Der Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibitoren bei aktivierenden EGFR-Mutationen in der Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) – aktueller Stand und Entwicklungen

Zusammenfassung

In diesem Artikel präsentieren wir einen Überblick über die aktuellen Entwicklungen im Bereich der EGFR-TKI beim Lungenkarzinom. Neben den etablierten Substanzen Erlotinib und Gefitinib liegt der Fokus auf klinischen Daten zu den irreversiblen TKI der zweiten Generation wie Afatinib, Dacomitinib, Neratinib, Pelitinib und Canertinib, die nicht nur den EGF-Rezeptor blockieren, sondern sich durch ein breiteres Wirkspektrum auszeichnen. Auch Anwendungen von aus anderen Indikationen bekannten und dort zugelassenen TKI wie Lapatinib und Vandetanib bei NSCLC werden beleuchtet. Ein wichtiger Aspekt in der Behandlung mit TKI ist neben den reinen Überlebensdaten der Erhalt der Lebensqualität der Patienten, der bei der Wahl der Therapie mit berücksichtigt werden sollte.

Abstract

In this review article we present an overview of recent developments in EGFR TKIs in lung cancer therapy. Besides the approved drugs erlotinib and gefitinib, clinical data on second-generation irreversible TKIs including afatinib, dacomitinib, neratinib, pelitinib, and canertinib are mentioned; these drugs not only inactivate EGFR but show a broader range of activity. We also report on NSCLC data of TKI that are known and approved in other indications, such as lapatinib and vandetanib. We stress the importance of quality of life in the treatment of patients with TKIs, an important aspect of the treatment that should also be considered in the selection of the appropriate NSCLC therapy in advanced stages.

Einleitung

Trotz großer Fortschritte in Forschung und Therapie in den letzten Jahren sind Lungenkarzinome nach wie vor die häufigste tumorbedingte Todesursache (ca. 1,6 Millionen Lungenkrebsfälle, 13 % aller Krebsfälle), wobei deutlich mehr Männer als Frauen an Lungenkrebs erkranken und sterben. In der Bundesrepublik Deutschland ist das Lungenkarzinom mit jährlich über 40 000 Sterbefällen die vierthäufigste Todesursache und die zweithäufigste Krebstodesursache [1]. Hinzu kommt, dass konträr zur leicht rückläufigen Inzidenz bei Männern die Häufigkeit bei Frauen weiterhin kontinuierlich zunimmt. Für 2009 wurden erstmals bei Frauen unter 40 Jahren ebensoviele Lungenkrebsdiagnosen verzeichnet wie bei gleichaltrigen Männern [2].

Die 5-Jahres-Überlebensrate der Patienten mit Lungenkarzinom im Stadium IIIB und IV, trotz der Fortschritte in der Diagnostik und Therapie, liegt in europäischen und nordamerikanischen Ländern nur in einem Bereich von 5,5 – 15,7 % [3] [4]. Die hohe Mortalität der Erkrankung beruht im Wesentlichen auf der verspäteten Erstdiagnose bereits fortgeschrittener Tumorstadien und der sich daraus ergebenden Limitierung für kurative chirurgische bzw. bi- oder trimodale Therapieansätze. Sobald eine kurative Resektion nicht mehr möglich ist, ist eine gleichermaßen effektive wie verträgliche systemische Therapie gefordert, was angesichts der aktuell erreichbaren Ansprechraten von verfügbaren Chemotherapiekombinationen von meist unter 30 % nur unzureichend geleistet werden kann. Selbst Zytostatika der dritten Generation erzielen in der Monotherapie durchschnittlich nur etwa 9 % (6 – 13 %) Remissionen [5]. Laut der aktuellen S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin und der Deutschen Krebsgesellschaft sollen Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IIIA4 /IIIB sowohl Radiatio als auch Chemotherapie erhalten, im Stadium IIIB/IV eine effektive Chemotherapie, die in der Regel auf Platin und Taxanen basiert [2]. Angesichts medianer Überlebenszeiten von nur 10 – 12 Monaten im Stadium IIIB/IV und der Häufigkeit von Komorbiditäten (COPD, KHK, pAVK) ist jedoch beim metastasierten Lungenkarzinom das verfügbare Zeitfenster für Therapieentscheidungen vergleichsweise kurz.

Aktivierende Mutationen am Gen des Epidermal Growth Factor-Rezeptors (EGFR)

Aufgrund der limitierten Therapieoptionen mit Chemotherapeutika ist es von entscheidender Bedeutung, frühzeitig histopathologische Subtypen und molekulare Marker zu identifizieren, die Auskunft geben können, ob eine spezifische Therapie eingesetzt werden kann. Eine der teilweise molekularbiologisch definierten soliden Tumorentitäten mit den entsprechenden Therapieoptionen sind die nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC). In einer deutschen Studie [6] konnte bei 310 von 3 155 eingeschlossenen Patienten (9,8 %) mit vorwiegend fortgeschrittenem NSCLC (alle Entitäten) eine EGFR-Mutation nachgewiesen werden. Die Prävalenz für eine EGFR-Mutation bei Adenokarzinomen lag in dieser Studie bei 12,3 %; bei nicht rauchenden Ostasiaten steigt die Inzidenz sogar auf bis über 70 % an [7]. [Abb. 1] zeigt die Frequenz von onkologischen Treibermutationen bei Patienten mit Adenokarzinomen der Lunge.

EGFR-TKIs zur palliativen Erstlinientherapie

Der EGFR-Mutationsstatus hat sowohl eine prognostische Relevanz als auch eine prädiktive Bedeutung für die Therapie mit EGFR-TKIs. Mok et al. zeigten in der IPASS-Studie eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) unbehandelter ostasiatischer Lungenkarzinompatienten (Adenokarzinome im Stadium IIIB/IV, ≤ 10 Packungsjahre) nach Behandlung mit Gefitinib im Vergleich zur Kombinationstherapie mit Carboplatin und Paclitaxel bei Vorliegen einer aktivierenden EGFR-Mutation (HR = 0,48; 95 %-KI 0,36 – 0,64; p < 0,001). Patienten mit EGFR-Wildtyp hingegen profitierten nicht von einer EGFR-basierten Therapie (HR = 2,85; 95 %-KI = 2,05 – 3,98; p < 0,001 ([Tab. 1]) [8] [9]. Mitsudomi et al. konnten diese Ergebnisse für Patienten mit molekular nachweisbaren EGFR-Mutationen (Exon 19-Deletion oder L858R-Punktmutation) eindrucksvoll bestätigen. Sie testeten Gefitinib vs. Cisplatin/Docetaxel bei 177 Patienten im Stadium IIIB und IV. Es zeigte sich ein signifikant verlängertes PFS im Gefitinib-Arm (HR = 0,49; 95 %-KI 0,34 – 0,71, p < 0,0001) ([Tab. 1]) [10]. Maemondo et al. untersuchten die Effektivität und das Sicherheitsprofil von Gefitinib im Vergleich zu chemotherapierten Patienten. Insgesamt 230 Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom und aktivierender EGFR-Mutation wurden bezüglich des PFS untersucht. Es ergab sich für Patienten im Gefitinib-Arm ein signifikant verlängertes PFS (HR = 0,36; 95 %-KI 0,25 – 0,51; p < 0,001) bei ebenfalls höherer Ansprechrate (73,7 % vs. 30,7 %, p < 0,001). Die dabei beobachteten unerwünschten Nebenwirkungen (akneformes Exanthem bei 71 % und Transaminasenanstieg bei 55 % der Patienten) wurden im Vergleich zum Chemotherapiearm als akzeptierbar bewertet ([Tab. 1]) [11].

Tab. 1 Behandlungserfolge bei EGFR + Patienten in der 1^st line des NSCLC im direkten Vergleich zu dualer Chemotherapie.

Studie	Substanz	Chemotherapie	Ansprechrate (CR + PR)	p-Wert	PFS (TKI vs. Chemo [Monate]	HR p-Wert	OS (TKI vs. Chemo [Monate]	HR p-Wert	Ref.
IPASS:  EGFR +   EGFR-	Gefitinib	CP 6 Zyklen	71,2 % vs. 47,3 %	p < 0,001	9,5 vs. 6,3	0,48 p < 0.001	21,6 vs. 21,9	1,0 n.s.	[8] [9]
			1,1 % vs. 23,5 %	p = 0,001	keine Angabe	2,85 (p < 0,001)	11,2 vs. 12,7	1,18 n.s.	[8] [9]
NEJ002:	Gefitinib	CP	73,7 % vs. 30,7 %	p < 0,001	10,8 vs. 5,4	0,30 p < 0,001	30,5 vs. 23,6	n.s. (0,31)	[11]
WJTOG3405:	Gefitinib	CD 3 – 6 Zyklen	62,1 % vs. 32,2 %	p < 0,0001	9,2 vs. 6,3	0,49 p < 0,0001	36 vs 39	1,185 n.s.	[10]
OPTIMAL:	Erlotinib	GC[1] 4 Zyklen	83 % vs. 36 %	p < 0,0001	13,1 vs. 4,6	0,16 p = 0,0001	noch nicht publiziert		[13]
EURTAC:	Erlotinib	GC /GC[1] 4 Zyklen	64 % vs. 18 %	p = 0,0001	9,7 vs. 5,2	0,37 p < 0,0001	19,3 vs. 19,5	1,04 n.s.	[12]

CP = Carboplatin/ Paclitaxel/, GC = Gemcitabin/ Cisplatin, GC* = Gemcitabin/Carboplatin, CD = Cisplatin/Docetaxel

¹  = Gemcitabin/Carboplatin

Die Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) Erlotinib (Tarceva^®) und Gefitinib (Iressa^®) sind bereits seit Jahren zugelassen und werden erfolgreich in der Klinik eingesetzt. Zusätzlich befinden sich aktuell weitere vielversprechende EGFR-TKI und Inhibitoren der gesamten Rezeptorfamile (ErbB family-Blocker) in späten Phasen der klinischen Prüfung bzw. kurz vor der Zulassung. Den zielgerichteten Therapien gemeinsam ist, dass die Ansprechraten ([Tab. 1]) ebenso wie die progressionsfreien Überlebenszeiten ([Tab. 1]) bei selektierten Patienten deutlich höher sind als bei nicht selektierten. Im unselektionierten Patientengut entsprechen die Remissionsergebnisse denen der zytostatischen Monotherapie [2]. Erlotinib und Gefitinib wurden zwar in keiner Studie direkt gegeneinander verglichen, pharmakologische Eigenschaften und klinische Ergebnisse sind jedoch für die Erstlinientherapie EGFR-mutierter Tumore so ähnlich, dass man von einer prinzipiellen Vergleichbarkeit dieser beiden Substanzen ausgehen kann. Als reversible EGFR-TKI der ersten Generation ist ihre Wirksamkeit in der Erstlinientherapie begrenzt auf Patienten mit einer aktivierenden Mutation des EGFR-Gens ohne andere, primäre oder sekundäre Resistenzen wie die Punktmutation T790 M. Ansprechraten von Gefitinib und Erlotinib lagen bei NSCLC-Patienten mit Wildtyp-EGFR in diversen Phase-III- Studien nur im einstelligen Prozentbereich [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11]. Im deutlichen Gegensatz dazu stehen objektive Ansprechraten (Komplettremissionen und Teilremissionen) der EGFR-TKI von 60 bis über 70 % bei Patienten mit aktivierenden Mutationen, welche jeweils hochsignifikant den verabreichten Chemotherapie-Doubletten überlegen waren ([Tab. 1]). Dies trifft nicht nur für asiatische Patienten zu, sondern, wie für Erlotinib gezeigt, auch für kaukasische Patienten, die deutlich weniger EGFR-mutierte Tumore aufweisen. So konnte beispielsweise die EURTAC-Studie, die in Italien, Spanien und Frankreich durchgeführt wurde, belegen, dass PFS und Lebensqualität im Vergleich zur eingesetzten Platin-basierten Kombinationstherapie signifikant verlängert bzw. verbessert waren ([Tab. 1]) [12].

Grundsätzlich bestand in allen diesen Studien die Möglichkeit, nach Progression und Versagen der zugeteilten Medikation offen auf das andere Therapieprinzip (EGFR-TKI bzw. Chemotherapie) zu wechseln (Cross-Over-Prinzip) und somit von einer Lebensverlängerung durch die EGFR-TKI in der Folgelinie zu profitieren. Dies war, angesichts der guten Wirksamkeit und längeren Progressionshemmung der EGFR-TKI, hauptsächlich bei Patienten in den ursprünglichen Chemotherapiearmen der Fall. So nutzten in der IPASS-Studie 64 % der Chemotherapie-Patienten diese Möglichkeit, in der NEJ002-Studie sogar 95 % der Patienten, die mit Carboplatin und Paclitaxel als Ersttherapie behandelt wurden [9] [11].

Dementsprechend formuliert die S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin und der Deutschen Krebsgesellschaft:

„Bei Patienten mit aktivierenden Mutationen des EGF-Rezeptors (insbesondere Deletion auf exon 19; exon 21 L858 R) ist Gefitinib im Hinblick auf Remissionsrate und progressionsfreies Überleben in der Erstlinienbehandlung einer Chemotherapie signifikant überlegen (Empfehlungsgrad B). Gefitinib ist daraufhin bei positivem Mutationsstatus des EGF-Rezeptors in allen Therapielinien als eine mögliche Behandlungsoption zugelassen worden.“ [2] Die entsprechende Zulassung für Erlotinib in der Erstlinientherapie erfolgte erst nach Erstellung der Leitlinien und wurde daher noch nicht berücksichtigt.

Entwicklung neuer EGFR-TKIs zur palliativen Erstlinientherapie

Der Therapieerfolg der Tyrosinkinase-Inhibitoren wird jedoch durch sekundäre Resistenzentwicklung überschattet, die bei nahezu allen initial ansprechenden Patienten auftritt [14]. Zusätzlich bestehen bei den EGFR-TKI der ersten Generation (Gefitinib, Erlotinib) potenzielle Limitationen im Hinblick auf die Wirkdauer (reversible Hemmung am Rezeptor) und das eingeschränkte Wirkspektrum (nur der Her1-Rezeptor wird geblockt), sodass eine Notwendigkeit zur Entwicklung neuer bzw. verbesserter Medikamente besteht. Dieser Rationale folgend wurden in den letzten Jahren EGFR-TKI der „zweiten Generation“ entwickelt, die im Folgenden dargestellt werden.

Afatinib

Am weitesten fortgeschritten in der klinischen Prüfung ist Afatinib (BIBW 2992), das sich von den kompetitiven TKI der ersten Generation durch eine irreversible Hemmung der Tyrosinkinasedomäne sowie eine Hemmung der kompletten HER- oder ErbB-Familie unterscheidet [15] [16]. Afatinib wurde im Juli 2013 von der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde (FDA) für die Erstlinientherapie zugelassen, ebenso erfolgte die Zulassung in Taiwan. Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) empfahl am 25. 7. 2013, Afatinib als Monotherapie für die Behandlung von TKI-naiven Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen zuzulassen. Die Erteilung der Marktzulassung für Europa und Deutschland wird in absehbarer Zeit erwartet.

In einer Phase-II-Studie bei Adenokarzinom-Patienten mit EGFR-Mutationen, in der sogar 18 % der Patienten Mutationen aufwiesen, die nicht den „klassischen“ Mutationen (Deletionen im Exon 19 oder Punktmutation im Exon 21) entsprachen, erreichte Afatinib hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit Resultate, die denjenigen von Erlotinib und Gefitinib vergleichbar sind (Lux-Lung-2-Studie [17]) ([Tab. 2]). In präklinischen Studien blieb zudem die Rezeptorbindung und Inaktivierung durch Afatinib selbst in Gegenwart der Resistenzmutation T790 M erhalten [15] [16]. Klinische Daten aus der Lux-Lung-1-Studie (Phase IIB/III) lassen außerdem die Wirksamkeit einer oralen Dritt- bzw. Viert-Linien-Therapie mit Afatinib selbst nach Versagen von Erlotinib oder Gefitinib vermuten. So zeigte sich gegenüber Placebo eine signifikante Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (PFS) von 1,1 auf 3,3 Monate (HR 0,38, 95 %-KI, 0,31 – 0,48; p < 0,0001), auch wenn der primäre Endpunkt, das Gesamtüberleben (OS), nicht signifikant verändert war [18]. Auch bei Afatinib wurde der Gewinn beim progressfreien Überleben nicht im Gesamtüberleben sichtbar, da die Patienten nach Progression Afatinib erhalten konnten, ihre Gesamtüberlebensdauer aber nach dem ITT-Prinzip dem Kontrollarm zugerechnet wurde.

Mittlerweile liegen aufgrund der Lux-Lung-3-Studie die ersten Phase-III-Direktvergleichsdaten gegen Chemotherapie aus der Firstline mit Afatinib vor [19]. 345 EGFR-mutationspositive Patienten mit therapienaivem fortgeschrittenen Adenokarzinom der Lunge (Stage IIIB/IV) erhielten randomisiert täglich oral 40 mg Afatinib (230 Patienten) oder bis zu 6 Zyklen einer Kombinationschemotherapie (75 mg/m² Cisplatin plus 500 mg/m² Pemetrexed alle 3 Wochen; 115 Patienten). Im Vergleich zum gegenwärtigen „Chemotherapie-Standard“ verlängerte Afatinib die progressionsfreie Überlebenszeit um mehr als 4 Monate (11,1 Monate vs. 6,9 Monate). Besonders ausgeprägt war der Effekt bei Patienten mit den „typischen“ Mutationen (Del19 oder L858 R), bei welchen das PFS von 6,9 auf 13,6 Monate gesteigert werden konnte. Auch die objektiven Ansprechraten, die sowohl von den Prüfärzten als auch von einem unabhängigen Komittee bewertet wurden, waren der Chemotherapie eindrucksvoll überlegen (p jeweils < 0,001: Auswertung durch Prüfärzte: 69,1 vs. 44,3 %; externe Auswertung: 56,1 % vs. 22,6 % Remissionen) ([Tab. 2]).

Dieser Unterschied war ebenfalls bei den Patienten mit den „typischen“ Mutationen (del19 oder L858 R) noch stärker ausgeprägt (60,8 % vs. 22,1 %; p < 0,0001). Die mediane Ansprechdauer der Remissionen unter Afatinib betrug 11,1 Monate und war somit im Vergleich zu Remissionen unter Pemetrexed/Cisplatin mit einer medianen Remissionsdauer von 5,5 Monaten ebenfalls relevant verlängert.

Die Datenlage zum Ansprechen seltener Mutationen der Exone 18 – 21 auf EGFR-TKI ist sehr limitiert. Die 49 Patienten, die im Rahmen der Lux-Lung-2- und Lux-Lung-3-Studien mit Afatinib behandelt wurden, stellen die größte dokumentierte Population dar. Sie zeigten zwar ein sehr heterogenes Bild, belegten aber klar, dass auch bei diesen Patienten eine Therapie mit Afatinib wirksam sein kann.

Dacomitinib (PF299)

Dacomitinib ist ein oraler, irreversibler TKI, der neben EGFR (= HER-1), auch HER-2 und HER-4 hemmt. In-vivo- und In-vitro-Daten belegen, dass er gegen T790M-Mutationen effektiver wirkt als Gefintinib oder Erlotinib [20]. Die Substanz zeigt auch Effektivität gegen Insertations-Mutationen im Exon 20. In zwei Phase-II-Studien wurde er in der Drittlinie nach Therapie mit Chemotherapeutika sowie einem EGFR-TKI überprüft. In der asiatischen Studie waren 40 Patienten auswertbar, wobei 35 % der Patienten 4 Monate nach Beginn der Behandlung noch progressionsfrei waren. Die Überlebensrate nach 6 Monaten betrug 87 % [21] ([Tab. 2]). In der zweiten amerikanischen Studie wurden zwei Gruppen nach EGFR-Mutation und klinischer Wahrscheinlichkeit einer Mutation gebildet. In einem direkten Vergleich wurde in einer Phase-II-Studie Dacomitinib mit Erlotinib nach Versagen von zwei Chemotherapielinien verglichen [22]. Leider kam es in dieser Studie zu einem Bias bezüglich der EGFR-Mutation (20 % im Dacomitinib-Arm, 12 % im Erlotinib-Arm), sodass die Therapieergebnisse formal nicht miteinander vergleichbar sind, auch wenn es in allen Subgruppen einen Trend gab, der den Dacomitinib-Arm favorisierte. Aktuelle Ergebnisse liegen für eine Phase-II-Studie mit Dacomitinib in der Erstlinientherapie bei EGFR-Mutation oder HER2-Mutation/Amplifikation vor [23]. Während die Patienten mit EGFR-Mutation (N = 45) ein medianes PFS von 17 Monaten aufwiesen, konnte für die Patienten mit HER2-Veränderung kein Benefit beobachtet werden (PFS 1,9 m).

Neratinib (HKI-272)

Neratinib ist ein irreversibler Pan-ErbB-TKI (EGFR, HER-2, HER-3) mit präklinischer Aktivität bei Exon-19-Deletionen, L858R-Mutation sowie Exon-20-Insertionen und T790 M [24]. In einer Phase-I-Studie an Patienten mit diversen soliden Tumoren, die eine EGFR-oder HER2-Expression aufwiesen, konnte eine maximal tolerable Dosis von 320 mg ermittelt werden [25]. Sechs von 14 Patienten mit NSCLC, die bereits auf Erlotinib oder Gefitinib progredient waren, zeigten eine stabile Krankheitssituation (SD) über mindestens 24 Wochen. Die Ergebnisse einer daraufhin durchgeführten Phase-II-Studie an 167 NSCLC-Patienten waren allerdings enttäuschend [26] ([Tab. 2]). Patienten mit einer vorausgegangen Behandlung von mehr als 12 Wochen mit einem TKI wurden in Arm A randomisiert, wenn sie eine EGFR-Mutation aufwiesen, und in Arm B, wenn sie den EGFR-Wildtyp exprimierten. Arm C beinhaltete Patienten ohne vorherige TKI-Therapie. Die Ansprechrate lag bei 3 % in Arm A und jeweils 0 % in den beiden anderen Armen. Kein Patient mit einer bekannten T790M-Mutation zeigte ein Ansprechen, jedoch hatten alle 4 Patienten mit einer Exon-18-G719X-Mutation eine Tumorkontrolle über 40 Wochen. Es zeigte sich eine exzessiv hohe Rate an Diarrhoe, die bei der Ausgangsdosis von 320 mg bei 50 % (CTC-Grad 3) lag, unter Dosisreduktion jedoch auf 25 % zurückgeführt werden konnte.

Pelitinib (EKB-569)

Pelitinib ist ein irreversibler Pan-ErbB-Inhitibitor, der an HER-1, -2 und -4 bindet [27]. Die maximal tolerable Dosis (MTD) lag bei 75 mg pro Tag. 24 von 56 Patienten mit diversen soliden Tumoren zeigten in einer Phase-I-Studie eine stabile Krankheitssituation von mehr als 8 Wochen, darunter ein Patient mit NSCLC [28]. Des Weiteren wurden zwei japanische Patienten mit EGFR-Mutation berichtet, die ein Ansprechen auf Pelitinib zeigten und bereits eine Resistenz gegenüber Gefitinib aufwiesen. Allerdings lag die Gesamtremissionsrate bei 0 % [29]. Derzeit wird die klinische Entwicklung von Pelitinib beim NSCLC nicht weiter verfolgt.

Canertinib (CI-1033)

Canertinib ist ein oraler irreversibler pan-ErbB-Inhibitor gegenüber HER-1, -2 und -4 [30]. In einer Phase-I-Studie mit Carboplatin/Paclitaxel als Erstlinientherapie bei metastasiertem NSCLC zeigte sich ein partielles Ansprechen bei 10 Patienten (26 %) und eine stabile Erkrankung (SD) bei weiteren 11 Patienten (28 %) [31]. Das mediane Überleben lag bei 12,4 Monaten, das progressionsfreie Überleben bei 5,1 Monaten. In einer randomisierten Phase-II-Studie wurden verschiedene Dosierungen von Canertinib (50, 150 und 450 mg/d [14 Tage Therapie, dann 7 Tage Pause]) in der Zweitlinie nach Progress auf eine Platin-haltige Therapie bei 166 NSCLC Patienten überprüft [32] ([Tab. 2]). Der 450-mg-Arm musste aufgrund hoher Toxizität vorzeitig geschlossen werden. Es zeigte sich ein 1-Jahres-Überleben von 26 – 29 %, eine stabile Krankheitssituation war bei 16 – 23 % der Patienten zu erzielen, ein objektives Tumoransprechen bei 2 – 4 %. Eine explorative Analyse konnte einen Rash oder eine HER-2-Expression als positive prädiktive Faktoren ausmachen.

Lapatinib (Tyverb^®)

Lapatinib ist ein oraler irreversibler TKI, der gegen EGFR und HER-2 gerichtet ist. Er ist bereits zugelassen für das HER-2 positive metastasierte Mammakarzinom. In einer Phase-II-Studie wurden Patienten mit NSCLC, die maximal eine systemische palliative Chemo- oder biologische Therapie erhalten hatten, in eines von zwei Dosierungsschemata (einmal 1500 mg oder zweimal 500 mg pro Tag) randomisiert [33] ([Tab. 2]). Von 75 Patienten ohne Mutation hatten 1,3 % eine partielle Remission und 25 % eine stabile Krankheitssituation von mehr als 24 Wochen. Ein Ansprechen auf die Therapie wurde bei keinem der 8 Patienten mit EGFR-Mutation oder -Amplifikation beobachtet. Außerdem wies kein Patient eine HER-2-Mutation auf, jedoch zeigte einer von 2 Patienten mit einer HER-2-Amplifikation eine nicht bestätigte Tumorreduktion um 51 %.

Vandetanib (Caprelsa^®)

Vandetanib ist ein oraler Inhbitor von EGFR, VEGFR und RET (rearranged during transfection) [34]. Er ist bereits zugelassen für die Therapie von symptomatischen, nicht-resektablen, lokal-fortgeschrittenen oder metastasierten medullären Schilddrüsenkarzinomen. Er zeigte antitumorale Aktivität beim fortgeschrittenen NSCLC, sowohl als Monotherapie wie auch in der Kombination mit Docetaxel [35] [36]. In der ZODIAC-Studie, einer Phase-III-Zweitlinien-Studie beim NSCLC, konnte mit Vandetanib in Kombination mit Docetaxel gegenüber Docetaxel-Monotherapie eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens erzielt werden (HR 0,79; p < 0,0001) [37]. Trotz dieser anfänglichen hoffnungsvollen Ergebnisse waren die anderen Vandetanib basierten Studien beim NSCLC weitgehend ohne Erfolg. Vandetanib konnte das Gesamtüberleben als primären Endpunkt in der ZEPHYR-Studie nicht verbessern, sondern lediglich das PFS [38]. Auch die Studien ZEAL und ZEST, bei denen PFS das primäre Zielkriterium war, waren negativ [39] [40]. Jedoch war Vandetanib gegenüber Erlotinib in Bezug auf progressionsfreies und Gesamtüberleben nicht unterlegen. Die Antrag zur Zulassung für die Indikation NSCLC wurde nach den enttäuschenden Studienergebnissen zurückgezogen.

Tab. 2 Studiendaten zu weiteren Substanzen der zweiten Generation, die EGFR irreversibel hemmen.

Studie	Phase	Substanz	N =	OR [%]	DCR [%]	PFS (m)	OS (m)	Patientenpopulation	Ref.
Afatinib LUX-Lung 2	2	Afatinib	129	61	83	10,1	24,8	Erst- und Zweitlinie	[17]
Afatinib LUX-Lung 3	3	Afatinib Prüfarztbewertung unabh. Review	230	69,1 56,1	keine Angabe	11,1	NR	Gesamtpopulation (Erstlinie, EGFR-Mutation)	[19]
		Prüfarztbewertung unabh. Review		75,0 60,8	keine Angabe	13,6	noch nicht publiziert	nur Patienten mit del19/L858 R Mut
Neratinib	2	Neratinib	91	3,4	53,4	15,3	NR	vorausgegangene TKI-Therapie; Mutation	[25] [26]
		Neratinib	48	0	64	16,1	NR	vorausgegangene TKI-Therapie; Wildtyp
		Neratinib	28	0	32	9,3	NR	TKI naiv
Canertinib	2	Canertinib 50 mg/d	60	2	18	1,9	6,4	Zweit-/Drittlinie positive Immunhistochemie eines Her-Rezeptors	[32]
		Canertinib 150 mg/d	60	2	25	1,9	6,5
		Canertinib 450 mg/ d (14 on, 7 Tage off)	46	4	22	1,9	5,9
Lapatinib	2	Lapatinib 500 mg/zweimal tägl.	66	0	22,7	2,0	11,3	Erst-/Zweitlinie	[33]
		Lapatinib 1.500 mg/d	65	1,5	24,6	3,4	14,5
Dacomitinib	1/2	Dacomitinib	54	15	67,5	48 % (4 m)	87 % (6 m)	Drittlinie nach Chemotherapie und TKI	[21]
Dacomitinib	2	Dacomitinib	66	4,6	58	19,3 Mut 11,1 WT	NR	Drittlinie nach Chemotherapie und TKI	[22]
Dacomitinib	2	Dacomitinib	94	17	NR	12,4	NR	Zweit-/Drittlinie, ohne TKI Vorbehandlung	[23]
		Erlotinib	94	4	NR	8,3	NR

NR = not reported

Überlebensverlängerung und verbesserte Lebensqualität durch EGFR-TKIs

Insgesamt ist die Verlängerung der Überlebenszeit neben der Symptomreduktion und der Verbesserung bzw. Erhaltung der Lebensqualität das primäre Ziel der systemischen Therapie, das idealer Weise bereits mit der ersten Therapielinie möglichst umfassend erreicht werden sollte.

Eine konventionelle Chemotherapie bedeutet üblicherweise bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC eine mediane Überlebenszeit von etwa 10 – 12 Monaten [41]. In den Studien zum Vergleich von EGFR-TKI und Chemotherapie in der Erstlinien-Therapie bei aktivierenden EGFR-Mutationen übertrafen die Überlebenszeiten jedoch selbst bei Patienten, die in die Vergleichsarme mit konventioneller Chemotherapie randomisiert worden waren und erst in der Zweitlinientherapie mit TKI behandelt wurden, mit etwa 20 – 30 Monaten diesen Richtwert deutlich ([Tab. 1]).

Generell erklärt das Cross-over-Prinzip, warum sich die beobachteten deutlichen Vorteile der EGFR-TKI in Bezug auf Remissionsrate und Tumorprogressionshemmung (PFS) nicht oder nicht signifikant auf die Gesamtüberlebenszeit auswirken, so wie man dies eigentlich erwarten würde. Überlebenszeitgewinne durch EGFR-TKI zeigen sich auch in späteren Therapielinien, wenn die Patienten diese nach einer Chemotherapie erhalten. Rosell et al. haben für Erlotinib vergleichbare Überlebenszeitgewinne sowohl in der Erst- als auch in der Zweitlinie berechnet [42]. Dennoch führt Maemondo den – wenn auch statistisch nicht signifikanten – Gesamt-Überlebensvorteil von zusätzlichen sieben Monaten unter Gefitinib in der japanischen Studie NEJ002 auf eine bessere Wirksamkeit des EGFR-TKI bei früherem Einsatz zurück, da praktisch alle Patienten Gefitinib erhalten haben, die des ursprünglichen Chemotherapiearmes bekamen Gefitinib jedoch frühstens als Zweitlinie [11]. Dieses unterstreichen auch die Daten zu Afatinib aus der Lux-Lung-2-Studie, in der für die in der Zweitlinie behandelten Patienten nur noch ein PFS von 8 Monaten gezeigt wurde, während in der Erstlinienbehandlung ein höheres PFS von 12 Monaten erreicht wurde [17].

Einschränkend muss allerdings erwähnt werden, dass es bisher keine Daten aus prospektiven, randomisierten Studien gibt, die eine Überlegenheit der Sequenz der EGFR-TKI-Erstlinientherapie mit nachfolgender Polychemozweitlinientherapie im direkten Vergleich mit umgekehrter Reihenfolge (Erstlinie Chemotherapie, Zweitlinie EGFR-TKI) gibt. Das überlegene Therapieprinzip sollte unserer Meinung nach in der ersten Linie eingesetzt werden, da so die Vorteile besser zum Tragen kommen, insbesondere bei einer Erkrankung, bei der sicherlich mehr als ein Drittel keine Zweitlinientherapie mehr bekommt.

Für die Hypothese, dass die EGFR-TKI-Erstlinientherapie für die Lebensqualität der Patienten tatsächlich das überlegene Therapieprinzip ist, gibt es überzeugende Daten aus den vorgestellten klinischen Studien. Belastungen durch Tumorsymptomatik, allgemeine Abnahme der Leistungsfähigkeit und insbesondere auch durch Nebenwirkungen der Therapie bedeuten massive Einschränkungen der Lebensqualität, selbst wenn ein progressionsfreies Überleben formal noch andauert. Beispielhaft seien hier Daten aus der IPASS-Studie genannt. So waren die häufigsten Nebenwirkungen unter Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel Neurotoxizitäten (69,9 %), Neutropenien (67,1 %) und Alopezie (58,4 %), alles für den Patienten schwere bis massiv einschränkende Belastungen. In der Gefitinib-Gruppe waren dagegen akneartige Hautausschläge (66,2 %) und Durchfälle (46,6 %) die häufigsten Nebenwirkungen. Auch schwere Nebenwirkungen (CTC Grad 3 und 4), Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen und Dosisreduktionen waren unter Gefitinib deutlich seltener. Die Patienten vertrugen die Therapie besser und waren weniger durch Nebenwirkungen eingeschränkt. Die einzige Ausnahme war hierbei das Auftreten von interstitiellen Pneumonien in einigen Fällen, die ernst zu nehmen sind und sehr sorgfältig kontrolliert werden sollten [43].

Insgesamt bleibt eine gute Lebensqualität unter EGFR-TKI länger erhalten als unter einer aggressiven Chemotherapie, wie Daten zur Lebensqualität aus den Studien IPASS [44] und NEJ002 [45] für Gefitinib belegen. In den Lebensqualitäts-Fragebögen berichteten in IPASS mehr Patienten mit EGFR-Mutationen Verbesserungen unter Gefitinib als unter Chemotherapie (FACT-L: 70 % vs. 45 %; OR 3,0 [95 %- KIl 1,8 – 5,1]; p < 0,001; TOI: 70 % vs. 38 %; OR 4,0 [2] [3] [4] [5] [6] [7]; p < 0.001; LCS: 76 % vs. 54 %; OR 2,7 [1] [6]; p < 0,001). Bei den Patienten mit negativem Mutationsstatus hingegen findet sich unter Therapie mit Gefitinib keine Verbesserung der Lebensqualität im Vergleich zur Behandlung mit Chemotherapie.

Auch in der japanischen NEJ002-Studie wurde bestätigt, dass die Lebensqualität unter Gefitinib signifikant länger erhalten blieb. Die Hazard Ratio für die Zeitdauer ohne Verschlechterung des Gesundheitszustandes betrug 0,34 (0,23 – 0,50; p < 0,0001). Die Autoren folgern daraus, dass Gefitinib, selbst ohne einen konkreten Gesamtüberlebensvorteil zu bieten, bei Patienten mit positivem Mutationsstatus generell als Erstlinientherapie eingesetzt werden sollte. [45].

Die Lux-Lung-3-Studie hatte einen starken Fokus auf die Lebensqualität der Patienten. Mit einem Fragebogenrücklauf von > 85 % (EORTC QLQ C 30 und LC 13) konnten dezidiert die Auswirkungen der EGFR-bzw. Chemotherapie auf einzelne Hauptsymptome der Erkrankung gezeigt werden. So hatte die Hälfte der mit Afatinib behandelten Patienten eine klinisch bedeutsame Verbesserung der tumor-assoziierten Symptome Dyspnoe, Husten und Schmerz. Auch war in der Afatinib-Gruppe die mittlere Zeitdauer bis zu einer klinischen Verschlechterung bei den Leitsymptomen Husten, Atemnot und Schmerzen jeweils deutlich länger als in der Chemotherapie-Gruppe. Die Hazard Ratio zugunsten des EGFR-TKI lag bei 0,60 (Husten), 0,68 (Atemnot) und 0,83 (Schmerzen). Bei einer therapiebedingten Abbruchrate von 8 % für Afatinib und 12 % im Chemotherapiearm wurde die Lebensqualität gemäß EORTC-QLQ C30 in allen Funktionsskalen zugunsten Afatinib beurteilt; dies war für den globalen Gesundheitsstatus, die globale Lebensqualität, die physische Funktionalität, die Rollenfunktion und die kognitive Funktion signifikant [19].

Abb. 1 Häufigkeit von 6 Mutationen beim NSCLC: Ergebnisse von 9911 genetischen Testungen bei Patienten mit nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) (76,1 % Adenokarzinome) aus 28 regionalen molekulargenetischen Zentren Frankreichs. Bei 79 Testungen (0,8 %) lagen Doppelmutationen vor, am häufigsten waren KRAS und PIK3CA doppelmutiert (n = 33, 0,3 %). Bei den 17,7 % Nichtrauchern war die Mutationsrate mit 64,8 % deutlich höher als bei den Jemalsrauchern (Mutationsrate 43,2 %). Bei den Nichtrauchern lagen bei 36,3 % EGFR-Mutationen, bei 9,6 % KRAS-Mutationen und bei 9,7 % EML4-ALK Translokationen vor (Barlesi F et al., Biomarkers France: Results of routine EGFR, HER2, KRAS, BRAF, PIK3CA mutations detection and EML4-ALK gene fusion assessment on the first 10,000 non-small cell lung cancer patients. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8000)).

Glossar

95 %-KI: 95 %-Konfidenzintervall

BAC: bronchiolo-alveolärem Karzinom

COPD: chronisch-obstruktive Lungenerkrankung

CR: Complete response: Tumorremission auf 0

CTC: Common Toxicity Criteria des US-Krebsbehörde NCI

DCR: Disease Control Rate; DCR = CR + PR + SD

EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor

EGFR-: mit Mutation am EGF-Rezeptor

EGFR + : EGF-Rezeptor Wildtyp

EORTC QLQ C 30 und LC 13: Lebensqualitätsfragebögen der European Organisation for Research and Treament of Cancer

Erb: Erythroblastic Leukemia Viral Oncogene; Rezeptorfamilie von Tyrosinkinasen

FACT-L: Functional Assessment of Cancer Treatment: Lung

HER: Human Epidermal Growth Factor

HR: Hazard Ratio (Maß für die relative Wahrscheinlicheit eines Ereignisses)

KHK: Koronare Herzkrankheit

LCS: Lung Cancer Subscale Fragebogen

MTD: Maximal tolerierte Dosierung

NSCLC: Non-small cell lung cancer: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

OS: Overall Survival; Gesamtüberlebenszeit nach Randomisation

pAVK: periphere arterielle Verschlusskrankheit

PFS: Progressionsfreies Überleben: Zeitspanne von der Randomisation bis zum Progress oder Exitus

PR: Partielle Remission: Tumorreduktion um > 50 %

RET: Rezeptor-Tyrosinkinase “rearranged during transfection”; proto-onkogen

SD: Stable Disease: Tumorreduktion um bis zu 50 % bis Wachstum um maximal 25 %

TKI: Tyrosin-Kinase-Inhibitor

TOI: Treatment Outcome Index

VEGFR: Vascular Endothelial Growth Factor Receptor

Interessenkonflikt

W. Brückl erhielt Honorare von den Firmen Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim und Roche Pharma.
C. Grohé erhielt Honorare von Pfizer, Lilly, Boehringer und Otsuka.
M. Serke erhielt Honorare von den Firmen Roche, Boehringer, Lilly, AstraZeneca, Pfizer.
R. Wiewrodt erhielt Honorare für Vorträge oder Beratertätigkeiten von den Firmen AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Grifols, GSK, Intermune, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Talecris sowie Unterstützung für Forschungsvorhaben von den Firmen Boehringer Ingelheim, Lilly und Roche.

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