ND-CKD und Nierentransplantation – Eisencarboxymaltose: Effektivität und Sicherheit

Die Anämie ist eine häufige Komplikation bei der chronischen Nierenerkrankung (CKD: Chronic Kidney Disease). Ursächlich findet sich neben einem relativen Erythropoetinmangel häufig auch ein Eisenmangel (Männer 58 % und Frauen 71 %). Auch Patienten nach erfolgreicher Nierentransplantation (NTx) können an einem Eisenmangel bzw. einer Eisenmangelanämie leiden. Die Therapie erfolgt heute bevorzugt durch die Verabreichung von intravenösem (i. v.) Eisen. ESA (Erythropoiesis-Stimulating Agents) sollen erst dann verabreicht werden, wenn es trotz adäquater Eisensubstitution (Ferritin 200–500 ng/ml und TSAT 20–30 %) nicht zu einem ausreichenden Hämoglobinanstieg kommt.

Bei Patienten mit CKD kommt es nicht selten zu einem Eisenmangel (Ferritin < 100 ng/ml oder TSAT < 20 %), der die renale Anämie weiter verschlechtert. Eine Analyse des National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) zeigte an über 34 000 Individuen, dass bei mehr als 60 % aller CKD-Patienten mit einer GFR von weniger als 60 ml/min bereits ein Eisenmangel besteht [ 1 ].

(Bild: Fotolia)

Ursachen des Eisenmangels

Eisenmangelzustände bei CKD-Patienten entwickeln sich in aller Regel chronisch. Ursächlich können eine unzureichende Aufnahme von Eisen mit der Nahrung (z. B. vegetarische Ernährung), menstruationsbedingte Blutverluste, hepcidinvermittelte Resorptionsminderung im Duodenum und Blockade der Eisenfreisetzung aus Makrophagen zugrunde liegen.

In der Regel sind bei einer klinisch manifesten Anämie die Eisenspeicher bereits weitgehend entleert, sodass meist eine höher dosierte Eisensubstitution (500–1000 g) notwendig ist, um ausreichend Eisen für die angestrebte Anämiekorrektur (200 mg Eisen pro ΔHb 1 g/dl) und die Wiederauffüllung der Speicher (500 mg Eisen) bereitzustellen.

 

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Diagnostik des Eisenmangels und Zielwerte für die Eisensubstitution

Bei CKD-Patienten geht man von einem Eisenmangel aus, wenn das Serumferritin weniger als 100 ng/ml oder die TSAT weniger als 20 % beträgt [ 2 ]. In den neuen KDIGO-Anämie-Guidelines (KDIGO: Kidney Disease: Improving Global Outcomes) werden als Zielwerte für die Eisensubstitution bei bestehender Anämie ein Ferritinwert von 200–500 ng/ml und eine TSAT von 20–30 % empfohlen [ 3 ]. Die Bestimmung der hypochromen Erythrozyten bzw. des Retikulozytenhämoglobins ist geeignet, um das Ansprechen auf eine Eisentherapie bei funktionellem Eisenmangel (normales oder erhöhtes Ferritin, TSAT < 20 %) vorherzusagen [ 4 ], [ 5 ].

 

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Therapie des Eisenmangels bei ND-CKD Patienten

Bei CKD-Patienten liegen die Zielwerte für die Substitution von intravenösem Eisen für Ferritin bei 200–500 ng/ml und für die TSAT bei 20–30 % [ 3 ]. Die britischen NICE-Guidelines (NICE: National Institute for Health and Care Excellence) [ 2 ] geben der intravenösen Eisensubstitution eindeutig den Vorzug, da diese gegenüber der oralen Zufuhr mit einem geringeren Bedarf an ESA und mit höheren Hämoglobinspiegeln einhergeht. Nach den KDIGO-Guidelines soll der Applikationsweg der Eisensubstitution (oral vs. i. v.) anhand des Schweregrads des Eisenmangels, der Verfügbarkeit eines venösen Gefäßzugangs und der Wirksamkeit sowie Verträglichkeit einer vorausgegangenen oralen Eisentherapie gewählt werden [ 3 ].

Der positive Effekt der intravenösen Eisensubstitution wurde in mehreren Interventionsstudien an ND-CKD Patienten (ND: Non-Dialysis) untersucht. So behandelten Mircescu et al. 60 ND-CKD-Patienten mit intravenösem Eisen (200 mg Eisensaccharose/Monat) für 12 Monate und konnten so den Hämoglobinwert von 9,6 auf 11,3 g/dl, das Ferritin von 98 auf 443 ng/ml und die TSAT von 21,6 auf 33,6 % anheben [ 6 ]. Qunibi et al. verglichen in einer randomisierten und kontrollierten Studie an ND-CKD-Patienten den Hämoglobinanstieg unter oralem Eisensulfat (n = 103) vs. hochdosierter intravenöser Eisencarboxymaltose (n = 147). Die mittlere applizierte intravenöse Eisendosis betrug 1280 mg. Dabei erwies sich die Therapie mit Eisencarboxymaltose als genauso wirksam (ca. 50 % der behandelten Patienten hatten einen Hämoglobinanstieg von ≥ 1 g/dl) wie eine Kombinationstherapie mit ESA und oralem Eisen [ 7 ].

Der günstige Effekt einer i. v. Eisentherapie bei ND-CKD-Patienten wurde auch durch Befunde der TREAT[ ¹ ]-Studie eindrücklich belegt: So kam es im Placeboarm, in dem mehr Patienten als in der ESA-Gruppe mit i. v. Eisen behandelt wurden (20,4 % vs. 14,8 %, p < 0,001), zu signifikant weniger Strokeereignissen, venösen Thrombosen und malignomassoziierten Todesfällen [ 8 ]. Basierend auf diesen Befunden ist es nachvollziehbar, dass sowohl die NICE- [ 2 ] wie auch die KDIGO-Guidelines [ 3 ] heute die Eisensubstitution bei CKD als First-Line-Therapie zur Korrektur der Anämie noch vor Beginn der ESA-Therapie einstufen, da gerade bei ND-CKD-Patienten im Rahmen der Eisentherapie ganz auf den Einsatz von ESA verzichtet werden kann.

 

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Anämie und Eisenmangel nach Nierentransplantation

Auch bei nierentransplantierten Patienten kann es zu einer Anämie kommen, die in vielen Fällen auf einem Eisenmangel beruht. So haben circa 10–15 % aller nicht anämischen NTx-Patienten einen Eisenmangel. Bei Nierentransplantierten mit manifester Anämie liegt die Prävalenz des Eisenmangels zwischen 14 % (Männer) und 30 % (Frauen) [ 9 ]. Daneben können Entzündungs- und Abstoßungsreaktionen, Medikamente und auch ein relativer Erythropoetinmangel ursächlich für die Entstehung einer Anämie infrage kommen [ 13 ].

In 3 Studien mit insgesamt 56 150 nierentransplantierten Patienten ergab sich eine Anämieprävalenz von 30–40 % [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]. Eine schwere Anämie (Hb < 11,0 g/dl für Männer und < 10,0 g/dl für Frauen) trat in 10–15 % der Fälle auf [ 11 ]. In mehreren Untersuchungen fand sich eine erhöhte Mortalität sowie eine reduzierte Transplantatüberlebensrate bei erniedrigten Hämoglobinwerten. Molnar et al. [ 12 ] konnten zeigen, dass die Posttransplantationsanämie die Mortalität über einen Zeitraum von 4 Jahren um 69 % erhöht. Ebenso treten bei Patienten mit Anämie akute Abstoßungsreaktionen signifikant häufiger auf als bei nicht anämischen Patienten [ 13 ].

Auf der anderen Seite geht eine konsequente Korrektur der Anämie mit einer reduzierten Progression der Transplantatnephropathie einher. Choukroun et al. [ 14 ] behandelten in einer randomisierten Studie 125 anämische Patienten nach Nierentransplantation entweder bis zur Normalisierung der Hämoglobinwerte oder mit einer nur partiellen Korrektur der Anämie. Die Patienten, deren Hämoglobinwerte normalisiert worden waren, wiesen über einen Zeitraum von 2 Jahren eine Transplantatüberlebensrate von 95 % auf, während in der Kontrollgruppe die Rate nur bei 80 % lag (p < 0,01).

Dass hierbei der Einsatz von ESA mit einer gewissen Zurückhaltung erfolgen sollte, belegt eine Studie von Heinze et al. [ 15 ]. Die Autoren konnten zeigen, dass das optimale Überleben bei Nierentransplantierten unter ESA-Therapie bei Hämoglobinwerten zwischen 12 und 13 g/dl liegt. Höhere Werte gingen mit einer Zunahme der Mortalität einher. Bemerkenswerterweise gilt dies nur für mit ESA behandelte Patienten. Gelang eine Anämiekorrektur dagegen ohne Verwendung von ESA, so kam es auch bei einer Hämoglobinkorrektur auf mehr als 13 g/dl zu einer Verbesserung des Patientenüberlebens.

 

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Intravenöse Eisenpräparate

Derzeit sind in Deutschland 6 verschiedene intravenöse Eisenpräparate verfügbar (Tab. [ 1 ]):

Tab. 1 In Deutschland verfügbare i. v. Eisenpräparate.

• CosmoFer^®

• Ferinject^®

• FerMed^®

• Ferrlecit^®

• MonoFer^®

• Venofer^®

CosmoFer^® ist ein Eisen-Dextran-Komplex, bei Ferinject^® handelt es sich um Eisencarboxymaltose. Ferrlecit^® ist Eisenglukonat, bei Venofer^® und FerMed^® handelt es sich um Eisen-Saccharose-Komplexe. MonoFer^® ist Eisenisomaltosid.

Zwischen diesen Präparaten bestehen wesentliche Unterschiede hinsichtlich der Stabilität der Eisenkomplexe und dem Auftreten von anaphylaktischen Reaktionen. Eisenkomplexe mit hoher Stabilität können als Single-Dose-Infusion appliziert werden. So können zum Beispiel 1000 mg Eisencarboxymaltose innerhalb von 15 min infundiert werden.

Dextranbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen sind hier nicht zu befürchten, da keine Kreuzreaktivität mit Dextranantikörpern besteht [ 16 ]. Deshalb muss bei Eisencarboxymaltose auch keine Testdosis verabreicht werden. Die Eisensubstitution als Single-Dose-Infusion bietet sich gerade bei ND-CKD-Patienten an, da hierbei mit einer einzigen i. v. Verabreichung (500–1000 mg) das gesamte Eisendefizit ausgeglichen werden kann.

 

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Sicherheitsaspekte

Bei Eisencarboxymaltose handelt es sich um einen makromolekularen Eisen(III)-hydroxid-Komplex mit einer Kohlenhydrathülle und einem Molekulargewicht von 150 000 Dalton (keine renale Ausscheidung). Aufgrund der hohen Komplexstabilität setzt Eisencarboxymaltose in der Zirkulation kein Eisen frei (Abb. [ 1 ]).

Abb. 1 Eisenfreisetzung verschiedener Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe in Abhängigkeit vom Molekulargewicht.

Der gesamte Komplex wird von Makrophagen des retikoluendothelialen Systems aufgenommen. In den Lysosomen wird Fe³⁺ in Fe²⁺ umgewandelt und kann dann via Ferroportin aus den Makrophagen wieder ausgeschleust werden. Bevor die Bindung an Transferrin erfolgt, wird Fe²⁺ noch von Coeruloplasmin zu Fe³⁺ oxidiert.

Weniger stabile Eisenkomplexe (z. B. Eisenglukonat und -saccharose) setzen bereits in der Zirkulation Eisen frei, was je nach Dosierung bzw. Applikationsgeschwindigkeit zu einer kompletten Transferrinabsättigung führen kann. Hierbei kann es zum Auftreten von nicht an Transferrin gebundenem Eisen (NTBI) kommen. NTBI ist außerhalb von Makrophagen sehr toxisch und führt akut zu Blutdruckabfall, Übelkeit, Vomitus, abdominellen Krämpfen, Ödemen und metallischem Geschmack [ 18 ]. Deshalb beträgt die maximale Einzeldosis für Eisenglukonat nur 62,5 mg und für Eisensaccharose 200–500 mg, während bei Eisencarboxymaltose 1000 mg Eisen pro Einzeldosis verabreicht werden können.

In Tierexperimenten mit einer Gesamtdosis von 200 mg/kg Eisencarboxymaltose konnte im Gegensatz zu Eisenglukonat gezeigt werden, dass das verabreichte Eisen ausschließlich im retikuloendothelialen System und nicht im Leberparenchym gespeichert wird. Im Gegensatz zu Eisenglukonat kam es unter hochdosierter Eisencarboxymaltose nicht zu Leberzellnekrosen oder einem Anstieg der Leberenzyme Aspartat-Aminotransferase (ALT), Alanin-Aminotransferase oder alkalische Phosphatase [ 19 ].

Auch unter langfristiger Therapie mit Eisencarboxymaltose kam es im Tierexperiment nicht zur Entwicklung von oxidativem Stress, gemessen als Glutathionratio und Katalaseaktivität in Leber, Herz und Niere. Im Gegensatz hierzu war unter Eisenglukonat eine vermehrte Lipoperoxidation durch erhöhte Entstehung von thiobarbituratreaktiven Substanzen (TBARS) nachweisbar [ 19 ].

 

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Fazit

Eisenmangel und Anämie sind häufige Komorbiditäten bei ND-CKD- und nierentransplantierten Patienten. Deshalb sollte der Eisenstatus bei einer Anämie (alle 1–3 Monate) überprüft werden, um eventuelle Eisenmangelzustände rechtzeitig diagnostizieren und therapieren zu können. Wichtigste Konsequenzen einer unbehandelten Anämie bei ND-CKD- und nierentransplantierten Patienten sind die erhöhte Mortalität und ein vermindertes Transplantatüberleben.

Mit der Einführung von stabilen Eisen-Komplex-Verbindungen, die keine dextranbedingten anaphylaktischen Reaktionen auslösen (z. B. Eisencarboxymaltose), kann heute in den meisten Fällen eine Single-Dose-Infusion von 500–1000 mg Eisen das Eisendefizit ausgleichen. Aufgrund seiner hohen Komplexstabilität wird Eisen nur langsam aus dem Komplex freigesetzt. Dies vermeidet die Toxizität und oxidativen Stress. Die kurze Applikationszeit in Verbindung mit der Tatsache, dass keine Testdosis erforderlich ist, und die Möglichkeit, hohe Einzeldosen zu verabreichen, lässt Eisencarboxymaltose besonders für ND-CKD- (und auch nierentransplantierte) Patienten geeignet erscheinen, da das Eisendefizit im Rahmen eines einzigen Praxisbesuchs komplett ausgeglichen werden kann.

Prof. Dr. Roland M. Schaefer, Frankfurt am Main

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Fresenius Medical Care GmbH, Bad Homburg.

Der Autor ist Facharzt für Innere Medizin und für Nephrologie.

 

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¹ Trial to Reduce cardiovascular Endpoints with Aranesp Therapy

• Literatur

• 1 Fishbane S, Pollack S, Feldman HI, Joffe MM. Iron indices in chronic kidney disease in the National Health and Nutritional Examination Survey 1988–2004. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 57-61
• 2 National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). . CG114 Anaemia management in people with chronic kidney disease: full guidance. 2011;
• 3 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group. KDIGO clinical practice guideline for anemia in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2012; 2: 279-335
• 4 Schaefer RM. Erythropoetin und Eisen. In: Akademie Niere: VI. Intensivkurs Nieren- und Hochdruckkrankheiten der Akademie Niere. Lengerich: Pabst Science Publishers; 2011: 265-272
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• 7 Qunibi WY, Martinez C, Smith M et al. A randomized controlled trial comparing intravenous ferric carboxymaltose with oral iron for treatment of iron deficiency anaemia of non-dialysis-dependent chronic kidney disease patients. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 1599-1607
• 8 Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY et al. TREAT Investigators. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med 2009; 361: 2019-2032
• 9 Molnar MZ, Novak M, Ambrus C et al. Anemia in kidney transplanted patients. Clin Transplant 2005; 19: 825-833
• 10 Djamali A, Samaniego M, Muth B et al. Medical care of kidney transplant recipients after the first posttransplant year. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 623-640
• 11 Vanrenterghem Y, Ponticelli C, Morales JM et al. Prevalence and management of anemia in renal transplant recipients: a European survey. Am J Transplant 2003; 3: 835-845
• 12 Molnar MZ, Czira M, Ambrus C et al. Anemia is associated with mortality in kidney-transplanted patients – a prospective cohort study. Am J Transplant 2007; 7: 818-824
• 13 Chhabra D, Grafals M, Skaro AI et al. Impact of anemia after renal transplantation on patient and graft survival and on rate of acute rejection. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1168-1174
• 14 Choukroun G, Kamar N, Dussol B et al. CAPRIT study Investigators. Correction of post kidney transplant anemia reduces progression of allograft nephropathy. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 360-368
• 15 Heinze G, Kainz A, Hörl WH, Oberbauer R. Mortality in renal transplant recipients given erythropoietins to increase haemoglobin concentration: cohort study. BMJ 2009; 23: 11-16
• 16 Neiser S, Wilhelm M, Schwarz K et al. Assessment of dextran antigenicity of intravenous iron products by an autodiffusion assay. Port J Nephrol Hypert 2011; 25: 219-224
• 17 Geisser P. Pharmakologie und Sicherheitsprofil von Ferric Carboxymaltose (Ferinject^®): Struktur/Reaktivitäts-Verhältnisse von Eisenpräparaten. Port J Nephrol Hypert 2009; 23: 11-16
• 18 Chandler G, Harchowal J, Macdougall IC. Intravenous iron sucrose: Establishing a safe dose. Am J Kidney Dis 2001; 38: 988-991
• 19 Toblli J. Different toxicity of renal tissues between new and old original intravenous iron preparations in normal rats. Am J Kidney Dis 2008; 51: 535-712