Zusammenhänge und Phämomene von Mutationen – Spuren im Erbgut verraten Krebsursache

Verschiedene Arten der DNA-Schädigung hinterlassen im Erbgut charakteristische Spuren. In einem weltweiten Forschungsprojekt wurden jetzt in Tausenden von Krebsgenomen unterschiedliche Schadensmuster erfasst und auf spezifische Ursachen zurückgeführt. Dabei entdeckten die Forscher unter anderem ein Enzym zur Virenabwehr als bisher unbekannte mögliche Ursache krebserregender Mutationen. Die Ergebnisse sind in der Zeitschrift "Nature" veröffentlicht.

Mechanismen und Signaturen der Krebsentstehung

Jeder Krebs geht auf Erbgutveränderungen zurück. Zu den Erbgutveränderungen kommt es durch verschiedene Mechanismen, etwa durch Kopierfehler bei der DNA-Verdoppelung oder durch defekte DNA-Reparaturenzyme. Unter der Federführung von Michael Stratton vom Sanger Institute des Wellcome Trust analysierte nun ein internationales Team von Genomforschern insgesamt fast 5 Millionen Mutationen in insgesamt rund 7000 Tumor-Genomen bei 30 verschiedenen Krebsarten. Das Ziel des Forschungsprojekts war, die spezifischen Schädigungsmuster auf ihre Ursachen zurückzuführen.

Eine häufige Signatur, die bei fast allen Krebsarten auftritt, spiegelt das Alter bei der Diagnose wider. Bei allen anderen der insgesamt 21 Signaturen fehlt die Korrelation mit dem Alter. Sie entstehen offenbar mit individuell unterschiedlicher Rate. Das deuten die Forscher als Reaktion auf krebserregende Substanzen oder aber als Folge der Entgleisung zellulärer Regelmechanismen nach dem Start einer bösartigen Entartung.

Die Wissenschaftler fanden bei Tabakrauch-bedingten Krebsarten die typischen DNA-Defekte, die auftreten, wenn die Zelle Schäden repariert, die aus der Anlagerung polyzyklischer Kohlenwasserstoffe aus dem Tabakrauch resultieren. Eine andere Signatur, die der Reparatur von UV-bedingten Doppelstrangbrüchen zugeordnet werden kann, tritt vorwiegend bei verschiedenen Arten von Hautkrebs auf. Auch bestimmte Krebsmedikamente verändern die DNA und hinterlassen eine typische Spur im Genom.

Darüber hinaus entdeckten die Forscher Mutationsmuster, die auf die Aktivität eines bestimmten Abwehrsystems hindeuten, mit dem die Zelle sich vor Viren schützt: Die sogenannten APOBEC-Enzyme destabilisieren das Erbgut der Eindringlinge durch eine chemischen Veränderung. Die Forscher halten dies für eine Art Kollateralschaden, für den Preis, den der Organismus für den Virenschutz zahlen muss. "Sollte sich diese Vermutung bestätigen, so wären wir auf einen sehr wichtigen neuen Mechanismus der Krebsentstehung gestoßen", sagt Prof. Stefan Pfister, Genomforscher im Deutschen Krebsforschungszentrum.

(Bild: istockphoto)

Erbgutschäden – ein komplexes Bild

Die Forscher analysierten für jeden einzelnen Austausch, welcher der 4 DNA-Bausteine (Nukleotide) durch welchen anderen ersetzt wurde. Dabei berücksichtigten sie außerdem die beiden Bausteine links und rechts der Austauschstelle. Auf diese Weise kamen 96 Mutationstypen zusammen, die 21 verschiedenen als "Signaturen" bezeichneten Mustern zugeordnet wurden. Darüber hinaus unterschieden sie, ob die Mutation auf dem abgelesenen oder auf dem nicht abgelesenen DNA-Strang auftrat. Dazu kann es als Folge der Arbeit spezieller DNA-Reparaturenzyme kommen, die nur für Schäden am abgelesenen Strang zuständig sind. Außerdem wurden kleine Einfügungen oder Verluste von DNA-Bausteinen erfasst.

Die Anzahl an Mutationen variierte bis zu 10 000-fach sowohl zwischen verschiedenen Krebsarten als auch innerhalb einer Art von Patient zu Patient. Die wenigsten Mutationen fanden sich bei Krebserkrankungen der Kinder, die meisten dagegen bei Krebs, der im Zusammenhang mit Mutagenen wie Sonne oder Tabak steht. Bei vielen Krebserkrankungen konzentrieren sich die Mutationen auf kleine Bereiche des Erbguts, ein Phänomen, das die Forscher als "Kataegis" (abgeleitet vom griechischen Wort für Donner) bezeichnen.

Quelle: Pressemitteilung des idw

• Literatur

• 1 Alexandrov LB et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature 14.08.2013; DOI: 10.1038/nature12477. [Epub ahead of print]