Refeeding-Syndrom zu entwickeln, und es sind zusätzliche Gaben an Phosphat, Kalium und Magnesium sowie wasserlöslichen Vitaminen erforderlich.

5 Nicht alkoholische Steatohepatitis (NASH)

Vorbemerkungen

Bei der nicht alkoholischen Fettleber-Erkrankung (NAFLD) handelt es sich um ein klinisches Syndrom, das 2 Krankheitsbilder umfasst: die nicht alkoholische Fettleber (NAFL), die alleine durch eine Steatose ohne Schädigung der Leberzellen gekennzeichnet ist, und die nicht alkoholische Steatohepatitis (NASH), bei der eine Kombination von Steatose und Entzündung mit einer hepatozellulären Schädigung vorliegt, die sich zur Fibrose und Zirrhose entwickeln kann [177]. Die Diagnose einer NASH wird anhand bildgebender Verfahren (Ultraschall, MRT, CT) und/oder einer Leberbiopsie gestellt, wenn andere Ursachen der hepatischen Steatose wie Alkoholkonsum > 20 g · d^– 1 bei Frauen oder > 40 g · d^– 1 bei Männern, HCV-Infektion, ein Arzneimittelschaden oder hereditäre Lebererkrankungen [178] ausgeschlossen wurden.

5.1 Wann ist eine Ernährungstherapie indiziert, wann kontraindiziert?

• orale Ernährung ± Ernährungsberatung

• enterale Ernährung

• parenterale Ernährung

Kommentar: Vor fast 4 Jahrzehnten wurde bei Adipösen, die sich einer Nulldiät, Reduktionsdiäten oder einer Bypassoperation des Dünndarms unterzogen, die Entstehung transitorischer degenerativer Leberveränderungen mit fokalen Nekrosen beschrieben [179] (III). Diese nicht alkoholische Steatohepatitis (NASH) wurde zunächst bei Personen unter Gewichtsabnahme beschrieben [180] (III), und bis heute sind Insulinresistenz und Adipositas die häufigsten Ursachen [181] (IV).

Weltweit liegt die Prävalenz von NAFLD zwischen 6 und 33 % mit einem Medianwert von 20 % in der Allgemeinbevölkerung. Die Prävalenz der NASH hingegen liegt in einem Bereich von 3 und 5 % [178] (na), [182] (IV). Schätzungen zufolge liegt in Europa bei 20 % der Bevölkerung mit mäßigem oder keinerlei Alkoholkonsum eine nicht alkoholische Fettleber (NAFL) vor, und bei 20 % dieser Patienten kommt es wiederum zur Progression der NAFL zur NASH [183] (III).

Analysen der Essgewohnheiten von NASH-Patienten zeigen ein heterogenes Muster. Es wurde eine erhöhte Aufnahme von Fett und n-6-Fettsäuren [184] [185] (III) ebenso wie eine erhöhte Aufnahme von Kohlenhydraten und Energie [186] (III) beobachtet.

NAFLD wird als die hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms betrachtet. Bei erwachsenen NASH-Patienten werden Diabetes mellitus, Hyperglykämie und Insulinresistenz mit einer Häufigkeit von 20 – 91 % [187] (IV) beobachtet. Body-Mass-Index und Gesamtkörperfett sind bei Adipösen Prädiktoren für eine bestehende NASH [184] [188] (III). Bei Patienten, die sich einem bariatrischen Eingriff unterzogen, lag die Prävalenz für NASH bei 37 % (24 – 98 %) [189] (IV). Ebenso wurde NASH bei bis zu 36 % krankhaft adipöser Patienten beobachtet [190] (III). Darüber hinaus wird die Schlüsselrolle der Fettleibigkeit durch die Beobachtung verdeutlicht, dass eine Gewichtsreduktion, gleich ob sie durch Ernährungsberatung, bariatrische Chirurgie oder medikamentöse Therapie erzielt wurde, eine NASH bessern oder sogar heilen kann [191] [192] (Ib), [193] [194] [195] [196] (IIb). Daher sollten übergewichtige/adipöse Patienten mit NASH entsprechend den Adipositas-Leitlinien (vergl. 4.2) behandelt werden.

Im Gegensatz dazu leiden lediglich 3 % der Normalgewichtigen an einer NASH. Bei der Zöliakie handelt es sich um eine Immunerkrankung, von der genetisch prädisponierte Personen betroffen sind. Sie wird durch die Aufnahme von Gluten, dem Haupteiweiß in Weizen, Gerste oder Roggen, ausgelöst [197] [198] [199] (IV). Die Zöliakie verursacht nachweislich eine Erhöhung der Transaminasenaktivität im Blut und führt zu einer NAFLD. Beide bilden sich auf einen Normalbefund zurück, sobald eine glutenfreie Diät eingehalten wird [200] [201] (IIb), [202] (III), [203] [204] (IV). Daher sollte eine NASH als Sekundärmanifestation einer Zöliakie durch Einleitung einer glutenfreien Diät behandelt werden [197] [198] [199] (IV).

5.2 Wie soll die orale Ernährung durchgeführt werden?

• Welche Diät? Spezielle Nährstoffe?

• Welche Dosierung?

Kommentar: Im Allgemeinen sollte die Ernährung übergewichtiger oder adipöser NASH-Patienten den geltenden Adipositas-Leitlinien folgen [205] [206] [207] [208] (na). Eine Gewichtsabnahme und Anpassung des Lebensstils mindern die Leberverfettung und -schädigung. In einer randomisierten multizentrischen Studie senkten sehr niedrigkalorische Diäten (VLCD 450 oder 800 kcal/d) das Körpergewicht und besserten die NAFLD wirksam und sicher innerhalb von 12 Wochen [209] (Ib). Ähnlich ging auch eine niedrigkalorische Diät (500 – 1000 kcal/d; 15 % Eiweiß, 55 % Kohlenhydrate und 30 % Fett) mit einem Gewichtsverlust von mindestens 5 % und einer Besserung der NAFLD einher [210] [211] (Ib), [212] (IIb). Die Daten aus 2 Studien deuten darauf hin, dass eine Einschränkung der Kohlenhydrate bei einer Diät für den kurzfristigen Gewichtsverlust (2 Wochen) und die Senkung der Lebertriglyzeride wirksamer ist als eine allgemeine Einschränkung der Kalorienzufuhr [213] (Ib), [214] (IIb). Allerdings wies eine weitere jüngere Studie dieselben positiven Effekte sowohl für eine fettreduzierte als auch für eine kohlenhydratreduzierte Diät nach [192] (Ib). Es wird ein Zusammenhang von zunehmender Häufigkeit der Fettleibigkeit und der vermehrten Aufnahme von Fruktose und Fruktose-Glukose-Sirup als Süßungsmittel in Erfrischungsgetränken und anderen Lebensmitteln gesehen [215] (III), [216] (IV). Neuere Studien zeigten, dass der Ersatz von zuckergesüßten Getränken durch kalorienfreie Getränke in einem Jahr zu einer signifikanten BMI-Senkung führt [217] [218] (Ib).

Die bariatrische Chirurgie ist eine mögliche Behandlungsoption bei NAFLD und besonders für ihre fortgeschrittene Form, die NASH. So hat tatsächlich die Mehrheit der adipösen Patienten, die sich einer bariatrischen Operation unterziehen, auch eine NAFLD und einen Typ-2-Diabetes. In einer jüngeren Untersuchung adipöser Patienten mit schlecht eingestelltem Typ-2-Diabetes konnte die glykämische Kontrolle nach 12-monatiger medikamentöser Therapie plus bariatrischer Operation in einer signifikant höheren Zahl von Patienten erreicht werden als bei ausschließlich medikamentöser Behandlung [219] (Ib). In einer prospektiven Studie beobachteten Mathurin u. Kollegen [220] (IIb) 381 krankhaft fettleibige Patienten nach bariatrischer Operation. Sie stellten fest, dass fast alle Patienten 5 Jahre nach der bariatrischen Operation eine geringgradige NAFLD aufwiesen, die Fibrose aber leicht zugenommen hatte.

Alkoholkonsum ist mit einem höheren Risiko der schweren Leberschädigung und eines progredienten Verlaufs einschließlich der Entstehung eines Leberzellkarzinoms verbunden [221] (III).

Studien zu Vitamin E in der Behandlung der NASH erbrachten widersprüchliche Ergebnisse. Bei einigen Merkmalen der NASH kam es zu positiven Effekten [222] [223] (Ib); jedoch zeigte die orale Gabe von α-Tocopherol (800 IE pro Tag) keine Wirkung auf die Fibrose [223] (Ib). In 3 Studien wurde allerdings eine Assoziation von erhöhter Mortalität und hoch dosiertem Vitamin E berichtet [224] (Ia), [225] [226] (Ib). Die Cochrane Hepatobiliary Group führte eine Metaanalyse zur Antioxidanzien-Supplementierung bei Lebererkrankungen durch, die auch 15 Studien zu Vitamin E umfasste [227] (Ia). Sie fand keinen signifikanten Behandlungseffekt von Antioxidanzien auf die Gesamtmortalität oder die leberbezogene Mortalität. Die Antioxidanzien-Supplementierung war mit einer erhöhten Aktivität der γ-Glutamyltranspeptidase verbunden.

Cholin ist integraler Strukturbestandteil der Zellmembranen und essenzieller Methylierungsprozesse sowie der Biosynthese von Neurotransmittern, Phospholipiden und Lipoproteinen sehr geringer Dichte (VLDL), die für die hepatische Triglyzeridabgabe erforderlich sind [228] (IV). Bei postmenopausalen Frauen mit NAFLD ging eine verminderte Cholinaufnahme mit verstärkter Fibrose einher [229] (III). Überdies wurde eine enge Korrelation zwischen den Plasmakonzentrationen an freiem Cholin und dem Grad der Lebersteatose und -fibrose bei NASH beobachtet [230] (III). Auch wenn diese Beobachtungen für eine Rolle von Cholin im NASH-Geschehen sprechen, lässt sich die derzeitige Kenntnis noch nicht in Empfehlungen umsetzen.

Im Vergleich zu den Kontrollen bewirkten 1 g L-Carnitin 2-mal tägl. und eine Diät über 24 Wochen eine Reduktion von TNF-α und C-reaktivem Protein (CRP) und besserten die Leberfunktion, Glukoseplasmakonzentrationen, das Lipidprofil, HOMA-IR und die histologischen Manifestationen einer NASH [231] (Ib). Hier handelt es sich um vorläufige Ergebnisse, sodass für L-Carnitin derzeit keine Empfehlungen abgegeben werden können.

5.3 Wie soll die enterale und/oder parenterale Ernährung durchgeführt werden?

• Welche Nährstoffzusammensetzung? Spezielle Nährstoffe?

• Welche Dosierung?

• Welche Art der Verabreichung (Trink-, Sondennahrung usw.)?

Kommentar: Eine zunehmende Zahl (30 – 35 %) erwachsener Intensivpatienten ist adipös und mindestens 5 % sind krankhaft adipös [232] (IV). Die Ernährungstherapie solcher Patienten ist eine Herausforderung und stellt einen der schwierigsten Aspekte der klinischen Ernährung dar. Fettleibigkeit wirkt sich auf die Häufigkeit und den Schweregrad von Komorbiditäten und auf das abschließende Behandlungsergebnis des Patienten aus. Solche Patienten müssen nach den Grundprinzipien der intensivmedizinischen Ernährung versorgt werden, wobei eine hohe Eiweißaufnahme bei niedriger Kalorienzufuhr anzustreben ist, mit dem Ziel, Fettmasse und Insulinresistenz zu reduzieren und die Magermasse zu erhalten. Die ideale enterale Diät sollte ein niedriges Nichteiweiß-Kalorien/Stickstoff-Verhältnis aufweisen, und sie sollte „pharmaconutrients“ zur Modulation der Immunantwort und zur Minderung der Entzündungsreaktion enthalten [233] (IV).

6 Leberzirrhose (LC)

6.1 Wann ist eine Ernährungstherapie indiziert, wann kontraindiziert?

• orale Ernährung ± Ernährungsberatung

• enterale Ernährung

• parenterale Ernährung

Kommentar: Bei LC-Patienten ist eine niedrige orale Nahrungsaufnahme ein Prädiktor für erhöhte Mortalität: In Studien zur Wirksamkeit ergänzender enteraler Ernährung wurde eine höhere Mortalität bei Kontrollgruppen festgestellt, die weniger Kalorien [148] [162] [234] (Ib) und weniger Eiweiß aufnahmen [148] [162] [234] (Ib). Kondrup und Müller zeigten in ihrer Analyse [77] (IV), dass unter einer Ernährungstherapie der größte Zuwachs im Überleben bei den LC-Patienten zu verzeichnen war, die ohne Therapie die geringste spontane Eiweißaufnahme zeigten [148] [234] [235] (Ib), [93] (IIa). Bei akuter und chronischer Virushepatitis und ebenso bei viraler LC fand sich die Nahrungsaufnahme gleichermaßen um 70 % gegenüber der Normalmenge reduziert, jedoch wurde bei manifester LC häufiger eine Mangelernährung festgestellt [236] (III). Bei den 222 von Gunsar u. Kollegen untersuchten LC-Patienten [112] (III) wurde die Nahrungsaufnahme nur in 50 % als ausreichend betrachtet und dieser Wert sank in der Untergruppe der hochgradig unterernährten Patienten weiter auf 11 %.

Bei Patienten mit weniger fortgeschrittener LC auf der Transplantationswarteliste war Ernährungsberatung der Gabe von OBD nicht unterlegen [237] (Ib). Zudem wurde gezeigt, dass durch Ernährungsberatung die Eiweißaufnahme und die Marker für den Eiweißstatus verbessert werden können [238] (Ib). Infolge von Somnolenz und psychomotorischer Dysfunktion ist die orale Nahrungsaufnahme selbst bei leichter Enzephalopathie oft unzureichend (I° – II°) [239] (IIb). Ist die orale Aufnahme trotz Ernährungsberatung nicht bedarfsdeckend, sollten unverzüglich zusätzlich OBD gegeben oder eine Sondenernährung eingeleitet werden. Bei stark unterernährten LC-Patienten ist eine EE, alleine oder als Zusatz zur oralen Ernährung ad libitum, nachweislich wirksam [234] [235] (Ib).

Bei der Wahl der bestgeeigneten Ernährungsmethode für einen Patienten mit höhergradiger HE muss das Risiko der Aspiration bei Sondenernährung gegen die möglichen Komplikationen einer PE abgewogen werden. Eine PE sollte bei Patienten mit ungeschützten Atemwegen und fortgeschrittener HE in Erwägung gezogen werden, wenn ihr Husten- und Schluckreflex beeinträchtigt ist. Systematische Vergleichsuntersuchungen zwischen der EE und PE von Patienten mit Zirrhose und HE liegen nicht vor.

Nach Übernachtfasten sind die Glykogenspeicher der zirrhotischen Leber geleert und die Stoffwechsellage des Patienten entspricht etwa der gesunder Personen nach längerem Hungern [40] (IIb). Es konnte gezeigt werden, dass es bei zirrhotischen Patienten durch eine Spätmahlzeit und vor allem durch nächtliche Zufuhr von OBD zur Verbesserung des Stoffwechsels [240] [241] (Ib), [242] [243] (IIa), und zwar speziell des Eiweißstoffwechsels [158] (Ib), [159] [160] [161] (IIa) kommt. Daher wird empfohlen, Patienten, die orale Karenz einhalten müssen, Glukose mit einer Rate, die der endogenen hepatischen Glukoseproduktion entspricht, intravenös zu verabreichen.

Es besteht eine Diskrepanz zwischen dem derzeitigen Erkenntnisstand und der klinischen Umsetzung. Die Empfehlungen der ESPEN-Leitlinien von 1997 [3] werden längst noch nicht zufriedenstellend befolgt [244] [245] [246] (IV).

6.2 Wie soll die orale Ernährung durchgeführt werden?

Kommentar: Ernährungsberatung alleine [238] (Ib), [247] (IIb) oder in Kombination mit OBD [113] [148] [162] [237] (Ib) verbessern wirksam den Oberarmumfang, den Phasenwinkel, den Kreatinin-Höhen-Index, die Handmuskelkraft, den exspiratorischen Spitzenfluss, das Serumalbumin, die INR oder das Bilirubin. Die Ergebnisse der Manguso-Studie zeigen, dass vermutlich die höhere Eiweißaufnahme von größter Bedeutung ist. OBD sind oraler Nahrung nicht notwendigerweise überlegen [238] (Ib).

Auf der Grundlage der verfügbaren Daten ([Tab. 3]) sollte die Energiezufuhr der Patienten 30 – 35 kcal · kg KG^– 1 · d^– 1 und die Eiweißzufuhr 1,2 – 1,5 g · kg KG^– 1 · d^– 1 betragen. Nach Ausschluss von Studien, die VKAS-angereicherte OBD einsetzten, zeigte die Untergruppenanalyse einer neueren Metaanalyse eine Senkung der Mortalität [248] (Ia). Nach erfolgreicher Behandlung des Pfortaderhochdrucks durch einen transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunt (TIPS) konnten LC-Patienten, die Normalkost zu sich nahmen (entsprechend ESPEN-Empfehlungen), ihre Körperzusammensetzung verbessern [72] [249] (IIb). Auch wenn es eine pathophysiologische Grundlage für die Empfehlung einer salzarmen Kost gibt, ist diese nicht zu empfehlen, da sie schlecht schmeckt und so zu einer verminderten oralen Nahrungsaufnahme führt [250] [251]

Tab. 3 Studien zur oralen Nahrungssupplementation bei Patienten mit Leberzirrhose.

Studie	Intervention	n	Interventionsgruppe	Kontrollgruppe	Ergebnisse
Bunout 1989 [148] (Ib)	OBD (28 d) plus orale Ernährung	36	37,9 kcal · kg KG– 1 · d– 1 1,1 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	24,2 kcal · kg KG– 1 · d– 1 0,6 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	OBD ohne nachteilige Effekte
Hirsch 1993 [162] (Ib)	OBD (1 J)	51	36,9 kcal · kg KG– 1 · d– 1 1,1 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	23,3 kcal · kg KG– 1 · d– 1 0,7 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	OBD weniger Wiederaufnahmen, weniger schwere Infektionen
Bories 1994 [247] (IIb)	orale Ernährung (30 d)	30	38 – 42 kcal · kg KG– 1 · d– 1 1,3 – 1,5 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	keine Kontrollgruppe	Ernährung verbesserte MAMC, Fettmasse, Bilirubin, INR, Albumin
Campillo 1997 [260] (III)	orale Ernährung (30 d)	55	38,3 – 39,1 kcal · kg KG– 1 · d– 1 1,4 – 2,1 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	keine Kontrollgruppe	Ernährung verbesserte Fettmasse, nicht aber MAMC, CHI
LeCornu 2000 [237] (Ib)	OBD (77 d) plus orale Ernährung	82	vor OLT 2419 kcal · d– 1 79,8 g Protein · d– 1	vor OLT 2234 kcal · d– 1 86,5 g Protein · d– 1	OBD verbesserte MAMC, Handmuskelkraft
Manguso 2005 [238] (Ib)	orale Diät (3 M)	90	30,2 kcal · kg KG– 1 · d– 1 1,2 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	30,5 kcal · kg KG– 1 · d– 1 0,8 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	Diät verbesserte MAMC, Albumin, CHI
Norman 2008 [113] (Ib)	OBD (3 M) plus orale Ernährung	80 (27)	42,5 kcal · kg KG– 1 · d– 1 1,9 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	26,1 kcal · kg KG– 1 · d– 1 1,1 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	OBD verbesserte Handmuskelkraft, Phasenwinkel, exspir. Spitzenfluss
Plank 2008 [158] (Ib)	OBD (1 J) plus orale Ernährung	103	vor Intervention: 23,0 kcal · kg KG– 1 · d– 1 1,0 g Protein · kg KG– 1 · d– 1 nächtl. Gabe: 28,4 kcal · kg KG– 1 · d– 1 1,2 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	vor Intervention: 24,3 kcal · kg KG– 1 · d– 1 1,1 g Protein · kg KG– 1 · d– 1 Tagesgabe: 30,4 kcal · kg KG– 1 · d– 1 1,3 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	nächtliche OBD-Gabe verbesserte Körper-N-Status

CHI = Kreatinin-Größen-Index, d = Tag, INR = internationale normalisierte Ratio, J = Jahr, KG = Körpergewicht, M = Monat, MAMC = mittiger Armmuskelumfang, OBD = orale bilanzierte Diät, OLT = orthotope Lebertransplantation

In einer sehr gut ausgeführten Studie mit Messung des Gesamtkörperstickstoffs konnte nachgewiesen werden, dass die nächtliche Zufuhr von OBD den Körpereiweißstatus wirksamer verbessert als die OBD-Gabe während des Tages [158] (Ib). Schon früher wurde gezeigt, dass eine kohlenhydratreiche Spätmahlzeit den Eiweißstoffwechsel bei LC verbessern kann [159] [160] [161] (IIa).

Die Erkenntnisse aus einer unkontrollierten und 2 randomisierten Studien mit 174 und 646 Patienten legen nahe, dass mittels langfristiger (12 und 24 Monate) Nahrungsergänzung durch VKAS-Granulat die Progression der Leberinsuffizienz verlangsamt und das ereignisfreie Überleben verlängert werden können [252] [253] (Ib), [254] (III). Des Weiteren belegen 3 randomisierte kontrollierte Doppelblindstudien, dass die orale VKAS-Supplementierung, die als medikamentöse Behandlung verabreicht wurde, zu einer Verbesserung des psychomotorischen Status und der Stickstoffbilanz oder der Muskelmasse führt [255] [256] [257] (Ib). Es besteht jedoch das Dilemma, dass die Kosten der VKAS-Supplementierung in kaum einem Land erstattet werden, sodass diese Therapie bei der Mehrheit der Patienten nicht eingesetzt werden kann.

In einem kleinen Kollektiv von 10 Patienten mit fortgeschrittener LC wurde eine immunmodulierende Diät (720 kcal, 24 g Eiweiß, 15 g Glutamin, 12 g Arginin, 1,26 g n-3-Fettsäuren) zusätzlich zur oralen Kost gut vertragen [258] (IIb). Eine 6-monatige Behandlung mit einer probiotischen Mischung zeigte bei mäßiger LC weder eine Wirkung auf die Ammoniak-Blutkonzentrationen noch auf die HE [259] (Ib).

6.3 Wie ist die enterale Ernährung durchzuführen?

• Welche Sondennahrung? Spezielle Nährstoffe?

• Welche Dosierung?

• Welche Art der Verabreichung (Trink-, Sondennahrung usw.)?

Kommentar: Es ist sehr gut belegt, dass eine quantitativ ausreichende Nährstoffversorgung oberstes Ziel sein muss [148] [162] [234] [235] [237] [238] (Ib), [247] [261] (IIb), [112] (III). Kann der Energiebedarf nicht ausschließlich durch orale Ernährung alleine oder in Kombination mit ONS gedeckt werden, ist Sondenernährung erforderlich. Sondenernährung bessert nachweislich das Überleben und die Leberfunktion [234] [235] (Ib), [261] (IIb). Eine kürzlich durchgeführte randomisierte Multicenterstudie ließ ein Jahr nach Sondenernährung über 2,8 Wochen mit einer polymeren Standarddiät, gefolgt von OBD-Gabe für 2 Monate keine Wirkung auf das Überleben oder die Leberfunktion erkennen [262] (Ib). Die Autoren legten allerdings keine Daten zur OBD-Therapieadhärenz vor. Die Gesamtenergieaufnahme durch Sondenernährung wurde lediglich in einer Untergruppe erfasst und überschritt hier die empfohlene Zufuhr um 28 % (3292 ± 781 kcal/d), was Fragen nach den nachteiligen Effekten einer Überversorgung aufwirft.

Bei 10 Patienten mit akuter HE I° – II° verlief die nasogastrale Sondenernährung mit einer enteralen VKAS-angereicherten Diät insofern erfolgreich, als dass sich die Patienten von der HE aufgrund von Varizenblutungen ohne jede Komplikation erholten [239] (IIb). Aus der aktuellen Literatur [149] [168] [234] [235] [263] (Ib), [264] [265] (IV) ergeben sich keinerlei Anhaltspunkte für eine Gefährdung durch Sondenernährung mittels kleinlumigen nasogastralen Sonden bei Ösophagusvarizen. Was die Platzierung einer perkutanen endoskopischen Gastrostomiesonde (PEG) betrifft, so stellen die geltenden europäischen Leitlinien [266] fest, dass schwerwiegende Gerinnungsstörungen (INR > 1,5; PTT > 50 s; Erythrozyten < 50 000/mm³) und ausgeprägter Aszites Kontraindikationen darstellen. Entsprechend der Leitlinie wurde keine erhöhte Morbidität durch Anlegen einer PEG bei leichtem und mäßigem Aszites beobachtet. In einer Untersuchungsreihe von 26 Patienten kam es jedoch als direkte Konsequenz einer PEG-Anlage zu 2 Todesfällen [267] (III). Es sollte berücksichtigt werden, dass es durch Pfortaderhochdruck bei LC vermehrt zu varikösen Veränderungen von Magengefäßen kommen kann, die bei Verletzung im Rahmen der PEG-Anlage zur Quelle starker Blutungen werden können [268].

Es liegen keine Daten aus Studien vor, in denen bei LC-Patienten eine voll bilanzierte Standarddiät mit einer VKAS-angereicherten Diät verglichen wurde. VKAS-angereicherte Diäten wurden allerdings in den Studien eingesetzt, die eine Verbesserung des Überlebens bei massiv mangelernährten ASH- und LC-Patienten [149] [235] (Ib), [93] (IIa), [94] (IIb) oder der Hirnleistung in einer hoch selektierten Gruppe von LC-Patienten mit HE und Eiweißintoleranz nachwiesen [269] (Ib). [Tab. 4] fasst die relevanten Merkmale kontrollierter Studien mit einer mindestens 3-wöchigen VKAS-Behandlung von LC-Patienten zusammen. In den Studien, die günstige Auswirkungen auf die HE und/oder den Eiweißstoffwechsel berichteten, wurden VKAS in einer Dosierung von 0,20 – 0,25 g · kg · KG^– 1 · d^– 1 [252] [253] [255] [256] (Ib) oder 30 g · d^– 1 [257] [269] (Ib) verabreicht. In Metaanalysen wurde insgesamt ein positiver Effekt von VKAS auf die HE beobachtet [270] [271] (Ia), allerdings verbleiben offene Fragen zur Studienanlage [271] (Ia), [272] (IV).

Tab. 4 Studien zur VKAS-angereicherten oralen Ernährung bei Patienten mit Leberzirrhose.

Studie	Intervention	n	Interventionsgruppe	Kontrollgruppe	Ergebnisse
Horst 1984 [269] (Ib)	VKAS-angereicherte Elementardiät	37	orale Ernährung 2300 kcal · d– 1 20 g Protein · d– 1 plus VKAS-Elementardiät schrittweise gesteigert (VKAS bis 16 g · d– 1)	orale Ernährung 2300 kcal · d– 1 20 g Protein · d– 1 plus Proteingehalt der Speisen schrittweise gesteigert	VKAS-Gruppe hatte weniger (1/17) HE-Episoden als Kontrollgruppe (7/20). N-Bilanz gleichermaßen positiv
Yoshida 1989 [254] (III)	VKAS oral (≥ 6 M) plus orale Ernährung	40	VKAS (16 g · d– 1) plus orale Ernährung 80 g Protein · d– 1	orale Ernährung 80 g Protein · d– 1	VKAS mit besserer Überlebensrate assoziiert (bei Einnahme bis zu 4 Jahren)
Cabré 1990 [235] (Ib)	VKAS-angereicherte Flüssigdiät (23 d)	35	2115 kcal · d– 1 43 g Protein · d– 1 30 g VKAS · d– 1	orale Ernährung 1320 kcal · d– 1 45 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	Verbesserung von Überleben, Child-Pugh-Score, Albumin
Marchesini 1990 [252] (Ib)	VKAS oral (3 M) plus orale Ernährung	64	VKAS (0,24 g · kg KG– 1 · d– 1) plus orale Ernährung 0,7 – 1,0 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	Kasein (0,24 g · kg– 1 · d– 1) plus orale Ernährung 0,7 – 1,0 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	VKAS verbesserten HE und N-Bilanz
Plauth 1993 [256] (Ib)	VKAS oral (8 Wo) plus orale Ernährung	17	VKAS (0,25 g · kg KG– 1 · d– 1) plus orale Ernährung	Plazebo plus orale Ernährung	VKAS verbesserten Fahrtauglichkeit
Marchesini 2003 [252] (Ib)	VKAS oral (12 M) plus orale Ernährung	174	VKAS (0,20 g · kg KG– 1 · d– 1) plus orale Ernährung 30 kcal · kg KG– 1 · d– 1 0,8 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	orale Ernährung 30 kcal · kg KG– 1 · d– 1 0,8 g Protein · kg KG– 1 · d– 1 plus Laktalbumin (0,18 g · kg KG– 1 · d– 1) oder Maltodextrin (0,2 g · kg KG– 1 · d– 1)	VKAS verbesserten Rehospitaliserungsrate, verlangsamten fortschreitende Leberinsuffizienz und verbesserten Lebensqualität
Muto 2005 [253] (Ib)	VKAS oral (24 M) plus orale Ernährung	646	VKAS (0,21 g · kg KG– 1 · d– 1) plus orale Ernährung 30 – 35 kcal · kg KG– 1 · d– 1 1,0 – 1,4 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	orale Ernährung 30 – 35 kcal · kg KG– 1 · d– 1 1,0 – 1,4 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	VKAS verbesserten ereignisfreies Überleben und Lebensqualität, hohe Therapieadhärenz (≥ 85 % Einnahmerate)
Les 2011 [257] (Ib)	VKAS oral (56 Wo) plus orale Ernährung	116	VKAS (60 g · d– 1) plus orale Ernährung 35 kcal · kg KG– 1 · d– 1 0,7 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	orale Ernährung 35 kcal · kg KG– 1 · d– 1 0,7 g Protein · kg KG– 1 · d– 1 plus Maltodextrin (60 g · d– 1)	VKAS verbesserten psychometrische Tests und MAMC, nicht aber Gesamtrisiko für HE; nur 37 und 46 % erreichten Wo 56

d = Tag, HE = hepatische Enzephalopathie, KG = Körpergewicht, M = Monat, MAMC = mittiger Armmuskelumfang, VKAS = verzweigtkettige Aminosäuren, Wo = Woche

Die Empfehlungen zur Energie- und Eiweißzufuhr basieren auf den Daten der in [Tab. 3] und [Tab. 5] aufgeführten Studien. Diese stehen in guter Übereinstimmung mit einer systematischen Studie zum Eiweißbedarf von LC-Patienten [273] [274] (IIb), [77] (IV). Darüber hinaus zeigte eine randomisierte Studie an LC-Patienten, die episodisch an einer HE leiden, dass eine Ernährung mit 1,2 g Eiweiß · kg KG^– 1 · d^– 1 sicher ist und dass eine – auch nur vorübergehende – Eiweißeinschränkung während einer Enzephalopathieepisode keinerlei Nutzen für den Patienten hat [275] (Ib).

Tab. 5 Studien zur Sondenernährung bei Patienten mit Leberzirrhose.

Studie	Intervention	n	Interventionsgruppe	Kontrollgruppe	Ergebnisse
Smith 1982 [261] (IIb)	EE über NS oder OBD (10 – 60 d)	10	2000 – 3500 kcal · d– 1 76 – 123 g Protein · d– 1 oder 2000 – 3700 kcal · d– 1 40 g Protein · d– 1 bei ausbleibender HE Protein auf 80 – 143 g · d– 1 gesteigert	keine Kontrollgruppe	Eiweißzufuhr von 80 – 143 g · d– 1 von Patienten mit HE-Anamnese gut toleriert, Verbesserung von Bilirubin, Albumin, Transferrin, MAMA, MAFA, CHI, Gewicht
Keohane 1983 [239] (IIb)	EE über NS (7,3 d)	10	21 – 70 g · d– 1 Aminosäuren, VKAS-angereicherte Elementardiät	keine Kontrollgruppe	gut toleriert, HE beseitigt bei 9/10, keine Varizenblutungen
Calvey 1984 [168] (Ib)	NS Sonde A oder Sonde B (4,5 – 6,0 d)	47	EE mit East Grinstead®-Sonde oder Viomedex®-Sonde mit semielementarer Diät 2000 kcal · d– 1 65 g Protein · d– 1 plus orale Ernährung	ONS mit semielementarer Diät 2000 kcal · d– 1 65 g Protein · d– 1 plus orale Ernährung	NS niedrigere Versagerrate bzgl. Erreichen des Zufuhrziels (28 vs. 41 %); Viomedex® Sonde länger in situ; kein Unterschied bei N-Bilanz, Varizenblutungen, HE, Erbrechen, Diarrhö zwischen EE und ONS
Cabré 1990 [235] (Ib)	EE mit NS (23 d)	35	2115 kcal · d– 1 43 g Protein · d– 1 30 g VKAS · d– 1	orale Ernährung 1320 kcal · d– 1 45 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	Verbesserung von Überleben, Child-Pugh-Score, Albumin
Kearns 1992 [234] (Ib)	EE mit NS (30 d) plus orale Ernährung	31	38,4 kcal · kg KG– 1 · d– 1 1,5 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	20,8 kcal · kg KG– 1 · d– 1 0,7 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	Verbesserung von Bilirubin, Antipyrinclearance
DeLedinghen 1997 [263] (Ib)	EE mit NS (3 d)	22	1665 kcal · d– 1 71 g Protein · d– 1	orale Karenz	kein Unterschied für Rezidivblutung oder Ernährungsparameter
Dupont 2012 [262] (Ib)	EE mit NS (28 d) gefolgt von OBD (56 d)	101	vor Randomisierung 19,1 kcal · kg KG– 1 · d– 1 0,7 g Protein · kg KG– 1 · d– 1 EE 44,7 kcal · kg KG– 1 · d– 1 1,6 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	vor Randomsierung 23,8 kcal · kg KG– 1 · d– 1 0,8 g Protein · kg KG– 1 · d– 1	nach 1 Jahr kein Effekt auf Überleben oder Leberfunktion

CHI = Kreatinin-Größen-Index, d = Tag, EE = enterale Ernährung, HE = hepatische Enzephalopathie, KG = Körpergewicht, MAFA = mittige Armfettfläche, MAMA = mittige Armmuskelfläche, NS = nasale Sonde, OBD = orale bilanzierte Diät, ONS = orale Nahrungssupplementation

Durch enterale Sondenernährung lassen sich Leberfunktion und Überleben von LC-Patienten verbessern [234] [235] (Ib), [261] (IIb). Die Mortalitätssenkung wird am deutlichsten, wenn man die niedrige Eiweißaufnahme mit normaler Kost in der Kontrollgruppe mit der hohen Eiweißaufnahme in der Interventionsgruppe vergleicht [77] (IV).

6.4 Wie ist die parenterale Ernährung durchzuführen?

• Welche i. v. Lösungen bzw. i. v. Mischungen? Spezielle Nährstoffe?

• Welche Dosierung?

• Welche Art der Verabreichung?

Kommentar: Für die Versorgung mit bedarfdeckenden Mengen an Gesamtenergie (30 – 35 kcal · kg KG^– 1 · d^– 1, vergl. 2.1) sollten Glukose und Fett mit ca. 25 – 30 kcal · kg KG^– 1 · d^– 1 zur Deckung des Nicht-Eiweiß-Energiebedarfs zugeführt werden. Die Frage nach dem optimalen Verhältnis der Energieträger Fett und Kohlenhydrate wurde an einer begrenzten Zahl von Patienten untersucht. In 2 Studien wurden Glukose und Fett als Energieträger mit einem kalorischen Verhältnis von 40 – 50: 50 – 60 (F : G) [276] (Ib), [277] (IIa) eingesetzt. Günstigere Substrat- und Metabolitenkonzentrationen wurden beobachtet, wenn Glukose gemeinsam mit Fett und nicht nur Glukose infundiert wurde [278] (IIb). Bei Leberzirrhose wird infundiertes Fett wie bei gesunden Personen aus dem Plasma eliminiert und oxidiert [55] [56] (IIa). Neuere Fettemulsionen besitzen im Vergleich zu traditionellen Sojaölemulsionen einen geringeren Gehalt an ungesättigten n-6-Fettsäuren (n-6 : n-3 = 8 : 1), da MCT und/oder Olivenöl und/oder Fischöl beigemischt sind, wodurch eine geringere Suppression von Leukozyten und der Immunfunktion sowie eine geringere Stimulation entzündungsfördernder Modulatoren erzielt wird. Bei Säuglingen und Kindern scheinen fischölhaltige Emulsionen mit einem geringeren Risiko für Cholestase und Leberschädigung assoziiert zu sein (vergl. Abschnitt 8.3). Derzeit liegen keine Daten zu klinischen Ergebnissen vor, die einen Nutzen solcher Emulsionen bei erwachsenen LC-Patienten nachweisen.

Die Vermeidung einer Hyperglykämie (> 10 mmol/L) wirkt sich nachweislich günstig auf Überleben und Morbidität aller kritisch Kranken aus; folglich sollten LC-Patienten entsprechend versorgt werden (vgl. DGEM-Leitlinie „Klinische Ernährung in der Intensivmedizin“ [132]). Dabei ist jedoch streng darauf zu achten, dass eine Hypoglykämie vermieden wird.

Die Empfehlungen zur Quantität der Aminosäurenzufuhr mittels PE bei LC-Patienten, orientieren sich an der oben besprochenen Situation bei oraler oder enteraler Ernährung und an den Studien zur Rolle der VKAS-angereicherten Lösungen bei LC-Patienten mit HE. In diesen Studien lag die Zufuhr von Eiweiß oder Aminosäuren zwischen 0,6 und 1,2 g · kg KG^– 1 · d^– 1 [270] (Ia). Patienten mit Alkoholhepatitis oder alkoholischer Zirrhose mit oder ohne geringgradige HE wurden 0,5 – 1,6 g · kg KG^– 1 · d^– 1 verabreicht [148] [151] [152] [153] [154] [155] [156] [157] [169] [170] [234] [235] (Ib). Eine detaillierte und systematische Bestimmung des Eiweißbedarfs wurde jedoch nur in wenigen Studien vorgenommen. Dabei fand man, dass Patienten mit stabiler Zirrhose einen erhöhten Eiweißbedarf haben, was zu der Empfehlung von 1,2 g · kg KG^– 1 · d^– 1 gegenüber der empfohlenen Mindestaufnahme von 0,8 g · kg KG^– 1 · d^– 1 bei normal ernährten Gesunden führte [39] [273] [274] (IIb), [279] (III).

Was die Zusammensetzung von Aminosäurenlösungen betrifft, so kann bei Patienten mit kompensierter LC eine Standardlösung verwendet werden. Bei den speziellen „Leberlösungen“ zur Korrektur der Aminosäurenimbalance im Plasma handelt es sich um komplette Aminosäurenlösungen mit erhöhtem VKAS-Anteil (35 – 45 %) jedoch niedrigem Gehalt an Tryptophan, aromatischen und schwefelhaltigen Aminosäuren. Diese Lösungen wurden für LC-Patienten mit manifester HE entwickelt [144] [280] [281] (IIb). Die Wirksamkeit von VKAS bzw. mit VKAS angereicherten Lösungen wurde in 7 kontrollierten, jedoch sehr heterogenen Studien geprüft [263] [264] [282] [283] [284] [285] [286] (Ib); ihre Ergebnisse waren widersprüchlich. Metaanalysen dieser Studien zeigten eine Besserung der Hirnleistung durch die VKAS-angereicherten Lösungen, jedoch keinen positiven Einfluss auf das Überleben [270] [271] (Ia). Dabei ist allerdings zu bedenken, dass HE-Episoden bei LC-Patienten durch schwerwiegende und lebensbedrohliche Komplikationen wie Infektionen oder Blutungen ausgelöst werden, die für das Überleben wesentlich stärker von Bedeutung sind als die HE selbst. Daher ist es nicht verwunderlich, dass die Modifikation der Aminosäurenlösung das kurzfristige Überleben nicht verbessern konnte. Kürzlich wurde gezeigt, dass Blut wegen des Fehlens von Isoleuzin im Hämoglobinmolekül eine Eiweißquelle von geringer biologischer Wertigkeit ist, sodass es nach Blutungen im oberen Magen-Darm-Trakt zu einem VKAS-Antagonismus kommt [287] (IIb). Dieser Antagonismus begünstigt die Entstehung einer Hyperammonämie; eine HE ließe sich also durch gezielte Isoleuzingabe beherrschen [288] (Ib). Es stehen aber Isoleuzinlösungen zur i. v. Infusion zur Verfügung. Leberspezifische Aminosäurenlösungen (s. oben) besitzen einen hohen Anteil an Isoleuzin und den anderen VKAS Leuzin und Valin.

Es liegen keine Untersuchungen vor, die den Bedarf an Mikronährstoffen bei LC systematisch untersuchen. Wie auch bei anderen Erkrankungen hat die Gabe von Mikronährstoffen über die Prävention und die Korrektur von Mangelzuständen hinaus keinen belegten therapeutischen Effekt.

Zink- und Vitamin-A-Supplemente können durch Besserung einer Dysgeusie indirekt auch die Nahrungsaufnahme und den Ernährungsstatus bessern [289] (IIa), [290] (IIb). Zink- und Selenmangel wurden bei Patienten mit alkoholischer und nicht alkoholischer Lebererkrankung beobachtet [291] [292] [293] (III), [294] (IV). Kasuistisch wurden beeindruckende Hinweise für einen Zusammenhang zwischen HE und Zinkmangel beschrieben [295] [296] (IV). Randomisierte kontrollierte Prüfungen konnten jedoch keine therapeutische Wirkung der oralen Zinksupplementierung bei HE belegen [297] [298] [299] (Ib). Die orale Zinksupplementierung vermag die Harnstoffproduktionskapazität zu steigern, wenn durch die Supplementierung zuvor erniedrigte Plasmaspiegel normalisiert werden [300] (IIb).

Als pragmatischer Ansatz wird eine großzügige Supplementierung in den ersten beiden Wochen der Ernährungstherapie empfohlen, da es aufwendiger ist, einen Mangel an bestimmten Spurenelementen oder Vitaminen per Labordiagnose zu ermitteln und die entsprechende Versorgung verzögert würde. Aufgrund der hohen Prävalenz einer Mangelernährung laufen LC-Patienten Gefahr, ein Refeeding-Syndrom und einen Thiaminmangel zu entwickeln.

7 Transplantation, chirurgische Intervention

7.1 Wann ist eine Ernährungstherapie indiziert, wann kontraindiziert?

• orale Ernährung ± Ernährungsberatung

• enterale Ernährung

• parenterale Ernährung

Präoperative Patienten

Postoperative Patienten

Organspender

Kommentar: Präoperative Patienten: Zahlreiche deskriptive Studien haben eine höhere Morbidität und Mortalität bei LC-Patienten mit Eiweißmangelernährung nachgewiesen, die sich einer Lebertransplantation unterzogen haben [35] [71] [96] [97] [98] [99] [102] [301] (III). Seit Kurzem ist das Problem der Sarkopenie als Risikofaktor bei Transplantationspatienten in den Fokus gerückt [302] (III). Allerdings liegen keine formalen Studien vor, die belegen, dass eine präoperative Ernährungsintervention das klinische Ergebnis verbessert. Die Beobachtungen einer Pilotstudie lassen aber erkennen, dass eine unterstützende Ernährung präoperativ den Gesamteiweißstatus verbessert und die postoperative Infektionsrate senkt [303] (IIa).

Bei mangelernährten LC-Patienten ist das Risiko postoperativer Morbidität und Mortalität nach abdominalchirurgischen Eingriffen erhöht [108] (III), [107] (IV).

Postoperative Patienten: Nach Transplantation erwies sich eine postoperative PE der Infusion von Flüssigkeit und Elektrolyten als überlegen im Hinblick auf die Beatmungsdauer und die Länge des Aufenthalts in der Intensivstation [304] (Ib). Die Einleitung einer EE bereits 12 Stunden nach der Operation ging mit einer geringeren Infektionsrate einher als bei parenteraler Ernährung [305] (Ib). Im direkten Vergleich von PE und frühzeitiger EE erwiesen sich beide Vorgehensweisen als gleich wirksam im Hinblick auf die Erhaltung des Ernährungsstatus [306] (Ib).

Nach Bauchoperationen ohne Transplantation ließ sich bei LC-Patienten eine reduzierte Komplikationsrate und eine verbesserte Stickstoffbilanz beobachten, wenn sie eine Ernährungstherapie und nicht nur Flüssigkeit und Elektrolyte [307] [308] [309] (Ib) erhielten. Es ist anzunehmen, dass eine EE in der frühen postoperativen Phase zu mindestens gleichwertigen Ergebnissen führt. Es gibt jedoch keine Studien, in denen diese beiden Behandlungsansätze bei Patienten mit LC miteinander verglichen wurden. Die aktuelle Datenlage lässt einen positiven Effekt auf die Darmpermeabilität für eine sequenzielle PE/EE (per Jejunostomie) gegenüber PE alleine oder keinerlei postoperativer Ernährung erkennen [309] (Ib).

Organspender: Derzeit lässt sich nicht mit Bestimmtheit sagen, ob der Konditionierung von Spender oder Organ, etwa durch die Gabe hoher Dosen Arginin oder Glutamin, um die Schädigung durch Ischämie/Reperfusion zu reduzieren, ein Wert beigemessen werden kann.

7.2 Wie sollte die orale Ernährung durchgeführt werden?

Kommentar: Präoperative Patienten: Bei weniger fortgeschrittener, überwiegend cholestatischer LC haben sich Ernährungsberatung plus OBD und Ernährungsberatung alleine als gleich wirksam erwiesen [237] (Ib). In einer kontrollierten randomisierten Studie an Lebertransplantationspatienten konnte kein Vorteil durch Verwendung einer immunmodulierenden Diät gegenüber einer Standard-OBD in der präoperativen Ernährungstherapie nachgewiesen werden [310]. Kaido u. Kollegen beobachteten weniger postoperative Infektionen bei ihren transplantierten Patienten nach präoperativer Gabe von VKAS-angereicherten Trinknahrungen [311] (IIb).

Postoperative Patienten: Nach einer Lebertransplantation besteht für die Patienten ein erhebliches Risiko, übergewichtig oder sogar adipös im Sinne eines metabolischen Syndroms zu werden und die entsprechenden Erkrankungen zu entwickeln [83] [312] (III). Höhere Aufmerksamkeit sollte der Bekämpfung des Problems einer sarkopenischen Adipositas [84] (IIb), [82] (III) durch strenge postoperative Physiotherapie und Diätberatung gewidmet werden, um dem Verlust der Leistungsfähigkeit, der mit der chronischen Leberkerkrankung vor Transplantation einhergeht, zu begegnen [313] (Ib), [314] (III).

7.3 Wie ist die enterale Ernährung durchzuführen?

• Welche Zusammensetzung? Spezielle Nährstoffe?

• Welche Dosierung?

• Welche Art der Verabreichung (Trink-, Sondennahrung usw.)?

Präoperative Patienten

Postoperative Patienten

Kommentar: Präoperative Patienten: Bei erwachsenen Patienten gelten dieselben Empfehlungen wie bei LC. Bei pädiatrischen Transplantationspatienten mit überwiegend cholestatischer Lebererkrankung wird ein stärkerer Anstieg der Körperzellmasse erreicht, wenn sie eine VKAS-angereicherte Diät erhalten [315] (Ib). In einer Pilotstudie schienen immunmodulierende Diäten, die mit n-3-Fettsäuren, Arginin und Nukleotiden angereichert waren, infektbedingte Komplikationen zu reduzieren [303] (IIa). In der darauffolgenden randomisierten kontrollierten Studie beobachteten die Autoren jedoch keinen Vorteil gegenüber Standard-OBD [310].

Postoperative Patienten: Nur wenige Studien untersuchen dieses Thema (vgl. [Tab. 6]). Hochmolekulare Diäten mit [316] (Ib) oder ohne Prä- und Probiotika [305] [306] (Ib) oder niedermolekulare Peptiddiäten, die per Katheterjejunostomie verabreicht wurden [317] (IIa), [318] (III), sind in der frühen EE nach Lebertransplantation Erwachsener eingesetzt worden. Bei transplantierten Patienten, denen frühzeitig – 12 Stunden nach der Operation – EE verabreicht wurde, kam es zu weniger viralen Infektionen und zu einer besseren Stickstoffretention [305] (Ib). Im Vergleich zur PE senkt die EE bei transplantierten Patienten sowohl die Komplikationshäufigkeit als auch die Kosten [306] (Ib).

Tab. 6 Studien zur postoperativen Ernährungstherapie bei Patienten nach Lebertransplantation.

Studie	Intervention	n	Interventionsgruppe	Kontrollgruppe	Ergebnisse
Wicks 1994 [306] (Ib)	EE mit NS	24	Standardnahrung 1,0 kcal · mL– 1, Protein 42 g · L– 1	PE mit Standard-AS-Lösung, Glukose, IntralipidR	EE gut toleriert
Pescovitz 1995 [318] (III)	14-F Jejunostomie	108	semielementare Diät	keine Kontrollgruppe	sicherer und praktikabler Zugang
Hasse 1995 [305] (Ib)	EE mit NS	50	EE (Standardnahrung) plus orale Ernährung 22 464 kcal · 12 d– 1 927 g Protein · 12 d– 1	Elektrolytlösung i. v. plus orale Ernährung 15 474 kcal · 12 d– 1 637 g Protein · 12 d– 1	höhere Energie- und Eiweißzufuhr. Kumulative N-Bilanz d1–d4 besser. Weniger virale Infektionen
Mehta 1995 [317] (III)	EE mit14-F Jejunostomie	63	semielementare Diät	historische Kontrollen mit TPE	früherer Beginn der oralen Ernährung, Zufuhrziel früher erreicht, seltener postop. Ileus
Rayes 2002 [316] (Ib)	EE mit NS Einsatz von Prä- und Probiotika	95	Standardnahrung 1,0 kcal · mL– 1, Protein 40 g · L– 1 plus lebende L. plantarum 299 und Haferfasern	A. Standardnahrung 1,0 kcal · mL– 1, Protein 40 g · L– 1 plus abgetötete L. plantarum 299 und Haferfasern B. Standardnahrung 1,0 kcal · mL– 1, Protein 38 g · L– 1 plus selektive Darmdekontamination	weniger bakterielle Infektionen

d = Tag, EE = enterale Ernährung, L. = Lactobacillus, NS = nasale Sonde, PE = parenterale Ernährung, TPE = total parenterale Ernährung

Die Applikation der EE erfolgte über endoskopisch platzierte nasogastrale oder nasoduodenale Sonden [306] (Ib) oder über eine Katheterjejunostomie [309] (Ib), [317] (IIa), [318] (III), die im Zuge der Laparatomie angelegt wurde. Laut einer europäischen Umfrage [87] (IV) wurden EE und PE in 10/16 Zentren eingesetzt, während 3/16 angaben, nur die PE oder EE alleine anzuwenden.

7.4 Wie ist die parenterale Ernährung durchzuführen?

• Welche i. v. Lösungen bzw. i. v. Mischungen? Spezielle Nährstoffe?

• Welche Dosierung?

• Welche Art der Verabreichung?

Lebertransplantation

Andere viszeralchirurgische Eingriffe bei Leberzirrhose

Kommentar: Nach der Transplantation erwies sich eine postoperative PE der alleinigen Infusion von Flüssigkeit und Elektrolyten im Hinblick auf die Dauer der Beatmung und die Länge des Aufenthalts in der Intensivstation als überlegen [304] (Ib). Postoperativ kommt es zu einem wesentlichen Stickstoffverlust, und die Stickstoffbilanz der Patienten bleibt längerfristig negativ [303] (IIa), [79] [86] (IIb), was eine erhöhte Zufuhr von Eiweiß oder Aminosäuren erforderlich macht. Es wurde eine Eiweiß- bzw. Aminosäurenzufuhr von 1,0 – 1,5 g · kg KG^– 1 · d^– 1 beschrieben [304] (Ib), [97] (III). Die Ermittlung der postoperativen Harnstoffstickstoffausscheidung hat sich als hilfreich für die Bestimmung des individuellen Stickstoffbedarfs erwiesen. In der frühen postoperativen Phase kommt es oft zu einer Störung des Glukosestoffwechsels und damit verbundener Insulinresistenz. In dieser Situation sollte eine Hyperglykämie durch Reduzierung der Glukosezufuhr behandelt werden, da sich die Glukoseoxidation nicht durch eine Erhöhung der Insulingabe steigern lässt [319](IIb).

Nach nicht transplantationsbedingter Bauchoperation bei LC-Patienten wurde eine niedrigere Komplikationsrate beobachtet, wenn postoperativ statt einer alleinigen Zufuhr von Flüssigkeit und Elektrolyten eine PE verabreicht wurde [307] [308] (Ib). Bei LC-Patienten, die sich einer Leberteilresektion, Ösophagustranssektion oder Splenektomie unterziehen mussten oder die einen splenorenalen Shunt erhielten, war die HE-Rate nicht erhöht, wenn eine konventionelle Aminosäurenlösung (50 g · d^– 1) statt einer VKAS-angereicherten Aminosäurenlösung (40 g · d^– 1) für die postoperative PE verwendet wurde [308] (Ib). Darüber hinaus konnte kein Unterschied zwischen einer Standard- und einer VKAS-angereicherten Aminosäurenlösung nach Lebertransplantation beobachtet werden [304] (Ib). Tang u. Kollegen berichteten eine verbesserte Immunfunktion und eine erhaltene Integrität der Darmschleimhaut bei LC-Patienten, wenn der PE Glutamin und menschliches Wachstumshormon (hGH) zugesetzt wurde [320] (Ib).

Die bei LC-Patienten häufig vorbestehende chronische hyponatriämische Hyperhydratation sollte sorgfältig korrigiert werden, um einer zentralen pontinen Myelinolyse vorzubeugen [321] (IV). Die Magnesiumkonzentration muss überwacht werden, um eine Ciclosporin- oder Tacrolimus-induzierte Hypomagnesämie erkennen und behandeln zu können [322] (Ib). Eine postoperative Hypophosphatämie und ihre mögliche Assoziation mit der PE nach Hemihepatektomie am lebenden Spender wurde von einigen Studiengruppen berichtet [323] [324] (III), [325] (IV).

Tierexperimentelle Daten weisen darauf hin, dass die ausgewogene Versorgung eines hirntoten Leberspenders mit mäßigen Mengen an Kohlenhydraten, Fett (langkettigen Fettsäuren und möglicherweise Fischöl) und Aminosäuren mit einer verbesserten Funktion des Spenderorgans verbunden ist [326] (IV). Der Nutzen einer Konditionierung von Spender oder Organ, die beim Menschen eine ischämie-/reperfusionsbedingte Schädigung durch hohe Arginin- oder Glutamindosen reduzieren soll, ist noch nicht geklärt.

8 Ernährungsbedingter Leberschaden (NALI)

8.1 Leberschädigung bei Unterernährung

Kommentar: Schwerwiegende Mangelernährung kann bei Kindern eine Fettleber verursachen [327] (IIb), [328] [329] (III), die im Allgemeinen durch geeignete Ernährungstherapie vollständig reversibel ist [327] (IIb). Bei Kindern mit Kwashiorkor liegt anders als bei Kindern mit Marasmus offenbar eine Maladaption vor, die mit einem Effizienzverlust im Fettabbau und der Fettsäureoxidation einhergeht [330] [331] (IIa). Eine eingeschränkte Fettsäurefreisetzung aus der Leber konnte nicht beobachtet werden [332] (IIb). Mangelernährung beeinträchtigt spezifische Leberfunktionen wie den Phase-I-Fremdstoffmetabolismus [333] (IIa), [334] (IIb), die Eliminationskapazität für Galaktose [279] (III) oder die CRP-Spiegel bei Kindern mit Infektionen [335] [336] (IIa). In Ernährungsinterventionsstudien mit zirrhotischen Patienten kam es in den Behandlungsgruppen zu einer stärkeren oder schnelleren Besserung quantitativer Leberfunktionstests. Dies betraf die Antipyrin- [234](Ib), Aminopyrin- [337] (III) und ICG-Clearance [152] (Ib) sowie die Galaktose-Eliminationskapazität [151] [156] (Ib). Ob eine Fettleber aufgrund von Mangelernährung zu einer chronischen Lebererkrankung fortschreiten kann, ist nicht bekannt.

8.2 Leberschädigung bei Überernährung

Kommentar: Die verfügbaren Daten werden in Abschnitt 4.2 diskutiert.

8.3 Leberschädigung bei parenteraler Ernährung (PNALD)

Kommentar: Zu einer cholestatischen Leberschädigung kommt es bei 50 % aller Patienten mit langfristiger heimparenteraler Ernährung [338] (IV). Bowyer u. Kollegen [339] (III) beschrieben eine Steatohepatitis bei 9 von 60 Patienten mit Langzeit-PE. Der Leberschaden persistierte im Median 15 Monate (8 – 95) und ging bei 3 Patienten in eine Zirrhose über. In ihrer wegweisenden Arbeit untersuchten Stanko u. Mitarb. Erwachsene, die ein Jahr parenteral ernährt worden waren [340] (III). Sie fanden normale Leberenzymwerte bei den Patienten ohne oder mit nur mäßigem Dünndarmverlust, während sich bei 4/6 Patienten mit massivem Dünndarmverlust innerhalb von 4 – 10 Monaten nach Einleitung der PE eine progrediente Cholestase und Steatohepatitis entwickelte. Ihre Beobachtung zeigte, dass es zur Leberschädigung nicht nur infolge der PE kommen kann – was als „parenteral nutrition associated liver disease“ (PNALD) bezeichnet wird – sondern auch durch intestinales Versagen – bezeichnet als „intestinal failure associated liver disease (IFALD)“. In der klinischen Praxis lässt sich eine eindeutige Unterscheidung zwischen IFALD und PNALD nur selten treffen.

Grau u. Kollegen analysierten den Zusammenhang zwischen Leberschädigung und PE bei 756 Intensivpatienten mit PE und/oder EE [341] (III). Sie wiesen ein charakteristisches Profil bei Patienten nach, die eine Leberschädigung entwickelten: Bei Aufnahme zeigten die Patienten einen höheren MODS-Score (multiples Organversagen), hatten eine Sepsis und erhielten eine TPE.

Zur IFALD/PNALD kommt es bei bis zu 60 % der Säuglinge und bis zu 85 % der Neugeborenen, die aufgrund von Dünndarmversagen eine Langzeit-TPE benötigen, während sie sich bei Erwachsenen mit ambulanter TPE seltener entwickelt (15 – 40 %) [342] (IV). Zu den morphologischen Läsionen gehören: Steatose, Cholestase, Cholelithiasis, Fibrose und seltener Zirrhose. Bei einer Minderheit der Patienten schreitet die IFALD/PNALD zu Pfortaderhochdruck und Leberversagen fort; dies wird bei Säuglingen und Neugeborenen häufiger beobachtet als bei Erwachsenen. Die progrediente IFALD/PNALD ist eine anerkannte Indikation für eine zeitgerechte lebenserhaltende Dünndarmtransplantation [343] (III).

Bei Erwachsenen korreliert eine IFALD/PNALD positiv mit weiblichem Geschlecht, Alter, Dauer einer PE, Gesamtkalorienaufnahme und einer Überversorgung mit Fett oder Glukose [344] (III), [342] (III). Es wird eine multifaktorielle Pathogenese der IFALD/PNALD vermutet mit folgenden möglichen Komponenten: Störung des enterohepatischen Gallensäurenkreislaufs, systemische Infektion, bakterielle Superinfektion, fehlende enterale Nährstoffe und die Zusammensetzung der PE [342] (IV). Sowohl der Mangel als auch das Überangebot an bestimmten Komponenten der PE werden als Ursache einer PNALD diskutiert. Die Fettsäuren-Zusammensetzung von Lipidemulsionen [338] (IV) sowie ein Cholinmangel [345] (Ib) und Mangantoxizität [342] (IV) sind mit der Entstehung einer hepatischen Steatose und einer Cholestase bei Erwachsenen und Kindern in Verbindung gebracht worden.

Mehrere Berichte gehen davon aus, dass bei Säuglingen und Neugeborenen eine Reduktion der infundierten Lipide [346] (IIb), [347] (IV), die zyklische Gabe der PE [348] (IIa) oder die Verabreichung von mit Fischöl angereicherten Lipidemulsionen von Vorteil sein könnten [349] [350] (IIa), [351] (IIb), [352] (IV). Bei Erwachsenen lässt die Datenlage weniger Rückschlüsse zu [353] [354] (Ib), [355] (IIb), sodass keine eindeutigen Empfehlungen ausgesprochen werden können [356] (III), [357] (IV).

Abkürzungen

ALF: akutes Leberversagen

ASH: alkoholische Steatohepatitis

BCM: Körperzellmasse

BM: biomedizinischer Endpunkt

EE: enterale Ernährung

HE: hepatische Enzephalopathie

KKP: klinischer Konsenspunkt

LC: Leberzirrhose

LCT: langkettige Triglyzeride

na: nicht anwendbar

NAFLD: nicht alkoholische Fettlebererkrankung

NALI: ernährungsbedingte Leberschädigung

NASH: nicht alkoholische Steatohepatitis

ONS: orale Nahrungssupplementation

OBD: orale bilanzierte Diäten

PE: parenterale Ernährung

PEG: perkutane endoskopische Gastrostomie

PC: patientenzentriertes Outcome

REE: Ruheenergieverbrauch

TPE: totale parenterale Ernährung

VKAS: verzweigtkettige Aminosäuren

Evidenztabelle 1 Studien zur enteralen Ernährung von Patienten mit alkoholischer Steatohepatitis.

Referenz	Evidenzgrad	Studientyp	Intervention		Ort	Teilnehmer			Ergebnisse	Bemerkung
			Art	Dauer		n	Alter [Jahre]	Charakteristika
Calvey et al. 1984 [168]	Ib	randomisiert, kontrolliert	IG1: Krankenhauskost plus EE als Supplementmix (KH-Supplement + AS-Supplement + VKAS-Supplement über Viomedex®-Sonde) IG2: Krankenhauskost plus EE als Supplementmix über East Grinstead®-Sonde KG: Krankenhauskost plus ONS (Supplementmix als Trinknahrung)	4,5 – 6 d	Klinik	47	keine Angabe	akute Alkoholhepatitis	NS niedrigere Versagerrate bzgl. Erreichen des Zufuhrziels (28 vs. 41 %); Viomedex®-Sonde länger in situ; kein Unterschied in N-Bilanz, HE, Erbrechen oder Diarrhö zwischen ONS und EE	39 der 47 Patienten nahmen auch an Studie [147] teil; Supplementmix enthielt 2000 kcal/d und 65 g Protein/d
Mendenhall et al. 1985 [169]	IIa	kontrolliert, nicht randomisiert	IG: kalorien-, proteinreiche Trinkdiät mit VKAS (98,3 g [MW] Protein/d); KG: ca. 2500 kcal/d	30 d	Klinik	57 (IG 23, KG 34)	KG 49,3 (MW), IG 44,7 (MW)	Alkoholhepatitis und PEM, HE bei 72 %	leberbedingte Mortalität ohne Unterschied: IG 16,7 % vs. KG 20,6 %; IG: Ernährungsstatus in 6/9 Parametern ↑: Albumin, Transferrin, retinolbindendes Protein, totale Lymphoytenzahl, Hauttest, Kreatinin-Index vs. KG in 2/9 Parametern: Albumin, totale Lymphozytenzahl; KG: Ernährungsstatus nur in 2/9 Parametern ↑	Parameter: Albumin, Transferrin, retinolbindendes Protein, totale Lymphozytenanzahl, Hauttest, Hautfaltendicke, MMC, Kreatinin-Index
Bunout et al. 1989 [148]	Ib	randomisiert, kontrolliert	IG: OBD auf Kaseinbasis zusätzlich zu oraler Ernährung (2707 kcal/d, 80 g Protein/d); KG: orale Ernährung (1813 kcal/d, 47 g Protein/d)	28 d	Klinik	36 (IG17, KG 19)	keine Angabe	Alkoholhepatitis	Mortalität: IG 2 Patienten vs. KG 5 Patienten, HE =, Leberversagen =, Ernährungsstatus =
Mendenhall et al. 1993 [93]	Ib	kontrolliert, randomisiert	IG d1–d30: ONS (kalorien-, VKAS-reich, 1600 kcal/d, 60 g Protein/d), Oxandrolon 80 mg/d, + orale Ernährung; IG d31–d90: ONS (kalorien-, VKAS-reich, 1200 kcal/d, 45 g Protein/d), Oxandrolon 40 mg, + orale Ernährung; KG d1–d30: ONS (kalorienarm, 264 kcal/d,7 Protein/d), Placebo; + orale Ernährung KG d31–d90: ONS (kalorienarm, 198 kcal/d, 5 g Protein/d), Placebo, + orale Ernährung	Tag 1 – 30: A Tag 31 – 90: B	Klinik (d1–d30) und ambulant (d31–d90)	273 (IG 137, KG 136)	51 (MW)	männlich, Alkoholhepatitis und PEM	6-Monats-Sterblichkeit ↓: IG 9,4 % vs. KG 20,9 %; bei moderater Mangelernährung und adäquater Kalorienzufuhr: Sterblichkeit ↓ IG 4 % vs. KG 28 % unter Oxandrolon; bei schwerer Mangelernährung: Sterblichkeit ↓ 19 % bei adäquater gegenüber 55 % unzureichender Nahrungszufuhr und kein Effekt von Oxandrolon; bei unzureichender Nahrungszufuhr: Oxandrolon ohne Effekt auf Sterblichkeit: IG 30 % vs. KG 33 %	gemeinsame Auswertung von 2 VA-Studien CS 119 und CS 275
Mendenhall et al. 1995 [94]	Ib	kontrolliert, randomisiert	vgl. Mendenhall 1993	3 Monate	Klinik	271	51 (MW)	männlich, Alkoholhepatitis und PEM	unter Ernährungstherapie sind Verbesserungen von Kreatinin-Größen-Index, Handkraft und absoluter Lymphozytenzahl beste Prädiktoren für Überleben. Verschlechterung der Ernährungsparameter ist ein signifikanter Risikofaktor bzgl. Überleben und kann durch Ernährungstherapie überwunden werden	weitere Auswertung der VA-Studie CS 275
Cabré et al. 2000 [149]	Ib	randomisiert, kontrolliert	IG: enterale Sondennahrung (2000 kcal/d, 50 g Protein/d, 22 g VKAS/d), keine orale Ernährung KG: 40 mg Prednisolon, plus orale natriumarme Ernährung (2000 kcal/d; 1 g Protein/kg/d)	1 Jahr, Intervention für 28 d	Klinik	71 (IG 35, KG 36)	47,7 (MW)	Alkoholhepatitis, in 80 % mit Leberzirrhose	1-Jahres-Sterblichkeit =, Sterblichkeit in IG früher als KG: 7 d (MW) vs. KG nach 23 d (MW), Sterblichkeit in Follow-up ↓: IG 2/24 vs. KG 10/27, Todesursache in KG: Infektion in 9/10
Alvarez, 2004 [167]	IIb	Pilotstudie, Beobachtungsstudie	Kombination von Prednisolon 40 g/d und EE (2000 kcal/d 50 g Protein/d, 22 g VKAS/d) ohne orale Ernährung; Prednisolon Dosisreduktion, wenn Bilirubin und Prothrombinzeit auf 50 % des Ausgangswerts	12 Monate	Klinik	13	46,5 (MW)	Alkoholhepatitis	Kombination von enteraler Ernährung und Prednisolon gut toleriert. Prednisolondosis konnte ab Tag 16 reduziert werden; keine durch Infektionen verursachten Todesfälle

↓ = signifikante Abnahme, ↑ = signifikante Zunahme, = = gleichbleibend, AS = Aminosäuren, VKAS = verzweigtkettige Aminosäuren, d = Tage, HE = hepatische Enzephalopathie, IG = Interventionsgruppe, KG = Kontrollgruppe, MMC = Oberarmmuskelumfang, MW = Mittelwert, NS = nasale Sonde, ONS = orale Nahrungssupplementierung, PEM = Protein-Energie-Mangelernährung

Evidenzabelle 2 Studien zur parenteralen Ernährung von Patienten mit alkoholischer Steatohepatitis.

Referenz	Evidenzgrad	Studientyp	Intervention		Ort	Teilnehmer			Ergebnisse	Bemerkung
			Art	Dauer		n	Alter [Jahre]	Charakteristika
Nasrallah et al. 1980 [153]	Ib	randomisiert, kontrolliert	IG: 75 – 85 g AS/d i. v.	28 d	Klinik	35 (KG 18, IG 17)	KG 46,8 (MW), IG 45,7 (MW)	Alkoholhepatitis IG: Verzehr 1500 kcal/d, Protein 50 g/d KG: Verzehr 1400 kcal/d, Protein 47 g/d	Sterblichkeit ↓: IG 0/17 vs. KG 4/18, Bilirubin ↓: IG von 9,1 ± 2,0 mg/dL auf 2,9 ± 0,4 mg/dL vs. KG von 9,0 ± 2,9 mg/dL auf 8,6 ± 2,8 mg/dL, Albumin ↑: IG von 2,8 ± 0,1 g/dL auf 3,3 ± 0,2 g/dL vs. KG von 2,7 ± 0,2 g/dL auf 2,8 ± 0,2 g/dL, HE =	allen Patienten wurde eine Krankenhauskost mit 3000 kcal/d und 100 g Protein/d angeboten. Der Verzehr lag in IG und KG bei jeweils ca. 50 %
Calvey et al. 1985 [147]	Ib	randomisiert, kontrolliert	Intervention primär als Flüssignahrung, bei Intoleranz als PE IG1: 2000 mL/d Flüssignahrung (2000 kcal, 10 g N = 65 g Protein) + orale Ernährung wie KG IG2: 2000 mL/d Flüssignahrung (2000 kcal, 10 g N = 45 g Protein + 20 g VKAS) + orale Ernährung wie KG; KG: orale Ernährung: 1800 – 2400 kcal/d, 70 – 100 g Protein/d	3 Wochen	Klinik	64 (IG1 21, IG2 21, KG 22)	49 (MW)	akute Alkoholhepatitis	kein Patient tolerierte durchgehend vollständige orale Ernährung plus Flüssignahrung; positive N-Bilanz: 66 % in IGs vs. 53 % in KG; Versorgung mit ≥ 10 g N/d ist assoziiert mit positiver N-Bilanz: IG1 + 0,4 g/d, IG2 + 2,3 g/d, KG + 0,3 g/d. Sterblichkeit =: IG1 43 %, IG2 33 %, KG 32 %. HE =: IG1 53 %, IG2 48 %, KG 41 %, Prothrombinzeit = IG1: 7/21 zumindest zeitweise PE, 17/21 zumindest zeitweise EE über NS. IG2: 8/21 zumindest zeitweise PE, 9/21 zumindest zeitweise EE über NS	in IG1 und IG2 Flüssignahrung primär als Trinknahrung angeboten, bei Intoleranz über NS verabreicht und bei Varizenblutung, wiederholtem Erbrechen, Ileus oder gestörtem Schluckreflex als PE in entsprechender Zusammensetzung appliziert
Diehl et al. 1985 [170]	Ib	randomisiert, kontrolliert	IG: PE 2000 mL/d (130 g Glukose = 520 kcal, 51,6 g AS) + orale Ernährung; KG: PE 2000 mL/d (130 g Glukose = 520 kcal) + orale Ernährung	30 d	Klinik	15 (IG 5, KG 10)	45 (MW)	Alkoholhepatitis	N-Bilanz: IG von 4,5 ± 2,8 auf 10,5 ± 2,7 g/d vs. KG von 4,1 ± 2,1 auf 7,2 ± 2,0 g/d, Kreatinin-Größen-Index =, MAMA =, MAFA =, retinolbindendes Protein =, Präalbumin =, Pyridoxal-5-Phosphat =
Naveau et al. 1986 [157]	Ib	randomisiert, kontrolliert	IG: PE 40 kcal/kg/d (50 % Glukose, 50 % Fett, 200 mg N/kg/d) über ZVK zusätzlich zu oraler Ernährung (40 kcal/kg/d) KG: orale Ernährung (40 kcal/kg/d)	28 d	Klinik	40 (IG 20, KG 20)	53 (MW)	alkoholische Zirrhose, Bilirubin ≥ 5 mg/dL, vor Aufnahme: 161 ± 84 g Alkohol/d (MW)	Verzehr über orale Ernährung: IG 1110 kcal/d, 40 g Protein/d KG: 2124 kcal/d, 67 g Protein/d; Bilirubin d28: IG 2,5 ± 1,4 mg/dL vs. KG 4,1 ± 2,2 mg/dL (p < 0,02), Albumin d28: IG 2,4 ± 0,4 g/dL vs. KG 3,4 ± 0,6 g/dL (p = 0,005) IG d28: Anthropometrie, Präalbumin, Transferrin, retinolbindendes Protein besser (ns) Häufigkeit von HE oder Sepsis =
Achord et al. 1987 [151]	Ib	randomisiert, kontrolliert	IG: PE (860 kcal als Glukose und 42,5 g AS in 2000 mL/d) zusätzlich zu oraler Ernährung (2674 kcal/d, 100 g Protein/d) KG: orale Ernährung (2674 kcal/d, 100 g Protein/d)	14 d	Klinik	28 (IG 14, KG 14)	IG 45,9 ± 10,8; KG 51 ± 9,5	Alkoholmissbrauch > 5 Jahre, > 80 g Alkohol/d; Zirrhose: IG 54 %, KG 64 %	Histologie: alkoholisches Hyalin ↓: IG 1/6 Patienten vs. KG 5/6 Patienten; Galaktoseausscheidung ↑ in IG, Albumin in IG↑, Bilirubin ↓ in IG und KG
Simon et al. 1988 [154]	Ib	randomisiert, kontrolliert	IG: PE 2000 mL/d (850 kcal (47 % Glukose, 53 % Fett) 70 g AS zusätzlich zu oraler Ernährung (2400 kcal/d, 100 g Protein/d plus 1 Dose OBD); KG: orale Ernährung (2400 kcal/d, 100 g Protein/d plus 1 Dose OBD)	28 d	Klinik	34 (KG 18, IG 16)	KG 41 (MW), IG 42 (MW)	Alkoholhepatitis (12 moderat, 22 schwer)	moderate ASH: kein Behandlungseffekt schwere ASH: Serumbilirubin ↓: IG von 16,1 ± 3,9 auf 5,9 ± 1,5 mg/dL vs. KG von 15,1 ± 2,3 auf 12 ± 3,1 mg/dL, Transferrin ↑: IG von 124 ± 33 auf 205 ± 36 mg/dL vs. KG von 112 ± 9 auf 124 ± 17 mg/dL	schwere ASH: Albumin < 2,9 g/dL und Serumbilirubin > 5 mg/dL oder HE oder Verlängerung der Prothrombinzeit um 5 s im Vergleich zu Kontrollen
Bonkovsky et al. 1991 [155] [156]	Ib	randomisiert, kontrolliert	IG1: Oxandrolon 4-mal 20 mg p. o., Standardtherapie IG2: PE 2000 mL/d (100 g Glukose, 70 g AS), Standardtherapie; IG3: Oxandrolon 4-mal 20 mg p. o. und PE 2000 mL/d (100 g Glukose, 70 g AS), Standardtherapie; KG: Standardtherapie: Abstinenz, orale Ernährung (30 kcal/kg/d, 1 g Protein/kg/d)	21 d	Klinik	39 (KG 12, IG1 8, IG2 9, IG3 10)	42±1	Alkoholaufnahme: ≥ 1 Jahr, ≥ 5 d/Woche, ≥ 100 g/d; AST < 500 IU/L; AST/ALT > 1,5; Serumalbumin ≤ 3,0 g/dL, Bilirubin > 5 mg/dL	Serumalbumin, Transferrin und Prothrombinzeit in allen Gruppen ↑, aber ohne signifikante Unterschiede: Child Pugh-Score: IG1 + 44 %, IG2 + 38 %, IG3 + 60 %, KG + 25 %; Lebervolumen ↓ in IG2 am stärksten; Galaktoseausscheidung ↑ nur in IG2; Antipyrinausscheidung ↑ in IG1
Mezey et al. 1991 [152]	Ib	randomisiert, kontrolliert	IG: PE 2000 mL/d (130 g Glukose, 51,6 g AS) zusätzlich zu oraler Ernährung; KG: 2000 mL/d (130 g Dextrose) i. v. + orale Ernährung	30 d	Klinik	54 (KG 26, IG 28)	KG 43,7 (MW), IG 42,4 (MW)	schwere Alkoholhepatitis	2-Jahres-Mortalität = Aufnahme: Energie: IG 2089 kcal/d, KG 1955 kcal/d; AS ↑: IG 111,4 g/d vs. KG 54,8 g/d; Stickstoffbilanz ↑ in IG; Transferrin ↑: IG von 141,8 ± 11,8 auf 207,3 ± 15,2 mg/dL vs. KG von 129,4 ± 9,5 auf 165,1 ± 14,3 mg/dL, Bilirubin ↓: IG von 16,6 ± 2,1 auf 5,1 ± 0,9 mg/dL vs. KG von 15,7 ± 1,4 auf 9,7 ± 1,5 mg/dL, Prothrombinzeit ↓: IG von 16,6 ± 0,46 auf 15,2 ± 0,35 s vs. KG von 17,0 ± 0,38 auf 16,4 ± 0,70 s, Prokollagen-III-Peptid ↓: IG 73,3 ± 18,9 auf 44,0 ± 4,2 ng/ml vs. KG 67,6 ± 5,5 auf 53,4 ± 4,4 ng/ml, Diskriminanzfunktion ↓: IG 93,0 ± 2,6 auf 75,2 ± 2,0 vs. KG 93,9 ± 2,2 auf 85,0 ± 4,2	orale Ernährung eiweißreduziert bei Patienten mit HE (IG 21 %, KG 15 %). Tagesverzehr vor Studie IG: 119 g Kohlenhydrate, 45 g Fett, 49 g Protein; KG: 116 g Kohlenhydrate, 46 g Fett, 40 g Protein

↓ = signifikante Abnahme, ↑ = signifikante Zunahme, = = gleichbleibend, AS = Aminosäuren, ASH = alkoholische Steatohepatitis, AST = Aspartat-Aminotransferase, ALT = Alanin-Aminotransferase, d = Tag, EE = enterale Ernährung, HE = hepatische Enzephalopathie, IG = Interventionsgruppe, KG = Kontrollgruppe, kg = Körpergewicht, i. v. = intravenös, MAFA = mittige Armmuskelmasse, MAMA = mittige Armfettmasse, MW = Mittelwert, ns = nicht signifikant, N = Stickstoff, NS = nasale Sonde, OBD = orale bilanzierte Diät, PE = parenterale Ernährung, VKAS = verzweigtkettige Aminosäuren

Evidenztabelle 3 Studien zur oralen Nahrungssupplementation bei Patienten mit Leberzirrhose.

Referenz	Evidenzgrad	Studientyp	Intervention		Ort	Teilnehmer			Ergebnisse	Bemerkung
			Art	Dauer		n	Alter [Jahre]	Charakteristika
Bunout et al. 1989 [148]	Ib	randomisiert, kontrolliert	IG: OBD auf Kaseinbasis zusätzlich zu oraler Ernährung (2707 kcal/d, 80 g Protein/d); KG: orale Ernährung (1813 kcal/d, 47 g Protein/d)	28 d	Klinik	36 (IG 17, KG 19)	keine Angabe	Alkoholhepatitis	Mortalität ↓: IG 2 Patienten vs. KG 5 Patienten; HE =, Leberversagen = , Ernährungsstatus =
Hirsch et al. 1993 [162]	Ib	randomisiert, kontrolliert	IG: OBD auf Kaseinbasis (1000 kcal/d, 34 g Protein/d); KG: Placebo	1 Jahr	ambulant	51 (IG 26, KG 25)	KG 46,0 ± 8,01, IG 49,9 ± 8,68	alkoholische Lebererkrankung	tatsächlicher Verzehr: IG 2469 ± 532 kcal/d vs. KG 1580 ± 520 kcal/d, Mortalität (ns): IG 3 Patienten vs. KG 6 Patienten; Krankenhausaufnahmen ↓: IG 23 vs. KG 35, schwere Infektionen ↓: IG 2 vs. KG 9, Bilirubin ↓ in IG und KG: IG – 1,1 mg/dL vs. KG – 2,3 mg/dL, MAC ↑ in IG und KG: IG + 3,2 cm vs. KG + 2,5 cm, Albumin ↑ in IG und KG: IG + 0,7 g/dL vs. KG + 0,7 g/dL, Handmuskelkraft ↑ in IG und KG: IG + 6,3 kg vs. KG + 7,7 kg
Bories et al. 1994 [247]	III	Beobachtungsstudie	orale Ernährung 38 – 42 kcal/kg/d, 1,3 – 1,5 g Protein/kg/d	30 d	Klinik	30	keine Angabe	alkoholische Leberzirrhose, unterernährt	Energiezufuhr ↑: von 160 kJ/kg/d auf 174 kJ/kg/d, Proteinzufuhr ↑: von 79,9 g/d auf 88,9 g/d; MAMC ↑: von 211 mm auf 218 mm, Fettmasse ↑: von 16,8 % auf 18,8 %, CHI ↑: von 61,1 auf 68,8 %, Bilirubin↓: von 44 µmol/L auf 36 µmol/L, Prothrombinzeit ↑: von 46 auf 49 %, Albumin ↑: Patienten mit Aszites von 25,2 g/L auf 26,9 g/L, Patienten ohne Aszites von 27,6 g/L auf 29,2 g/L
Campillo et al. 1997 [260]	III	Vergleichsstudie	Unterteilung in Gruppe A, B und C nach Child-Score; normale Krankenhauskost: 30 – 35 kcal/kg/d	30 d	Klinik	55	keine Angabe	Alkoholhepatitis, alkoholische Leberzirrhose	Fettmasse ↑: A + 2,1 %, B + 2,2 %, C + 1,2 %, MAMC =, CHI =
LeCornu et al. 2000 [237]	Ib	prospektiv, kontrolliert, randomisiert	IG: OBD 500 mL/d (750 kcal/d, 20 g Protein/d, 33,5 g Fett/d)zusätzlich zu oraler Ernährung KG: orale Ernährung und Ernährungsberatung	77 d ONS	Klinik	82 (IG 42, KG 40)	52 (MW)	MAMC < 25. Perzentile	Verzehr IG: 2419 kcal/d, 79,8 g Protein/d aus OBD plus orale Kost, KG: 2234 kcal/d, 86,5 g Protein/d allein aus oraler Ernährung, MAMC ↑ in IG und KG, Handmuskelkraft ↑ in IG und KG, Mortalität =	Verzehr bei Randomisierung IG: 1840 kcal/d, KG 2473 kcal/d bei jeweils 5 Stichproben; mehr Tote in Kontrollgruppe, jedoch kein Zusammenhang mit Intervention
Manguso et al. 2005 [238]	Ib	prospektive kontrollierte randomisierte Cross-over-Studie	Gruppe 1: 3-monatige kontrollierte orale Ernährung, anschließend 3-monatige unkontrollierte Ernährung; Gruppe 2: 3-monatige unkontrollierte Ernährung, anschließend 3-monatige kontrollierte Ernährung	6 Monate	ambulant	90	60 (MW)	Leberzirrhose	kontrollierte Ernährung: MAMC ↑: kontrolliert 26,1 cm vs. unkontrolliert 25,0 cm, Albumin ↑: kontrolliert 3,9 g/dL vs. unkontrolliert 3,2 g/dL, CHI ↑: kontrolliert 121,6 vs. unkontrolliert 94, TSFT =
Norman et al. 2008 [113]	Ib	randomisiert, kontrolliert	IG: OBD + Ernährungsberatung; KG: Ernährungsberatung	3 Monate	ambulant	80 (IG 38, KG 42)	keine Angabe	101 mangelernährte Patienten mit gutartigen gastroenterologischen Erkrankungen, davon 27 mit Leberzirrhose	Aufnahme: IG 42,5 kcal/kg/d, 1,9 g Protein/kg/d, KG 26,1 kcal/kg/d, 1,1 g Protein/kg/d, Körpergewicht in beiden Gruppen↑: IG + 3,1 ± 6,1 kg vs. KG + 2,2 ± 5,8 kg, Handmuskelkraft ↑: IG + 5,4 ± 6,9 kg vs. KG + 1,0 ± 4,5 kg, Peak Flow ↑: IG + 57,6 ± 105,7 L/min vs. KG + 15,07 ± 2,4 L/min, Wiederaufnahmen ↓: IG 10 vs. KG 20
Plank et al. 2008 [158]	Ib	randomisiert, kontrolliert	IG: OBD nachts (21:00 – 7:00 h); KG: OBD tagsüber (9:00 – 19:00 h)	12 Monate	Klinik	103	51	Leberzirrhose	Gesamtkörperprotein ↑: IG + 0,53 kg vs. KG + 0,20 kg in 12 Monaten, Proteinverzehr ↑ in beiden Gruppen: IG 16,3 ± 2,9 g/d vs. KG 15,6 ± 3,1 g/d	OBD: 710 kcal, 15 % Protein, 53 % KH, 32 % Fett

↓ = signifikante Abnahme, ↑ = signifikante Zunahme, = = gleichbleibend, CHI = Kreatinin-Größen-Index, d = Tag, HE = hepatische Enzephalopathie, IG = Interventionsgruppe, KG = Kontrollgruppe, KH = Kohlenhydrate, MAC = mittiger Armumfang, MAMC = mittiger Armmuskelumfang, MW = Mittelwert, ns = nicht signifikant, OBD = orale bilanzierte Diät, TSFT = Trizeps-Hautfalten-Dicke

Evidenzabelle 4 Studien zur VKAS-angereicherten oralen Ernährung bei Patienten mit Leberzirrhose.

Referenz	Evidenzgrad	Studientyp	Intervention		Ort	Teilnehmer			Ergebnisse	Bemerkung
			Art	Dauer		n	Alter [Jahre]	Charakteristika
Horst, 1984 [269]	Ib	randomisiert, kontrolliert, multizentrisch	IG: VKAS-angereicherte Elementardiät zusätzlich zu eiweißreduzierter (20 g/d) Diät; KG: eiweißreduzierte (20 g/d) Diät mit wöchentlicher Steigerung um 20 g/d bis auf 80 g/d	4 Wochen	Klinik	37 (IG 17, KG 20)	60 (30 – 76)	hochselektierte Subgruppe: Zirrhose mit Proteinintoleranz	Stickstoffbilanz =, Enzephalopathie ≥ II°: IG 1/17 vs. KG 7/20, mentaler Status↑, Asterixis ↓, PSE-Index ↓	In beiden Gruppen isokalorische und isonitrogene Ernährung mit Steigerung der Eiweiß- bzw. AS-Zufuhr von 20 g/d in Woche 1 um je 20 g/d wöchentlich auf 80 g/d in Woche 4
Yoshida et al. 1989 [254]	III	Beobachtungsstudie	Studie 2 IG: VKAS 16 g/d orales Supplement zusätzlich zu oraler Ernährung (80 g Protein/d); KG: orale Ernährung (80 g Protein/d)	≥ 6 M, Median 27 M Spannweite 7 – 62 M	ambulant	40 Studie 2: IG 20; KG 20	Studie 2: 57,8	Leberzirrhose	VKAS ↑, Molverhältnis VKAS/AAS ↑, Serumalbumin ↑, IG höhere Überlebensrate im Zeitraum 2 – 4 Jahre	104 Patienten wurden nach dem Molverhältnis VKAS/AAS in drei Gruppen klassifiziert und hinsichtlich Überleben analysiert (Studie 1) In Studie 2 (IG: 20 Patienten aus Gruppe 3 der Studie 1, KG 20 „matched Patients“ aus Gruppen 1oder 2) wurde der Effekt des VKAS Supplements analysiert
Cabré et al. 1990 [235]	Ib	randomisiert, kontrolliert	IG: enterale Sondennahrung (2115 kcal/d, 71 g Protein/d mit VKAS angereichert, 38 g Fett, 367 g Maltodextrin); KG: natriumarme orale Ernährung (2200 kcal/d, 70 – 80 g Protein/d bzw. 40 g Protein/d bei HE)	IG 23,3 ± 3,0 d, KG 25,3 ± 3,2 d	Klinik	35	51 ± 2	Leberzirrhose, Mangelernährung	Sterblichkeit ↓: IG 12 % vs. KG 47 %, Albumin ↑: IG 29,4 ± 1,3 g/L vs. KG 25,9 ± 1,5 g/L; Child-Score ↓: IG 10,3 ± 0,7 Punkte vs. KG 11,0 ± 0,5 Punkte	Verzehr in KG nur 1320 ± 75 kcal/d
Marchesini et al. 1990 [252]	Ib	randomisiert, kontrolliert	IG: 0,24 g/kg/d VKAS-Pulver oral zusätzlich zu oraler Ernährung; KG: Kaseinpulver oral (isonitrogen zu VKAS) zusätzlich zu oraler Ernährung	3 Monate	ambulant	64 (IG 30, KG 34)	60 (MW)	chronische HE: pathologische Befunde in ≥ 3 Variablen des PSE-Index	PSE-Index ↓: IG – 19 % vs. KG – 1 %, Verbesserung der HE signifikant öfter in IG (80 %) vs. KG (35 %), vollständige Rückbildung der HE signifikant öfter in IG (16/30) vs. KG (9/34) Stickstoffbilanz↑: IG + 2,64 g vs. KG + 1,42 g, Albumin =, Bilirubin ↓: IG – 0,6 mg/dL vs. KG + 0,2 mg/dL
Plauth et al. 1993 [256]	Ib	randomisierte kontrollierte doppelblinde Cross-over-Studie	IG: 0,25 mg/kg/d VKAS Kautabletten zusätzlich zu oraler Ernährung; KG: Placebo zusätzlich zu oraler Ernährung	je 8 W VKAS und 8 W Placebo	ambulant	17	49 ± 14	Zirrhose, latente Enzephalopathie, eingeschränkte Fahrtauglichkeit (4 Punkte median)	VKAS verbessert latente HE gemessen an Fahrtauglichkeit (IG: 2 bzw. 3 Punkte median, KG: 4 Punkte median)	Fahrtauglichkeit mit 5-Punkte-Skala bewertet: 1 fahrtauglich, 2 grenzwertig, 3 nicht fahrtauglich mit schwachen Einschränkungen, 4 nicht fahrtauglich mit starken Einschränkungen, 5 nicht fahrtauglich
Marchesini et al. 2003 [252]	Ib	randomisierte kontrollierte doppelblinde multizentrische Studie	IG: 14,4 g/d VKAS zusätzlich zu oraler Ernährung; KG1: 6,3 g/d Laktalbumin zusätzlich zu oraler Ernährung; KG2: 7,2 g/d Maltodextrin zusätzlich zu oraler Ernährung	12 Monate	ambulant	174 (IG 59, KG1 56, KG2 59)	IG: 59 ± 1, KG1: 60 ± 1, KG2: 59 ± 1	fortgeschrittene Zirrhose, Child-Pugh-Score ≥ 7 Punkte	primärer Endpunkt Auftreten definierter Ereignisse: ↓ in IG vs. KG1, ns IG vs. KG2, sekundäre Endpunkte Rehospitalisierungsrate ↓: IG + 0,6 ± 0,2 vs. KG1 + 2,1 ± 0,5 und KG2 + 1,9 ± 0,4, Child-Pugh-Score ↓: IG, Bilirubin ↓: IG, Albumin =, Anorexie und gesundheitsbezogene Lebensqualität ↑: IG	orale Ernährung: 30 kcal/kg/d, 0,8 g Protein/kg/d Lebensqualität gemessen mit SF36 42/59 (IG) 34/56 (KG1) 39/59 (KG) erreichten M12
Muto et al. 2005 [253]	Ib	randomisierte kontrollierte multizentrische Studie	IG: 12 g/d VKAS zusätzlich zu oraler Ernährung ( 25 – 35 kcal/kg/d, 1,0 – 1,4 g Protein/kg/d); KG: orale Ernährung (25 – 35 kcal/kg/d, 1,0 – 1,4 g Protein/kg/d)	24 M	ambulant	625 (IG 314, KG 311)	IG 62 ± 8, KG 61 ± 9	dekompensierte Leberzirrhose, Albumin ≤ 3,5 g/dL und ≥ 2,5 g/dL, Aszites, periphere Ödeme oder HE	primärer Endpunkt (Kombination von Tod aus jeder Ursache, Auftreten eines HCC, Ösophagusvarizenblutung, Fortschreiten der Leberinsuffizienz) ↓: hazard ratio 0,67 (0,49 – 0,93), sekundäre Endpunkte: Albumin ↑ in IG vs. KG, Lebensqualität ↑ in IG vs. KG	Lebensqualität gemessen mit SF36 99/314 erreichten M 24 Therapieadhärenz hoch (≥ 85 % Einnahmerate)
Les et al. 2011 [257]	Ib	randomisierte kontrollierte doppelblinde multizentrische Studie	IG: 60 g/d VKAS zusätzlich zu oraler Ernährung; KG: 60 g/d Maltodextrin zusätzlich zu oraler Ernährung	56 W	ambulant	116	IG 64,1± 10,4; KG 62,5 ± 10,4	Zirrhose, vorangegangene HE-Episode	Wahrscheinlichkeit HE-frei zu bleiben (ns): IG 47 % vs. KG 34 %, neuropsychologische Tests: Zahlensymboltest ↑: IG von 27,9 ± 12,3 auf 30,5 ± 12,3 Punkte vs. KG von 25,9 ± 11,5 auf 28,1 ± 13,6 Punkte, Liniennachfahren ↑: IG von 36,6 ± 8,2 auf 39,1 ± 8,9 Punkte vs. KG von 36,5 ± 8,7 auf 37,3 ± 9,4 Punkte; MAMC ↑, Child-Pugh-Score = , Krankenhausaufnahme = , Krankenhausverweildauer =	orale Ernährung: 35 kcal/kg/d, 0,7 g Protein/kg/d nur 37 % (IG) und 46 % (KG) erreichten W 56

↓ = signifikante Abnahme, ↑ = signifikante Zunahme, = = gleichbleibend, AAS = aromatische Aminosäuren, VKAS = verzweigtkettige Aminosäuren, d = Tag, EE = enterale Ernährung, HCC = hepatozelluläres Karzinom, HE = hepatische Enzephalopathie, IG = Interventionsgruppe, KG = Kontrollgruppe, i. v. = intravenös, M = Monate, MW = Mittelwert, ns = nicht signifikant, PSE-Index = Index der portal-systemischen Enzephalopathie, W = Woche

Evidenztabelle 5 Studien zur Sondenernährung bei Patienten mit Leberzirrhose.

Referenz	Evidenzgrad	Studientyp	Intervention		Ort	Teilnehmer			Ergebnisse	Bemerkung
			Art	Dauer		n	Alter [Jahre]	Charakteristika
Smith et al. 1982 [261]	III	Vergleichsstudie	A (Patienten ohne HE-Anamnese): Na-arme (1 g Na/2000 kcal), hochkalorische (2 kcal/mL) modulare Diät (Proteinzufuhr gesteigert auf 76 – 123 g/d); B (Patienten mit HE in Anamnese): Na-arme, proteinarme, hochkalorische, modulare Diät (2000 – 3700 kcal/d, 40 g Protein/d), bei ausbleibender HE Proteinzufuhr gesteigert auf 80 – 143 g/d	10 – 60 d (MW 37 ± 19 d)	Klinik	10 (A 3, B 7)		alkoholische oder postnekrotische Zirrhose, Aszites, Mangelernährung Diät als Trinknahrung oder über NS	Steigerung der Proteinzufuhr ohne klinische Verschlechterung (HE) bei 9/10 Patienten durchführbar, Albumin ↑: von 2,7 ± 0,6 g/dL auf 3,4 ± 0,6 g/dL, Transferrin ↑: von 140 ± 71 auf 183 ± 51 mg/dL, MAMA ↑: von 67,9 ± 22,4 cm2 auf 79 ± 18 cm2, MAFA ↑: von 48 ± 28 cm2 auf 61 ± 31 cm2, Kreatinin-Index ↑: von 52 ± 16 % auf 66 ± 21 %
Keohane et al. 1983 [239]	III	Beobachtungsstudie	VKAS-angereicherte Elementardiät (560 kcal, 14,5 g AS pro Packungseinheit) über NS, Aufbau von 21 g/d (d1) ab d4 auf 70 g/d, nach Abklingen der HE oraler Kostaufbau	7,3 d	Klinik	10	35 – 72 (MW 53)	Leberzirrhose, akute HE	gut toleriert, HE in 8/10 Fällen nicht mehr feststellbar, keine Varizenblutungen, Stickstoffbilanz ↑: von – 3 g N/d auf 4,3 ± 1,7 g N/d
Calvey et al. 1984 [168]	Ib	randomisiert, kontrolliert	IG1: Krankenhauskost plus EE als Supplementmix (KH-Supplement + AS-Supplement + VKAS-Supplement über Viomedex®-Sonde); IG2: Krankenhauskost plus EE als Supplementmix über East Grinstead®-Sonde; KG: Krankenhauskost plus ONS (Supplementmix als Trinknahrung)	4,5 – 6 d	Klinik	47	keine Angabe	akute Alkoholhepatitis	NS niedrigere Versagerrate bzgl. Erreichen des Zufuhrziels (28 vs. 41 %); Viomedex®-Sonde länger in situ; kein Unterschied in N-Bilanz, HE, Erbrechen oder Diarrhö zwischen ONS und EE	39 der 47 Patienten nahmen auch an Studie [145] teil; Supplementmix enthielt 2000 kcal/d und 65 g Protein/d
Cabré et al. 1990 [235]	Ib	randomisiert, kontrolliert	IG: enterale Sondennahrung (2115 kcal/d, 71 g Protein/d mit VKAS angereichert, 38 g Fett, 367 g Maltodextrin); KG: natriumarme orale Ernährung (2200 kcal/d, 70 – 80 g Protein/d bzw. 40 g Protein/d bei HE)	IG 23,3 ± 3,0 d; KG 25,3 ± 3,2 d	Klinik	35	51 ± 2	Leberzirrhose, Mangelernährung	Sterblichkeit ↓: IG 12 % vs. KG 47 %, Albumin ↑: IG 29,4 ± 1,3 g/L vs. KG 25,9 ± 1,5 g/L; Child-Score ↓: IG 10,3 ± 0,7 Punkte vs. KG 11,0 ± 0,5 Punkte	Verzehr in KG nur 1320 ± 75 kcal/d
Kearns et al. 1992 [234]	Ib	randomisiert, kontrolliert	IG: EE (Standarddiät, Zielzufuhr 1,5 g/kg/d Protein, 167 kJ//d) über NS zusätzlich zu oraler Ernährung; KG: orale Ernährung	30 d	Klinik	31 (IG 16, KG 15)	44 (MW)	alkoholische Lebererkrankung	erreichte Zufuhr: IG 38,4 kcal/kg/d, 1,5 g Protein/kg/d vs. KG 20,8 kcal/kg/d, 0,7 g Protein/kg/d; HE in W1 und W2 signifikant besser in IG vs. KG, in W4 =, Bilirubin ↓: IG – 25 % vs. KG – 0 %, Antipyrin-Halbwertszeit ↓: IG – 50 % vs. KG – 3 %
DeLedinghen et al. 1997 [263]	Ib	randomisiert, kontrolliert	IG: EE (polymere Diät, 1,6 kcal/ml) über NS für 3 – 4 W diskontinuierliche polymere EN (1665 kcal/d, 71 g Protein/d); KG: orale Karenz d1–d3; ab d4 orale Ernährung für IG und KG	3 d Intervention, 35 d Nachbeobachtung	Klinik	22 (A 12, B 10)	56	Leberzirrhose, blutende Ösophagusvarizen, TF	N-Bilanz an d4: IG + 0,7 ± 2,5 g/d vs. KG – 11,2 ± 6,7 g/d, Leberfunktion =, Ernährungsparameter =, erneute Blutungen: IG 4 (33 %) vs. KG 1 (10 %); Krankenhausverweildauer =
Dupont et al. 2012 [262]	Ib	randomisiert, kontrolliert	IG: sequenziell EE (polymere Diät) über NS für 3 – 4 W, gefolgt von OBD (3/d) für 2 M zusätzlich zur oralen Ernährung (1800 kcal/d, 60 g Protein/d) KG: orale Ernährung (1800 kcal/d, 60 g Protein/d)	3 M, Nachbeobachtung bis M12	Klinik/ambulant	101	55 (MW)	Leberzirrhose mit ASH, Bilirubin ≥ 51 μmol/L, keine schwere ASH	1-Jahres-Überleben =: IG 38,6 % vs. KG 34,5 %, Bilirubin =, INR =, Child-Pugh-Score =, Albumin =,	in Subgruppen für W1 – 4 ermittelt: Nahrungsverzehr in W1 – 4: IG EE 1883 ± 446 kcal/d, Protein 67 ± 16 g/d zusätzlich zu oraler Ernährung 1409 ± 596 kcal/d, Protein 49 ± 24 g/d KG: orale Ernährung 1790 ± 510 kcal/d, Protein 60 ± 17 g/d IG: EE nach Protokoll bei 66 % für 2,8 ± 1,2 W

↓ = signifikante Abnahme, ↑ = signifikante Zunahme, = = gleichbleibend, AS = Aminosäuren, ASH = alkoholische Steatohepatitis, d = Tag, EE = enterale Ernährung, HE = (hepatische Enzephalopathie, IG = Interventionsgruppe, KG = Kontrollgruppe, Kg = Körpergewicht, KH = Kohlenhydrate, M = Monat, MAFA = mittige Armfettfläche, MAMA = mittige Armmuskelfläche, MW = Mittelwert, N = Stickstoff, Na = Natrium, ONS = orale Nahrungssupplementation, NS = nasale Ernährungssonde, PEM = Protein-Energie-Mangelernährung, VKAS = verzweigtkettige Aminosäuren, W = Wochen

Evidenztabelle 6 Studien zur postoperativen Ernährungstherapie bei Patienten nach Lebertransplantation.

Referenz	Evidenzgrad	Studientyp	Intervention		Ort	Teilnehmer			Ergebnisse	Bemerkung
			Art	Dauer		n	Alter [Jahre]	Charakteristika
Wicks et al. 1994 [306]	Ib	randomisiert, kontrolliert	IG: EE (Standarddiät 1000 kcal/L, 42 g Protein/d) Beginn innerhalb 18 h postop über NS KG: TPE (Standard-AS-Lösung, Glukose, Fett, Vitamine, Spurenelemente), Beginn 24 h postop	10 d	Klinik	24 (IG 14, KG 10)	46 (MW)	orthotope Lebertransplantation	Beginn orale Ernährung: IG d4 vs. KG d3, Zufuhrziel 70 % des Bedarfs erreicht: IG d5 vs. KG d4 EE gut toleriert, Diarrhö =, darmassoziierte Infektionen =	frühestmögliche orale Ernährung in IG und KG angestrebt
Pescovitz et al. 1995 [318]	III	retrospektive Analyse	EE (semielementare Diät, Beginnn 12 – 48 h postop) über Feinnadelkatheter-Jejunostomie	bis 140 d	Klinik	108	keine Angabe	orthotope Lebertransplantation	18 Komplikationen bei 16/108 Patienten
Hasse et al. 1995 [305]	Ib	prospektiv, randomisiert, kontrolliert	IG: EE (polymere Diät) über NS bis Beginn der oralen Ernährung; KG: Flüssigkeit i. v. bis Beginn der oralen Ernährung	12 d	Klinik	31 (IG 14, KG 17)	IG 55,2 ± 12,4, KG 47,5 ± 13,7	orthotope Lebertransplantation	Nahrungsaufnahme ↑: IG 22 464 kcal/12 d, 927 g Protein/12 d vs. KG 15 474 kcal/12 d, 637 g Protein/12 d; kumulative N-Bilanz (d1–d4) ↑ in IG vs. KG, Virusinfektionen ↓: IG 0 % vs. KG 17,7 %	Nahrungsaufbau in IG und KG nach identischem Protokoll
Mehta et al. 1995 [317]	III	retrospektive vergleichende Analyse	IG: EE (semielementare Diät über Katheterjejunostomie; KG: TPE	Interventionsdauer keine Angabe	Klinik	84 (IG 63, KG 21)	IG 45 ± 12, KG 44 ± 10	orthotope Lebertransplantation	Intervall bis Beginn der Ernährung ↓: IG 1,7 ± 0,9 d vs. KG 3 ±1,7 d; Intervall bis Erreichen der kompletten oralen Ernährung ↓: IG 19,5 ± 11 d vs. KG 38,6 ± 24,6 d, postoperativer Ileus ↓: IG 8,3 % vs. KG 33 %, Diarrhö ↑: IG 73 % vs. KG 25 %
Rayes et al. 2002 [316]	Ib	prospektiv, randomisiert, kontrolliert	EE ab postop d1 in IG, KG1, KG2 IG: Standarddiät (1,0 kcal/mL, 40 g/L Protein) plus lebende L. plantarum 299 plus Haferballaststoffe; KG1: Standarddiät (1,0 kcal/mL, 40 g Protein/L) plus tote L. plantarum 299 plus Haferballaststoffe; KG2: Standarddiät (1,0 kcal/mL, 38 g Protein/L), selektive Darmdekontamination	EE bis postop d12	Klinik	95 (IG 31, KG1 32, KG2 32)	IG: 50 ± 2, KG1: 50 ± 2, KG2: 47 ± 2	orthotope Lebertransplantation	Infektionen ↓: IG 13 % vs. KG2 48 %, IG 13 % vs. KG1 34 % ns, Dauer der Antibiotikatherapie (ns): IG 7 ± 7 d vs. KG1 12 ± 18 d vs. KG2 12 ± 17 d, Krankenhausverweildauer (ns): IG 35 ± 2,4 d vs. KG1 36 ± 2,7 d vs. KG2 39 ± 0,5 d, Intensivstationverweildauer (ns): IG 11,7 ± 7 d vs. KG1 13,5 ± 12 d vs. KG2 15,7 ± 12 d	oraler Nahrungsaufbau mit klaren Flüssigkeiten ab postop d1 und dann nach Toleranz gesteigert

↓ = signifikante Abnahme, ↑ = signifikante Zunahme, = = gleichbleibend, AS = Aminosäuren, d = Tag, EE = enterale Ernährung, IG = Interventionsgruppe, KG = Kontrollgruppe, i. v. = intravenös, MW = Mittelwert, ns = nicht signifikant, NS = nasale Ernährungssonde, ONS = orale Nahrungssupplementation, TPE = totale parenterale Ernährung

Interessenkonflikt

Gemäß den AWMF-Richtlinien wurden die bestehenden potenziellen Interessenkonflikte zu Beginn der Leitlinienarbeit von allen Autoren dargelegt. Die Autoren haben bei folgenden Punkten entsprechende Angaben gemacht:
Berater- bzw. Gutachtertätigkeit oder Mitglied eines wissenschaftlichen Beirats eines Unternehmens: M. Pirlich, A. Canbay, S. C. Bischoff, H. Lochs.
Vortragshonorare von Unternehmen: M. Plauth, T. Schütz, M. Pirlich, A. Canbay, S. C. Bischoff, H. Lochs, A. Weimann.
Finanzielle Zuwendungen für Forschungsvorhaben vonseiten eines Unternehmens: M. Pirlich, S. C. Bischoff, A. Weimann.
Einzelheiten sind im Leitlinienreport des Leitlinien-Updates Klinische Ernährung, der über die Internetseite der AWMF abrufbar ist, hinterlegt.

^* DGEM Steering Committee: Bischoff SC, Lochs H, Weimann A sowie das DGEM-Präsidium

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