Typ-2-Diabetes: Deutsche Daten der SOLVE™ Studie – Insulin detemir senkt Blutzucker bei vergleichsweise geringem Hypoglykämierisiko

Seit Kurzem liegen die ersten Auswertungen der deutschen Teilnehmer der SOLVE™ Studie, einer großen internationalen Beobachtungsstudie, vor. Diese Daten stehen in Einklang mit den globalen Ergebnissen sowie anderen großen nicht interventionellen Studien (NIS) im gleichen Therapiesetting. Sie bestätigen, dass die 1-mal tägliche Gabe von Insulin detemir (Levemir®) als zusätzliche Therapie zu oralen Antidiabetika (OAD) eine effektive und sichere Behandlungsoption ist.

Randomisierte kontrollierte klinische Studien (RCTs) mit definierten Einschlusskriterien und einem exakten Studienprotokoll bilden die Basis der Evidenz für eine bestimmte Therapieoption. Ziel nicht interventioneller Untersuchungen wie der offenen multizentrischen Beobachtungsstudie SOLVE™ (Study of Once-Daily Levemir®) ist es, Wirksamkeit und Sicherheit einer Substanz im "Real-Life-Setting" bei einer großen Zahl an Patienten zu bestätigen. Insgesamt nahmen 17 374 Menschen mit Typ-2-Diabetes aus 10 Ländern an der Studie teil. Ihre Blutzuckerkontrolle war unter OAD nicht mehr ausreichend. Sie erhielten deshalb zusätzlich 1-mal täglich Insulin detemir.

Späte Insulinisierung – in Deutschland und weltweit

Die internationale Auswertung von SOLVE™ zeigt, dass Ärzte in vielen Ländern immer noch lange zögern, bevor sie bei Menschen mit Typ-2-Diabetes eine Therapie mit Basalinsulin beginnen. Der Ausgangs-HbA_1c lag zu Studienbeginn im globalen Durchschnitt bei 8,9 % und 41 % der Teilnehmer hatten vor der Intensivierung sogar einen HbA_1c-Wert von mehr als 9,0 % [ 1 ].

Die 2090 deutschen Teilnehmer:

• waren zu Studienbeginn im Durchschnitt 65 Jahre alt,

• hatten deutliches Übergewicht (durchschnittlicher BMI: 30,9 kg/m²),

• waren bereits seit mehr als 9 Jahren an Typ-2-Diabetes erkrankt und

• erhielten vor Initiierung der Insulintherapie am häufigsten die OAD Metformin, Sulfonylharnstoffe und DPP-IV-Inhibitoren.

Auch wenn man in Deutschland den Schritt hin zu einer Insulintherapie früher wagt als im internationalen Vergleich: Die Intensivierung erfolgt spät – die deutschen Teilnehmer hatten einen durchschnittlichen Ausgangs-HbA_1c von 8,5 % [ 2 ].

Signifikante Verbesserung des HbA_1c-Wertes

Die deutschen Teilnehmer profitierten von der zusätzlichen Therapie mit dem modernen Basalinsulin mit einer signifikanten Verbesserung der glykämischen Kontrolle:

• Bis zum Ende des Beobachtungszeitraums von 24 Wochen sank der HbA_1c-Wert durchschnittlich um 1,15 Prozentpunkte auf 7,3 % (p < 0,001).

• 40 % der Teilnehmer erreichten einen HbA_1c-wert von unter 7 %.

• 71,6 % der Teilnehmer erzielten einen HbA_1c-Wert von 7,5 % oder niedriger.

Darüber hinaus wurden signifikant niedrigere Nüchtern-Blutzuckerwerte (p < 0,001) und bessere Blutzucker-Tagesprofile erreicht [ 2 ].

"Besonders erfreulich waren die durch die Addition von Insulin detemir zu oralen Antidiabetika erzielten niedrigeren Nüchtern-Blutzuckerwerte. Daraus resultierte eine Verbesserung des gesamten Blutzucker-Tagesprofils: Von dem nur am Abend injizierten Insulin detemir profitierten nicht nur die morgendlichen Blutzuckerwerte, es verbesserten sich auch die postprandialen Werte im Tagesverlauf," kommentierte Dr. Andreas Liebl, Bad Heilbrunn, seine Studienergebnisse.

Inzidenz von Hypoglykämien

Ein häufiger Grund, der einer frühzeitigen Insulinisierung entgegensteht, ist die Angst vor Hypoglykämien. Die Ergebnisse der Beobachtungsstudie SOLVE™ zeigen jedoch, dass das Hypoglykämierisiko unter der 1-mal täglichen Therapie mit Insulin detemir zusätzlich zu OAD vergleichsweise gering ist: Die Inzidenz schwerer Unterzuckerungen lag am Ende der Studie bei 0,002, die von leichten bei 0,89 Ereignissen pro Patientenjahr und damit sogar niedriger als unter der vorherigen Therapie ohne Insulin (p < 0,001 bzw. p = 0,006) (Abb. [ 1 ]) [ 2 ].

Abb. 1 Leichte Hypoglykämien traten vor Beginn der Insulintherapie mit einer Häufigkeit von 1,588 Ereignissen pro Patientenjahr auf und gingen unter 1-mal täglich Insulin detemir auf 0,880 Ereignisse pro Patientenjahr zurück (p = 0,006) [ 2 ].(Grafik von Novo Nordisk nach Daten von [2])

Die Auswertung des deutschen Datenmaterials macht auch deutlich, dass eine Therapie mit Insulin nicht zwangsläufig zu einer Zunahme an Körpergewicht führen muss – im Gegenteil: Unter der Therapie mit Insulin detemir ging das Körpergewicht leicht zurück (durchschnittlich –0,9 kg; p < 0,001) [ 3 ].

Für den Praxisalltag ist auch folgendes Ergebnis von Bedeutung: Die Heranführung des Patienten an die Injektionstherapie bindet der Beobachtungsstudie zufolge im Mittel 16,1 Minuten für die Grundschulung zum Thema Injektion und 12,2 Minuten für die Selbstanpassung der Insulindosis [ 3 ].

Übereinstimmung mit anderen Beobachtungsstudien

"Diese Ergebnisse stellen die bisher schon valide Datenlage zu Insulin detemir auf eine noch breitere Basis", betonte Dr. Marcel Kaiser, niedergelassener Diabetologe und Mitautor der SOLVE™ Daten, Frankfurt, im Rahmen der DDG-Jahrestagung 2012. "Denn die Auswertung der deutschen Daten der SOLVE™ Studie steht nicht nur im Einklang mit den internationalen Ergebnissen, sondern auch mit denen anderer nicht interventioneller Untersuchungen wie PREDICTIVE™ und DE-LIGHT."

So wurde in der internationalen Beobachtungsstudie PREDICTIVE™ mit mehr als 20 000 Patienten, die Insulin detemir zusätzlich zu OAD erhielten, unter den deutschen Teilnehmern ein Rückgang des HbA_1c-Wertes um 1,3 Prozentpunkte erzielt (Studienbeginn 8,5 %). Das Hypoglykämierisiko war vergleichsweise gering und auch in dieser Erhebung ging das Gewicht der Teilnehmer leicht zurück (–0,9 kg) [ 4 ].

In der DE-LIGHT Studie, einer deutschen prospektiven Beobachtungsstudie mit mehr als 8000 Patienten, konnte unter der Intensivierung mit Insulin detemir eine HbA_1c-Senkung um 1,1 % (Ausgangs-HbA_1c 8,5 %) erreicht werden. In dieser Erhebung war das Hypoglykämierisiko wie in den Vergleichsstudien ebenfalls vergleichsweise gering und die Patienten unter Insulin detemir nahmen zusätzlich durchschnittlich 1,2 kg ab [ 5 ].

Bestätigung auch beim Vergleich mit klinischen Studien

Werden die Ergebnisse von SOLVE™ in den Kontext mit RCT-Daten gestellt, die Insulin detemir als zusätzliche Therapie zu OAD untersucht haben, ergibt auch dieser Vergleich nur geringe Unterschiede. Die in den RCTs erreichte, etwas größere HbA_1c-Senkung im Vergleich zu NIS (–1,5 % vs. –1,3 %), ist durch die Tatsache bedingt, dass moderne Diabetesstudien sogenannte "Treat-to-Target-Studien" sind, in denen das Blutzuckerziel im Untersuchungsprotokoll festgelegt ist [ 1 ], [ 6 ], [ 7 ].

Sowohl in den Beobachtungs- als auch in klinischen Studien war das Hypoglykämierisiko insgesamt vergleichsweise gering. RCTs belegen zudem, dass Insulin detemir mit einer signifikant niedrigeren Inzidenz an Unterzuckerungen assoziiert ist als NPH-Insulin [ 6 ], [ 8 ], [ 9 ].

Monika Walter, München

Quelle: Novo Nordisk-Symposium: "Quo Vadis Diabetologie Deutschland?", im Rahmen der 47. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft am 16. Mai 2012 in Stuttgart. Dieser Text entstand mit freundlicher Unterstützung von Novo Nordisk Pharma GmbH, Mainz

Bedeutung für die Praxis – Insulin detemir ist eine sichere und effektive Behandlungsoption

Dr. Marcel Kaiser

Dr. Marcel Kaiser betreibt eine diabetologische Schwerpunktpraxis in Frankfurt Bergen-Enkheim, Frankfurt/Main, und war an der Erhebung der deutschen Daten der SOLVE™ Studie beteiligt. Die Autorin sprach mit ihm über seine Einschätzung der neuen Studienergebnisse.

? Was sind die aus Ihrer Sicht wichtigsten Ergebnisse der deutschen SOLVE™ Daten?

Dr Marcel Kaiser: Bei den deutschen Patienten zeigen die Baseline-Daten mit hohen HbA_1c- und Nüchtern-Blutzuckerwerten, dass die Patienten immer noch zu spät auf Insulin eingestellt werden. Und das, obwohl die Ergebnisse unterstreichen, dass die zusätzliche Gabe von Insulin detemir effektiv und sicher ist. Die Auswertung der deutschen SOLVE™ Daten zeigt außerdem, dass trotz einer signifikanten Reduktion des HbA_1c-Wertes unter der zusätzlichen Therapie mit Insulin detemir, die Zahl der Unterzuckerungen zurückgeht: Das galt sowohl für die Anzahl der Gesamthypoglykämien als auch für die Zahl der Ereignisse am Tag und in der Nacht.

? Ein möglicher Grund, die Einstellung der Patienten auf Insulin hinauszuzögern, ist die Befürchtung, dass dies mit einem großen Zeitaufwand für die Praxis verbunden ist. Konnte diese Annahme in der SOLVE™ Studie bestätigt werden?

Kaiser: Nein, der Aufwand für die Grundschulung der Patienten bindet nur geringe zeitliche Ressourcen: In der SOLVE™ Studie waren im Mittel weniger als 30 Minuten für die Erklärung von Injektionstechnik und Selbstanpassung der Insulindosis nötig. Das ist im Praxisalltag gut umzusetzen und in Anbe-tracht des Therapieerfolgs sehr akzeptabel.

? Wie sind die SOLVE™ Daten Ihrer Ansicht nach einzuordnen?

Kaiser: Zusammen mit den Ergebnissen anderer nicht interventioneller Studien ergibt sich eine sehr valide Datenlage für Insulin detemir, die bei vielen tausend Patienten eine effektive HbA_1c-Senkung bei geringer Inzidenz von Hypoglykämien und einem Gewichtsvorteil bestätigt. Daraus lässt sich ableiten, dass der Einstieg in die Insulintherapie mit Insulin detemir bei Menschen mit Typ-2-Diabetes, die unter oralen Antidiabetika keine ausreichende glykämische Kontrolle mehr erreichen, eine sichere und effektive Behandlungsoption ist.

! Herr Dr. Kaiser, vielen Dank für das Gespräch.

Levemir® 100 E/ml Injektionslösung in einem Fertigpen (FlexPen®). Levemir® 100 E/ml Injektionslösung in einer Patrone (Penfill®). Wirkstoff: Insulin detemir. Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: 100 E/ml Insulin detemir, gentechnisch hergestellt aus rekombinanter DNS in Saccharomyces cerevisiae. Sonstige Bestandteile: Glycerol, Phenol, Metacresol, Zinkacetat, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Diabetes mellitus bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren. Auch in Kombination mit oralen Antidiabetika, schnell wirkenden Insulinen oder als Zusatzmedikation zu Liraglutid (Victoza®). Art der Anwendung: Nur zur s. c. Injektion. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Insulin detemir oder einen der sonstigen Bestandteile. Vorsicht bei der Kombination mit Pioglitazon (Spontanmeldungen von Herzinsuffizienz). Eine Behandlung während der Schwangerschaft kann unter Abwägung des potentiellen Nutzens gegen das möglicherweise erhöhte Risiko eines ungünstigen Schwangerschaftsausgangs in Betracht gezogen werden. Es ist nicht bekannt, ob Insulin detemir in die Muttermilch übergeht. Ggf. ist in Schwangerschaft und Stillzeit eine Dosisanpassung notwendig. Nebenwirkungen: Hypoglykämien. Sehstörungen oder Ödeme zu Beginn der Behandlung. Reaktionen an der Injektionsstelle (Rötung, Schwellung, Entzündungen, Juckreiz und Blutergüsse). Lipodystrophien an der Injektionsstelle. Allergische Reaktionen, potenziell allergische Reaktionen, Urtikaria und Ausschläge; sehr selten generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen, die lebensbedrohlich sein können. Bei schneller Verbesserung der Blutzuckereinstellung vorübergehende Verschlechterung der diabet. Retinopathie und revers. akute schmerzhafte Neuropathie. Verschreibungspflichtig. Novo Nordisk A/S, Novo Allé, 2880 Bagsvaerd, Dänemark. Stand: März 2012

• Literatur

• 1 Khunti K et al. Diabetes Obes Metab 2012; 14: 654-661
• 2 Liebl A et al. Diabetologie 2012; 7 (Suppl. 01) P-97
• 3 Grundner M et al. Diabetologie 2012; 7 (Suppl. 01) P-98
• 4 Dornhorst a et al. Diabetes 2006; 55 (Suppl. 01) A110
• 5 Kaiser M et al. Diabetologie 2009; 4 (Suppl. 01) S79
• 6 Philis-Tsimikas A. Clin Ther 2006; 28: 1569-1581
• 7 Caputo S et al. IDF Dubai 2011 p473 und Posterdisplay 1450.
• 8 Home P. Diabetes Care 2004; 27: 1081-1087
• 9 Kohlendorf K et al. Diabetes 2004; 53 (Suppl. 02) A130