Key words
hypertensive diseases of pregnancy - preeclampsia - angiogenic balance
Schlüsselwörter
hypertensive Schwangerschaftserkrankungen - Präeklampsie - angiogene Balance
Introduction
Preeclampsia is a serious and potentially life-threatening disease appearing as a
complication in about 2–5 % of all pregnancies and associated with significant perinatal
and maternal mortality [1], [2]. It is estimated that more than 60 000 women worldwide die of the disease each year,
it is one of the main causes of maternal mortality [3]. There are as yet no theories as to its causes so that today complications can only
be avoided by early delivery. This leads to a premature birth due to highly iatrogenic
causes with all its consequences. In addition, numerous studies in the past few years
have confirmed that the afflicted women have a risk disposition for the rest of their
lives for cardiovascular diseases (stroke, heart attack), type II diabetes or metabolic
syndrome [4], [5].
Aetiology and Pathogenesis
Aetiology and Pathogenesis
Because of its unknown aetiology preeclampsia was considered for a long time to be
a “disease of theories”. Even today, the molecular basis for the placental dysregulation,
which very probably leads to the disease, has not yet been sufficiently clarified.
Numerous immunological, inflammatory and genetic factors play a role in this process.
Foundation for the clinical picture is an inadequate differentiation of trophoblasts
in early pregnancy. This leads in turn to a dysregulation of the villous trophoblasts
which now besides the secretion of apoptotic structures also liberate increased amounts
of necrotic microparticles. These enter the maternal blood, there lead to dysfunction
of endothelial cells and to systemic inflammatory reaction, both of which are typical
for preeclampsia [6], [7].
Recently increasing evidence has been gathered that a disorder of the placental equilibrium
between angiogenic (PIGF: placental growth factor, VEGF: vascular endothelial growth
factor) and anti-angiogenic (sFlt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase-1) factors
plays a central role in the clinical development of hypertensive diseases of pregnancy.
A shift of the balance towards an excess of anti-angiogenic factors seems to be the
central factor for preeclampsia and other placental pathologies (IUGR, placental abruption).
sFlt-1 is a soluble fragment of the VEGF receptor-1 and serves as mediator of the
disease. In the status of preeclampsia it is produced in increased amounts in the
placenta, released into the circulation and inhibits angiogenic factors such as PIGF
and VEGF. VEGF and PlGF bound to sFit-1 can no longer bind to the corresponding receptors
on endothelial cells resulting in a disturbance of VEGF signal transmission [8], [9], [10] ([Fig. 1]).
Fig. 1 Angiogenic imbalance of preeclampsia.
This angiogenic misbalance correlates with the severity of the disease and can even
be detected prior to the occurrence of clinical symptoms [11].
The disturbed intracellular signal transmission influences the morphology and function
of endothelial cells. All clinical manifestations of preeclampsia can be attributed
to this generalised endothelial dysfunction: glomerular endotheliosis, increased vessel
permeability and a systemic inflammatory response develop, leading to hypoperfusion
and damage to the end organs [12].
Osmanagaoglu et al. examined ischaemic factors with regard to their use in the early
detection of preeclampsia. It was shown that maternal carnitine, ADMA and IMA concentrations
are elevated in pregnant women with preeclampsia whereas in contrast the L-arginine
concentrations are reduced. However, as yet it has not been possible to identify an
independent parameter [13].
Current Diagnostics
The diagnosis of preeclampsia is still based on the clinical signs of hypertension
(≥ 140/90 mmHg) and proteinuria (≥ 300 mg/24 h). In HELLP syndrome, a special form
of preeclampsia that is also characterised by elevated sFlt-1 concentrations, the
diagnosis involves further laboratory tests such as thrombocyte count, liver enzymes
and haemolysis parameters. In clinical routine it is not a trivial matter to make
a secure diagnosis. Often physiological changes of pregnancy such as, for example,
oedema formation near term, overlap with the phenotype of preeclampsia and not all
clinical symptoms such as, e.g., headache or upper abdominal pain can be attributed
to a hypertensive complication of pregnancy. Also in the situation of a generalised
seizure, the clinical differentiation between an eclamptic seizure and a seizure due
to other causes (e.g., epilepsy) is difficult.
In a large English study it was shown that in the course ca. 10 % of all pregnancies
the clinical signs of preeclampsia were seen by physicians whereas only one in five
of these patients actually developed a hypertensive complication of pregnancy [14]. The situation “suspicion of preeclampsia” leads in Germany to about 20 % of the
prepartal hospital admissions. The secure diagnosis or, respectively, the certain
exclusion of the disease is an important target, on the one hand to avoid fatal consequences
and, on the other hand, to avoid over-treatment and unnecessary anxiety for the pregnant
woman.
With the introduction of the automatic measurement of the biomarkers sFlt-1 and PlGF,
an additional diagnostic test is available for clinical routine. A multicentre study
has shown that a cut-off of 85 for the sFlt-1/PlGF ratio identifies preeclampsia with
a sensitivity of 82 % and a specificity of 95 %. The test quality is even somewhat
better in preeclampsias with early manifestations (< 34th week of pregnancy) (sensitivity
89 %, specificity 97 %). Furthermore, other hypertensive diseases of pregnancy can
be differentiated ([Fig. 2]).
Fig. 2 Proposal for the use of angiogenic factors or, respectively, thesFlt-1/PIGF ratio
referred to pregnancy trimester.
First results have shown that, especially in outpatient settings, a secure diagnosis
excluding preeclampsia is possible with unremarkable ratios (< 85). [15]. Further studies are needed to evaluate the time interval at which the angiogenic
factors should be determined since a negative sFlt-1 ratio only excludes preeclampsia
at the time of measurement but not that it can develop later.
In cases of manifest preeclampsia. the question arises whether or not knowledge of
the serum concentrations of the angiogenic factors has any additional value. In this
context first results have shown that the Flt-1 concentration or, respectively, the
sFlt-1/PlGF ratio makes possible a short-term prognosis for the clinical course of
the pregnancy or, respectively, demonstrates the degree of progression of the disease.
In a study by Verlohren et al. it was shown that, in cases of clinically manifest
preeclampsia prior to the 34th week of pregnancy, an sFlt-1/PlGF ratio above the 3rd
quartile (> 655.2) indicates the highest risk for an impending delivery. At 48 hours
later only 29.4 % of these pregnant women had not yet given birth to their babies
(95 % CI 14.1–61.4, p = 0.016), whereas 50 % (CI 38.1–65.6) of the patients with an
sFlt-1-PlGF ratio below the 3rd quartile were still pregnant at this time [16]. After 7 days only 5.9 % of the patients with a ratio above the 3rd quartile were
still pregnant in comparison to 30.8 % in the subgroup with a lower sFLT1-PlGF ratio.
These results were confirmed in a prospective study of over 600 pregnant women referred
to hospital with the diagnosis of suspected preeclampsia. The size of the ratio here
also correlated negatively with the time interval between admission and delivery.
While, at referral before the 34th week of pregnancy with the diagnosis suspicion
of preeclampsia and an sFlt-1/PlGF ratio > 85, 86 % of the pregnant women gave birth
in the next 2 weeks because of complications or clinical necessity, this was the case
for only 15.8 % with an sFlt-1/PlGF ratio < 85 [17]. For the prediction of an adverse outcome, this test is better than the established
clinical criteria like blood pressure or laboratory parameters such as uric acid and
liver enzymes. These results impressively demonstrate how the rate of progression
of the disease or, respectively, the clinical aggressiveness of the disease correlates
with the angiogenic factors and that this can be used in the practical/clinical management
of the disease [39].
First Trimester Screening
First Trimester Screening
A further desirable target is the early detection of an increased risk for preeclampsia
in order to include the respective pregnant women in an intensive management concept.
A coupling with first trimester screening appears to be reasonable.
In the framework of first semester screening it was noticed that women with low PAPP-A
values but with normal karyotypes developed preeclampsia or IUGR in the further course
of pregnancy more often. Thus, in a report by Poon et al. published in 2009 it was
shown that the risk for a later preeclampsia increased dramatically from an MOM ≤ 0.4
of the pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) value [18]. In the meantime a module is available to calculate the risk for preeclampsia utilising
the PAPP-A value. Subsequently, further reports were published showing that pregnant
women who later developed preeclampsia exhibited lowered PIGF values already at the
time of the first trimester screening. Through the combined use of, for example, uterine
perfusion values, maternal blood pressure, serum PAPP-A and serum PlGF, it is possible
to define an individual risk profile for the later occurrence of preeclampsia.
Other candidate markers have also been studied with regard to their potential to detect
a later risk for preeclampsia already in the first trimester. These include PP-13,
soluble endoglin, inhibin A, activin A, pentraxin 3 or p-selectin. All these markers
are essentially of placental origin with the exception of pentraxin 3, an endothelium-derived
protein. In a study by Akolekar in 2011 it was demonstrated that use of a combination
of maternal factors like uterine Doppler US scans and blood pressure together with
the above-mentioned markers was able to recognise, with a false-positive rate of merely
5 %, an early onset preeclampsia with a detection rate of 91 % and a late-onset preeclampsia
with a detection rate of 60.9 % [20]. Ultimately, in the future when the results of further, larger studies become available
it will be possible to see which markers in which combinations will be useful for
the clinical routine.
Doppler ultrasound of the two uterine arteries in the course of fine diagnostics at
the 20th week of pregnancy is still the standard for the prediction of preeclampsia.
In the case of pathological findings, an intensive monitoring should be initiated
with the objective to diagnose a possibly developing preeclampsia as early as possible
and thus to avoid serious complications.
Clinical Management
In spite of the progress in research on aetiology, there are as yet no causal therapies.
The sole curative therapy for preeclampsia and HELLP syndrome is delivery of the baby
or, respectively, removal of the placenta from the motherʼs body [21]. Drug therapy is always merely a symptomatic treatment of the functional disturbances
in the maternal organism and has the major purpose to extend the pregnancy in order
to avoid a premature birth with the resulting detrimental consequences for the perinatal
outcome. Such a conservative management is indicated between the 24th and 34th weeks
of pregnancy. The primary objective in this situation is the induction of pulmonary
maturation in the foetus by administration of glucocorticoids. On average, a prolongation
of 5–10 days can be achieved which, especially between the 24th and 26th week of pregnancy,
can decisively improve the babyʼs chances of survival.
Indications for terminating the pregnancy are therapy-refractive hypertensive crises,
persisting central nervous symptoms in the form of headache, vomiting or flickering
spots in front of the eyes, an increasing oligo- or anuria, declining thrombocyte
counts or, respectively, decompensated coagulation parameters in HELLP syndrome or
signs of foetal distress (pathological CTG). Even in cases of severe preeclampsia
with blood pressures ≥ 170/110 mmHg and proteinuria of more than 5 g/d, prolongation
of the pregnancy should be discussed critically. In such a situation the maternal
risks on prolongation of the pregnancy must be weighed against the benefits for the
baby. After the 34th week of pregnancy, in cases with confirmed preeclampsia or HELLP
syndrome, the pregnancy should always be terminated. If life-threatening complications
due to a multisystem disease arise, monitoring of the patient in the intensive care
unit is necessary. About 40 % of all obstetric admissions to the ICU are due to hypertensive
diseases of pregnancy [22].
Treatment of Hypertension
Benefits for foetal development and thus an improvement of the babyʼs prognosis resulting
from blood pressure lowering drug treatment have not yet been proven. Current meta-analyses
of numerous studies on drug-induced blood pressure reduction in moderate preeclampsia
(< 170/110 mmHg) have revealed that this is accompanied by a higher rate of growth
retarded infants and reduced birth weights [23].
The mainstay of therapy is thus the avoidance of maternal cerebro- and cardiovascular
complications. Antihypertensive therapy should only be initiated at blood pressure
values ≥ 170/110 mmHg – in cases of pre-existing high pressure or thrombotic constellations
– already at blood pressure values ≥ 160/100 mmHg [24]. The aim of drug therapy is to reduce blood pressure to values in the order of 140–160/90–100 mmHg.
Untreated blood pressure values in the range of 160-170 systolic and 100–110 mmHg
diastolic can, on account of the maternal risks, only be tolerated for short times,
when they remain asymptomatic and when they are under continuous observation because,
in particular in preeclampsia, the cerebral vascular system has not yet become adapted
to high blood pressure values so that a breakdown of the cerebrovascular autoregulation
with the danger of subsequent cerebral hyperperfusion cannot be excluded.
Various antihypertensive agents can be used as drug therapy. For long-term regulation
the agent of choice is methyldopa with its central agonistic action on alpha-receptors.
The maximal dose is 2000 mg/d spread over 4 doses. Second choice drug is a cardioselective
beta blocker which, however, should not be used in cases with intrauterine retardation
since very recent meta-analyses have described lower birth weights under beta blocker
therapy. The vasodilator dihydralazine is nowadays hardly ever used on account of
its unfavourable maternal side effect profile (headache, reflex tachycardia, restricted
renal function), that correspond to the symptoms of a threatening eclampsia.
Oral drugs are summarised in the following table ([Table 1]).
Table 1 Oral antihypertensive drugs for use in pregnancy.
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Active principle
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Preparation (e.g.)
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Dosage
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alpha-Methyldopa
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Presinol®
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3 × 250 mg/d (max. 2 000 mg/d)
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Metoprolol
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Beloc mite®
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2 × 47.5 mg/d (max. 190 mg/d)
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Atenolol
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Tenormin®
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2 × 25 mg/d (max. 100 mg/d)
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Nifedipine
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Adalat retard®
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2 × 20 mg/d (max. 80 mg/d)
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For an acute reduction of blood pressure the calcium channel blocker nifedipine in
its oral application form can be used. The alpha-receptor antagonist urapidil is available
for intravenous therapy. Doses can be seen in the following table ([Table 2]).
Table 2 Blood pressure reducing drugs for the acute situation.
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Active principle
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Preparation (e.g.)
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Dosage
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Calcium channel blocker (Nifedipine)
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Adalat®
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5 mg capsules oral
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possible repetition after 20 min
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initially 6 mL/h i. v. (perfusor: 5 mg in 50 mL)
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increase to max. 12 mL/h
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Alpha-receptor blocker (Urapidil)
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Ebrantil®
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initially 3 mg/h i. v.
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increase to max. 24 mg/h
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Dihydralazine
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Nepresol®
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5 mg as bolus i. v.
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increase to max. 20 mg/h
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Treatment of Eclampsia
Magnesium is used as a vasorelaxing agent in the prophylaxis against and therapy for
eclampsia [25], [26]. Brain perfusion is improved by the reduction of resistance of the cerebral vessels,
thus reducing the risk of eclampsia. However, an overdose can lead to respiratory
depression, thus upon intravenous administration of magnesium one should monitor the
respiratory frequency (> 12/min), oxygen saturation, and the patellar tendon reflex
as a parameter of cerebral depression. The therapeutic range of magnesium in serum
is 2–4 mmol/L. Calcium gluconate is available as an antidote. The dosing of magnesium
sulphate in acute situations can be seen in the following table ([Table 3]).
Table 3 Prophylaxis of and therapy for eclampsia.
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Active principle
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Dosage
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Maintenance dose
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Magnesium sulphate
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4–6 g bolus i. v./20 min
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1–3 g/h
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for renewed attacks 2 g as bolus i. v.
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for respiratory depression 1 g calcium gluconate 10 % i. v.
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Diazepam
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10 mg i. v.
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Phenytoin
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250 mg i. v.
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Treatment of Coagulopathy and Thrombocytopenia
In cases of bleeding situations the administration of factor concentrates such as
PPSB (prothrombin concentrate) at a dose of 20–25 IU/kg BW i. v. as well as erythro-
and thrombocyte concentrates is indicated. At fibrinogen concentrations of < 2 g/L
fibrinogen should be administered at a dose of 2–4 g i. v. Persisting or recurrent
bleeding can be indicative of hyperfibrinolysis developing from the DIC (disseminated
intravascular coagulation) which can be treated with antifibrinolytic agents. A physiological
pH value and a normal body temperature are prerequisites for haemostasis in the treatment
of coagulopathy [27]. The relevance of glucocorticoid administration at a thrombocyte count below 100
thousand/µL has not yet been completely clarified. Some studies show a rapid recovery
of thrombocytes and an improvement in the clinical condition in comparison to placebo,
whereas other studies were not able to confirm such findings [28]. Thrombocyte transfusions are only indicated for maternal bleeding or a thrombocytopenia
of under 20 thousand/µL. Some experts recommend attainment of a thrombocyte count
of 40 to 50 thousand/µL prior to a planned Caesarean section [29]. In spite of the inhomogeneous data situation with regard to glucocorticoid administration
(“conservative management of HELLP syndrome”) and the lack of a randomised study on
this topic, this procedure has become more and more established and, under the conditions
of close foeto-maternal monitoring, is an option for pregnancies < 34th week. Methylprednisolone
(Urbason®) is administered at a dose of 32 mg per day up to 48 h post partum.
Acute Renal Failure and Pulmonary Oedema
These complications are on the whole very rare, but require in every case a close
interdisciplinary management. In cases of oliguria, volume substitution should initially
be performed under close monitoring of the excretions and retention values. If this
therapy does not lead to a forced diuresis, a stepwise treatment with diuretics is
indicated. Furosemide at a dose of 40 mg per hour intravenously is the agent of choice
in this situation. Hyperhydration with pulmonary oedema is a feared and serious complication.
A low-dose dopamine therapy can have a beneficial effect in such situations by inducing
selective vasodilatation in the kidney and splanchnic regions. Cases with manifest
pulmonary oedema constitute an early indication for dialysis [30].
Preventative Options
ASA
The use of ASA was discussed controversially for a long time. In a Cochrane analysis
from 2007 encompassing 59 studies (> 37 000 cases) it was found that the relative
risk could be reduced from 25 to 17 % [31]. The number needed to treat in the high-risk collective hereby amounted to 19. The
effect of aspirin was reported to produce “moderate but consistent benefits”. In a
meta-analysis by Bujold et al. from 2010 it became clear that the ASA effect is markedly
higher when therapy is started before the 16th week of pregnancy [32]. In cases with an early start of therapy, the relative risk (RR) for preeclampsia
is 0.47 and that for a severe preeclampsia is 0.09, whereas the RRs are higher in
cases with a later therapy start (0.81 for preeclampsia or, respectively, 0.26 for
severe preeclampsia). In summary, we can conclude at this time point that the data
situation definitely points to a measurable albeit not dramatic effect of ASA when
therapy is started early. Until other, possibly more effective measures become available
in the future, the ASA effect should not be ignored.
Heparin
Above all in cases of preeclampsia and IUGR at < 34th week of pregnancy, the spiral
arteries in the placental bed exhibit characteristic changes in the form of acute
atherosis, wall hypertrophy and luminal thrombosis. Prophylactic anticoagulation in
high-risk patients is reported to have a preventative effect due to reduced thrombus
formation and thus an improvement of uterine perfusion [33]. However, results from larger randomised studies that could confirm this hypothesis
are still lacking. There does indeed appear to be a certain effect for women with
thrombophilia [34]. A very recent meta-analysis did not reveal any significant effect of heparin in
women who had had placental problems in a previous pregnancy [35]. Thus, the general use of heparin cannot be recommended and should be restricted
to a few, clearly defined pregnant women (confirmed thrombophilia, anti-phospholipid
syndrome).
New Therapeutic Options and Future Perspectives
New Therapeutic Options and Future Perspectives
From the results of animal experiments and human observations it is concluded that
a reduction of circulating sFlt-1 concentration should effect a regression or, respectively,
improvement of preeclamptic symptoms. An inhibition of sFlt-1 by an antagonising antibody
is indeed theoretically feasible, but is not realisable for human usage. The pharmacological
intervention in a complex system of growth factors and their receptors generates potential
side effects and thus test applications of such a procedure in pregnant women are
too risky and ethically not justifiable. An alternative would be not to introduce
an sFlt-1-inhibiting agent into the motherʼs body but rather to remove sFlt-1 from
it. This is technically possible by means of an apheresis technique. Earlier applications
of lipid apheresis in pregnant women with familial disorders of lipid metabolism have
shown that this methodology can be used during pregnancy without causing any problems
for mother or baby. Some of the dextran columns used in apheresis are able to bind
sFlt-1. This makes use of the fact that sFlt-1 (like only a few other proteins) is
positively charged and is thus bound to negative charges in the column. Preliminary
in vitro experiments have shown that dextran columns can indeed effect a reduction
of sFlt-1 in blood.
In a pilot study by the Harvard Medical School Boston and the University Hospitals
in Cologne and Leipzig, 8 pregnant women were treated in this way for the first time
[36]. The apheresis was well tolerated by the pregnant women and had no detrimental effects
on the foetus. By means of an about 2-hour apheresis treatment it is possible to reduce
the maternal sFlt-1 concentration by 25–30 %. This leads to a rapid and pronounced
decrease of the proteinuria. In some of the study participants the procedure was repeated
several times (up to 4 times). It was possible thereby to serially achieve and maintain
the sFit-1 level – that always increased again after each apheresis treatment – in
a range at which a prolongation of the pregnancy could be undertaken and which would
not have been possible by the usual expectative management.
Thus a first promising step has been made on the way to a truly therapeutic intervention
for preeclampsia. Even with just these first few patients in a pilot study, it has
been shown that by use of extracorporeal sFit-1 apheresis the clinical state of the
pregnant patients can be stabilised to such an extent that a measurable prolongation
of pregnancy is possible. Finally, with the realistic existence of a therapeutic option,
the measurement of angiogenic factors in maternal blood has gained a fundamentally
new relevance.
Recent molecular biological studies have furnished new knowledge on the regulation
of early trophoblasts which may also open up new intervention options. Finally, it
has become clear that placental sFlt-1 production is not the causal mechanism of preeclampsia,
but is rather a common pathway that causes the clinical symptoms which can be triggered
by various mechanisms (e.g., hypoxia). PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-γ)
is a placental transcription factor with positive effects in regard to endothelial-mediated
vasodilatation. In a rat model with reduced uterine perfusion (RUPP) a PPAR-γ agonist
was able to improve some the preeclampsia-like symptoms. Treatment of pregnant rats
with a PPAR-γ antagonist also led to changes such as hypertension, proteinuria, reduced
foetal weight and up-regulates Flt-1 production [37], [38]. Although the way from these data to a realistic therapeutic option is long, such
findings do indeed potentially provide targets for innovative strategies for future
disease management.
Einleitung
Die Präeklampsie ist eine schwere und potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, die
etwa 2–5 % aller Schwangerschaften kompliziert und mit einer signifikanten perinatalen
und maternalen Morbidität assoziiert ist [1], [2]. Weltweit versterben schätzungsweise mehr als 60 000 Frauen jährlich, die Erkrankung
zählt zu den Hauptursachen der Müttersterblichkeit [3]. Bisher existiert keine ursächliche Therapie, sodass zum jetzigen Zeitpunkt Komplikationen
nur durch eine vorzeitige Entbindung verhindert werden können. Dies führt zu einer
hohen iatrogen verursachten Frühgeburtlichkeit mit all ihren Konsequenzen. Darüber
hinaus belegen zahlreiche Studien in den letzten Jahren, dass nach einer Präeklampsie
für die betroffene Frau lebenslang eine Risikodisposition für kardiovaskuläre Erkrankungen
(Schlaganfall, Herzinfarkt), Typ-II-Diabetes oder ein metabolisches Syndrom besteht
[4], [5].
Ätiologie und Pathogenese
Ätiologie und Pathogenese
Die Präeklampsie galt aufgrund ihrer unklaren Ätiologie lange Zeit als „Krankheit
der Theorien“. Auch aktuell ist die molekulare Basis der plazentaren Dysregulation,
die sehr wahrscheinlich zu der Erkrankung führt, noch nicht hinreichend geklärt. Zahlreiche
immunologische, inflammatorische und genetische Faktoren spielen bei diesem Prozess
eine Rolle. Grundlage des Krankheitsbilds ist eine mangelhafte Differenzierung des
Trophoblasten in der Frühschwangerschaft. Hierdurch kommt es zu einer Fehlregulation
des Zottentrophoblasten, der nun neben der Abgabe von apoptotischen Strukturen vermehrt
auch nekrotische Mikropartikel freisetzt. Diese gelangen ins maternale Blut und führen
dort zur Dysfunktion der Endothelzellen und zur systemischen Inflammationsreaktion,
die beide typisch für eine Präeklampsie sind [6], [7].
In letzter Zeit gibt es zunehmende Evidenz, dass eine Störung des plazentaren Gleichgewichts
zwischen angiogenen (PIGF: „placental growth factor“, VEGF: „vascular endothelial
growth factor“) und antiangiogenen (sFlt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase-1) Faktoren
eine zentrale Rolle in der klinischen Ausprägung hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen
spielt. Eine Verschiebung dieser Balance zu einem Überschuss an antiangiogenen Faktoren
scheint der zentrale Faktor für die Präeklampsie und andere plazentare Pathologien
(IUGR, vorzeitige Plazentalösung) zu sein.
sFlt-1 ist ein lösliches Fragment des VEGF-Rezeptors-1 und fungiert als Mediator der
Erkrankung. Es wird im Zustand der Präeklampsie vermehrt in der Plazenta produziert,
in die Zirkulation freigesetzt und inhibiert angiogene Faktoren wie PIGF und VEGF.
An sFlt-1 gebundenes VEGF und PlGF kann nicht mehr an die entsprechenden Rezeptoren
auf der Endothelzelle binden, es kommt zu einer gestörten VEGF-Signalübertragung [8], [9], [10] ([Abb. 1]).
Fig. 1 Angiogene Imbalance der Präeklampsie.
Diese angiogene Imbalance korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung und ist bereits
vor dem Auftreten der klinischen Symptome nachweisbar [11].
Die gestörte intrazelluläre Signalübertragung beeinflusst die Morphologie und Funktion
der Endothelzellen. Alle klinischen Manifestationen der Präeklampsie lassen sich auf
diese generalisierte endotheliale Dysfunktion zurückführen: es entwickelt sich eine
glomeruläre Endotheliose, eine erhöhte Gefäßpermeabilität und eine systemische inflammatorische
Antwort, die zu einer Hypoperfusion und Schädigung von Endorganen führt [12].
Osmanagaoglu et al. untersuchten Ischämiefaktoren im Hinblick auf ihren Nutzen in
der Früherkennung einer Präeklampsie. Sie konnten zeigen, dass mütterliche Carnitin-,
ADMA- und IMA-Konzentrationen bei präeklamptischen Schwangeren erhöht waren, wogegen
die L-Arginin-Konzentrationen verringert waren. Allerdings gelang es bisher nicht,
einen unabhängigen Parameter zu identifizieren [13].
Aktuelle Diagnostik
Die Diagnostik der Präeklampsie beruht weiterhin auf den klinischen Zeichen einer
Hypertonie (≥ 140/90 mmHg) und Proteinurie (≥ 300 mg/24 h). Beim HELLP-Syndrom, einer
Sonderform der Präeklampsie, die ebenfalls durch erhöhte sFlt-1-Konzentrationen gekennzeichnet
ist, erfolgt die Diagnose durch weiterführende Laboruntersuchungen, wie Thrombozytenzahl,
Leberenzymen und Hämolyseparametern. In der klinischen Routine ist es keinesfalls
trivial, eine sichere Diagnose zu stellen. Häufig überschneiden sich physiologische
Schwangerschaftsveränderungen, wie z. B. Ödeme in Terminnähe, mit dem Phänotyp der
Präeklampsie und nicht alle klinischen Symptome, wie z. B. Kopf- oder Oberbauchschmerzen,
sind auf eine hypertensive Schwangerschaftskomplikation zurückzuführen. Auch in der
Situation eines generalisierten Krampfanfalls ist die klinische Differenzierung zwischen
einem eklamptischen Anfall und einem Krampfanfall anderer Genese (z. B. Epilepsie)
schwierig.
In einer großen englischen Studie konnte gezeigt werden, dass ca. 10 % aller Schwangerschaften
im Verlauf der Schwangerschaft mit klinischen Zeichen einer Präeklampsie ärztlich
gesehen werden, aber nur jede 5. dieser Patientinnen tatsächlich eine hypertensive
Schwangerschaftskomplikation hat [14]. Die Situation „Verdacht auf Präeklampsie“ führt in Deutschland zu ca. 20 % der
präpartalen stationären Einweisungen. Die klare Diagnose bzw. der Ausschluss der Erkrankung
ist ein wichtiges Ziel, einerseits um fatale klinische Konsequenzen zu vermeiden,
andererseits um eine Überbehandlung bzw. unnötige Beunruhigung der Schwangeren zu
vermeiden.
Durch die Einführung der automatisierten Messung der Biomarker sFlt-1 und PlGF steht
in der klinischen Routine ein zusätzlicher diagnostischer Test zur Verfügung. Eine
Multicenterstudie konnte zeigen, dass ein Cut-off von 85 des sFlt-1/PlGF-Quotienten
eine Präeklampsie mit einer Sensitivität von 82 % und einer Spezifität von 95 % erkennt.
Die Testqualität ist bei Präeklampsien mit früher Manifestation (< 34. SSW) noch etwas
besser (Sensitivität 89 %, Spezifität 97 %). Weiterhin können andere hypertensive
Schwangerschaftserkrankungen von der Präeklampsie differenziert werden ([Abb. 2]).
Fig. 2 Vorschlag zum Einsatz der angiogenen Faktoren bzw. des sFlt-1/PIGF-Quotienten bezogen
auf die Schwangerschaftstrimester.
Erste Ergebnisse zeigen, dass vor allem auch im ambulanten Bereich eine sichere Ausschlussdiagnostik
der Präeklampsie bei unauffälligem Quotienten (< 85) möglich ist [15]. Weitere Studien müssen evaluieren, in welchem Zeitintervall die angiogenen Faktoren
kontrolliert werden sollten, da ein negativer sFlt-1-Quotient zwar ausschließt, dass
zum Zeitpunkt der Messung eine Präeklampsie vorliegt, sich diese aber später noch
entwickeln kann.
Bei manifester Präeklampsie stellt sich die Frage, ob die Kenntnis der Serumkonzentrationen
der angiogenen Faktoren einen klinischen Mehrwert bringt. Hier gibt es erste Ergebnisse,
die zeigen, dass die sFlt-1-Konzentration bzw. der sFlt-1/PlGF-Quotient eine Kurzzeitprognose
für den klinischen Verlauf der Schwangerschaft ermöglicht bzw. den Grad der Progression
der Erkrankung anzeigt. In einer Studie von Verlohren et al. konnte gezeigt werden,
dass bei klinisch manifester Präeklampsie vor der 34. SSW die Schwangerschaften, die
eine sFlt-1/PlGF-Ratio oberhalb der 3. Quartile hatten (> 655,2) das höchste Risiko
für eine sehr zeitnahe Entbindung hatten. Nach 48 Stunden waren nur 29,4 % dieser
Schwangeren noch nicht entbunden (95 %-KI 14,1–61,4, p = 0,016), während 50 % (KI
38,1–65,6) von den Patienten, die eine sFlt-1-PlGF-Ratio unterhalb der 3. Quartile
hatten, immer noch schwanger waren [16]. Nach 7 Tagen waren nur 5,9 % der Patientinnen mit einem Quotienten oberhalb der
3. Quartile noch schwanger im Vergleich zu 30,8 % der Subgruppe, die einen niedrigeren
sFLT1-PlGF-Quotienten hatte.
Diese Ergebnisse konnten durch eine prospektive Untersuchung mit über 600 Schwangeren,
die sich mit der Verdachtsdiagnose Präeklampsie in der Klinik vorstellten, bestätigt
werden. Die Höhe des Quotienten korrelierte auch hier negativ mit dem Zeitintervall
zwischen Vorstellung und Entbindung. Waren bei Vorstellung vor der 34. SSW aufgrund
des „Verdachts auf Präeklampsie“ und einem sFlt-1/PlGF-Quotienten > 85 innerhalb der
nächsten 2 Wochen 86 % dieser Schwangeren aufgrund einer Komplikation bzw. klinischen
Notwendigkeit entbunden, waren es nur 15,8 %, wenn der sFlt-1/Quotient < 85 war [17]. In der Vorhersage eines „adverse outcome“ ist dieser Test besser als die etablierten
klinischen Kriterien wie Blutdruck oder Laborparameter wie Harnsäure und Leberenzyme.
Diese Zahlen zeigen sehr eindrücklich, wie die Progressionsgeschwindigkeit der Erkrankung
bzw. die klinische Aggressivität der Erkrankung mit den angiogenen Faktoren korreliert
und dies kann für das praktisch-klinische Management genutzt werden [39].
First-Trimester-Screening
First-Trimester-Screening
Ein weiteres wünschenswertes Ziel ist die frühzeitige Erkennung eines erhöhten Präeklampsierisikos,
um die entsprechenden Schwangeren in ein intensiviertes Betreuungskonzept einbinden
zu können. Sinnvoll erscheint eine Koppelung mit dem First-Trimester-Screening.
Im Rahmen des First-Trimester-Screenings war aufgefallen, dass Frauen mit niedrigen
PAPP-A-Werten, aber normalem Karyotyp im weiteren Schwangerschaftsverlauf häufiger
Präeklampsien oder eine IUGR entwickelten. So konnte in einer Arbeit von Poon et al.
aus dem Jahr 2009 gezeigt werden, dass das Risiko für eine spätere Präeklampsie ab
einem MOM ≤ 0,4 des PAPP-A-Wertes dramatisch ansteigt [18]. Mittlerweile gibt es Module für die Risikoberechnung bezüglich Präeklampsie unter
Verwendung des PAPP-A-Wertes. Weiterführend gibt es andere Arbeiten, die zeigen, dass
Schwangere mit späterer Präeklampsie schon zum Zeitpunkt des First-Trimester-Screenings
erniedrigte PlGF-Werte haben [19]. Durch die kombinierte Nutzung von zum Beispiel uterinen Perfusionswerten, mütterlichem
Blutdruck, Serum PAPP-A und Serum PlGF besteht die Möglichkeit, ein persönliches Risikoprofil
für das spätere Auftreten einer Präeklampsie zu erstellen.
Andere Kandidatenmarker wurden ebenfalls hinsichtlich ihrer Potenz untersucht, im
First-Trimester das Risiko für eine spätere Präeklampsie zu erkennen. Dazu gehören
PP-13, solubles Endoglin, Inhibin A, Activin A, Pentraxin 3 oder p-Selectin. Alle
diese Marker sind im Wesentlichen plazentaren Ursprungs mit Ausnahme von Pentraxin
3, welches ein endothelabgeleitetes Protein ist. In einer Studie von Akolekar aus
dem Jahr 2011 konnte demonstriert werden, dass eine Kombination von maternalen Faktoren
wie Uterina-Doppler und Blutdruck in Kombination mit den o. g. Markern in der Lage
ist, bei einer Falsch-positiv-Rate von 5 % eine Early-Onset-Präeklampsie mit einer
Detektionsrate von 91 % und eine Late-Onset-Präeklampsie mit einer Detektionsrate
von 60,9 % zu erkennen [20]. Letztendlich wird in Zukunft bei Vorliegen weiterer großer Studien eine Klärung
erfolgen, welche Marker in welcher Kombination für die klinische Routine verwertbar
sein werden.
Zum Standard der Prädiktion einer Präeklampsie gehört weiterhin die Doppler-Sonografie
beider Uterinarterien im Rahmen der Feindiagnostik mit 20 SSW. Bei pathologischen
Befunden sollte eine intensivierte Betreuung zum Ziel haben, dass eine eventuell sich
entwickelnde Präeklampsie frühzeitig diagnostiziert und ernsthafte Komplikationen
vermieden werden.
Klinisches Management
Trotz der Fortschritte in der Erforschung der Ätiologie existiert bisher keine ursächliche
Therapie. Die einzige kurative Therapie der Präeklampsie und des HELLP-Syndroms ist
die Entbindung bzw. die Entfernung der Plazenta aus dem mütterlichen Körper [21]. Eine medikamentöse Therapie ist immer nur eine symptomatische Behandlung der Funktionseinschränkungen
des maternalen Organismus und hat als vorrangiges Ziel eine Prolongation der Schwangerschaft,
um eine Frühgeburt mit nachteiligen Folgen für das perinatale Outcome zu vermeiden.
Ein derartiges konservatives Management ist zwischen 24 und 34 Schwangerschaftswochen
indiziert. Primäres Ziel in dieser Situation ist die Lungenreifeinduktion beim Feten
durch die Gabe von Glukokortikoiden. Im Durchschnitt kann eine Prolongation von 5–10 Tagen
erreicht werden, die insbesondere zwischen 24 und 26 SSW die Überlebenschancen der
Feten entscheidend verbessert.
Indikationen zur Beendigung der Schwangerschaft sind therapierefraktäre hypertensive
Krisen, eine persistierende zentralnervöse Symptomatik in Form von Kopfschmerzen,
Erbrechen oder Augenflimmern, eine zunehmende Oligo- oder Anurie, fallende Thrombozytenzahlen
bzw. entgleisende Gerinnungsparameter beim HELLP-Syndrom oder Anzeichen von fetalem
Distress (pathologisches CTG). Auch bei einer schweren Präeklampsie mit Blutdruckwerten
≥ 170/110 mmHg und einer Proteinurie von mehr als 5 g/d wird eine Prolongation der
Schwangerschaft kritisch diskutiert. In diesen Situationen muss das mütterliche Risiko
bei Prolongation der Schwangerschaft gegen den kindlichen Nutzen abgewogen werden.
Nach 34 SSW sollte eine Schwangerschaft bei nachgewiesener Präeklampsie oder einem
HELLP-Syndrom in jedem Fall beendet werden. Kommt es zu lebensbedrohlichen Komplikationen
durch die Multisystemerkrankung, ist eine Überwachung der Patientin unter Intensivbedingungen
erforderlich. Etwa 40 % aller geburtshilflichen intensivmedizinischen Aufnahmen sind
durch hypertensive Schwangerschaftserkrankungen bedingt [22].
Behandlung der Hypertension
Ein Nutzen für die fetale Entwicklung und somit eine Verbesserung der kindlichen Prognose
durch eine medikamentöse Blutdrucksenkung konnte bisher nicht nachgewiesen werden.
Aktuelle Metaanalysen zahlreicher Studien zur medikamentösen Blutdrucksenkung bei
mäßiger Präeklampsie (< 170/110 mmHg) ergaben, dass diese mit einer erhöhten Rate
wachstumsretardierter Neugeborener und einem verminderten Geburtsgewicht einhergeht
[23].
Im Vordergrund der Therapie steht deshalb die Vermeidung maternaler zerebro- und kardiovaskulärer
Komplikationen. Eine antihypertensive Therapie sollte erst bei Blutdruckwerten ≥ 170/110 mmHg
begonnen werden, bei vorbestehendem Hochdruck oder Pfropfkonstellation bereits ab
Blutdruckwerten von ≥ 160/100 mmHg [24]. Ziel der medikamentösen Therapie ist es, den Blutdruck auf Werte zwischen 140–160/90–100 mmHg
zu senken. Unbehandelte Blutdruckwerte zwischen 160–170 systolisch und 100–110 mmHg
diastolisch sind aufgrund des maternalen Risikos nur kurzzeitig, asymptomatisch und
nur unter stationärer Beobachtung zu tolerieren, da insbesondere bei Präeklampsie
das zerebrale Gefäßsystem noch nicht an hohe Blutdruckwerte adaptiert ist und damit
ein Durchbrechen der zerebrovaskulären Autoregulation mit Gefährdung durch die konsekutive
zerebrale Hyperperfusion nicht auszuschließen ist.
Als medikamentöse Therapie kommen verschiedene Antihypertensiva in Betracht. Für die
Langzeiteinstellung gilt das zentral an Alpharezeptoren agonistisch wirksame Methyldopa
als Mittel der Wahl. Die maximale Dosierung beträt 2000 mg/d verteilt auf 4 Einzelgaben.
Mittel der zweiten Wahl ist ein kardioselektiver Betablocker, der allerdings nicht
bei intrauteriner Retardierung eingesetzt werden sollte, da neueste Metaanalysen geringere
Geburtsgewichte unter Betablockertherapie beschreiben. Der Vasodilatator Dihydralazin
wird heutzutage aufgrund seines ungünstigen maternalen Nebenwirkungsprofils (Kopfschmerzen,
Reflextachykardie, Einschränkung der Nierenfunktion), das den Symptomen einer drohenden
Eklampsie entspricht, kaum noch eingesetzt.
Die orale Medikation ist in folgender Tabelle zusammengestellt ([Tab. 1]).
Tab. 1 Orale antihypertensive Medikation in der Schwangerschaft.
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Wirkstoff
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Präparat (z. B.)
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Dosierung
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|
Alpha-Methyldopa
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Presinol®
|
3 × 250 mg/d (max. 2 000 mg/d)
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Metoprolol
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Beloc mite®
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2 × 47,5 mg/d (max. 190 mg/d)
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|
Atenolol
|
Tenormin®
|
2 × 25 mg/d (max. 100 mg/d)
|
|
Nifedipin
|
Adalat retard®
|
2 × 20 mg/d (max. 80 mg/d)
|
Zur akuten Blutdrucksenkung kann der Kalziumkanalblocker Nifedipin in oraler Applikationsform
eingesetzt werden. Für die intravenöse Therapie steht der Alpharezeptor-Antagonist
Urapidil zur Verfügung. Die Dosierung ist aus folgender Tabelle ersichtlich ([Tab. 2]).
Table 2 Blutdruckmedikation in der Akutsituation.
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Wirkstoff
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Präparat (z. B.)
|
Dosierung
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|
Kalziumkanal-Blocker (Nifedipin)
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Adalat®
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5 mg Kapsel oral
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evtl. Wiederholung nach 20 min
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initial 6 ml/h i. v. (Perfusor: 5 mg in 50 ml)
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Steigerung bis max. 12 ml/h
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Alpha-Rezeptorblocker (Urapidil)
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Ebrantil®
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initial 3 mg/h i. v.
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Steigerung bis. max. 24 mg/h
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Dihydralazin
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Nepresol®
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5 mg als Bolus i. v.
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Steigerung bis. max. 20 mg/h
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Behandlung der Eklampsie
Magnesium wird als vasorelaxierendes Medikament in der Prophylaxe und Therapie der
Eklampsie eingesetzt [25], [26]. Durch Verminderung des zerebralen Gefäßwiderstands wird die Hirndurchblutung gesteigert
und das Eklampsierisiko gesenkt. Eine Überdosierung kann zu einer Atemdepression führen,
weshalb bei der intravenösen Magnesiumgabe die Atemfrequenz (> 12/min), die Sauerstoffsättigung
und der Patellarsehnenreflex als Parameter der zerebralen Depression überwacht werden
sollten. Die therapeutische Breite des Magnesiumspiegels im Serum liegt zwischen 2–4 mmol/l.
Als Antidot steht Kalziumglukonat zur Verfügung. Die Dosierung von Magnesiumsulfat
in der Akutsituation kann folgender Tabelle entnommen werden ([Tab. 3]).
Table 3 Prophylaxe und Therapie der Eklampsie.
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Wirkstoff
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Dosierung
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Erhaltungsdosis
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Magnesiumsulfat
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4–6 g Bolus i. v./20 min
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1–3 g/h
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bei erneutem Anfall 2 g als Bolus i. v.
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bei Atemdepression 1 g Kalziumglukonat 10 % i. v.
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Diazepam
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10 mg i. v.
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Phenytoin
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250 mg i. v.
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Behandlung der Koagulopathie und Thrombozytopenie
In Blutungssituationen ist die Gabe von Faktorenkonzentraten wie PPSB (Prothrombinkonzentrat)
in einer Dosierung von 20–25 IE/kg KG i. v. sowie Erythro- und Thrombozytenkonzentraten
indiziert. Bei Fibrinogenkonzentrationen von < 2 g/l sollte Fibrinogen in einer Dosierung
von 2–4 g i. v. gegeben werden. Persistierende bzw. wieder neu auftretende Blutungen
können auf eine sich aus der DIC entwickelnde Hyperfibrinolyse hindeuten, die mit
Antifibrinolytika behandelt werden sollte. Bei der Behandlung der Koagulopathie sind
für eine Hämostase ein physiologischer pH-Wert sowie eine normale Körpertemperatur
Voraussetzung [27]. Die Bedeutung der Glukokortikoidgabe bei einer Thrombozytenzahl unter 100 Tsd/µl
konnte bisher nicht abschließend geklärt werden. Einige Studien zeigen eine raschere
Erholung der Thrombozyten und eine Verbesserung des klinischen Zustands im Vergleich
zur Placebogabe, andere Studien konnten diese Ergebnisse nicht bestätigen [28]. Thrombozytentransfusionen sind lediglich bei maternalen Blutungen oder einer Thrombozytopenie
von unter 20 Tsd/µl angezeigt. Einige Experten empfehlen, vor einem geplanten Kaiserschnitt
Thrombozytenzahlen von 40 bis 50 Tsd/µl anzustreben [29]. Trotz der uneinheitlichen Datenlage bezüglich der Glukokortikoidgabe („konservatives
Management des HELLP-Syndroms“) und dem Fehlen einer randomisierten Studie zu diesem
Thema, hat sich dieses Vorgehen mehr und mehr etabliert und ist unter der Voraussetzung
einer engmaschigen fetomaternalen Überwachung eine Option bei Schwangerschaften < 34 SSW.
Gegeben wird Methylprednisolon (Urbason®) in einer Dosierung von 32 mg täglich bis
zu 48 h postpartal.
Akutes Nierenversagen und Lungenödem
Diese Komplikationen sind insgesamt sehr selten, erfordern aber in jedem Fall eine
engmaschige interdisziplinäre Betreuung. Im Falle einer Oligurie sollte unter engmaschiger
Überwachung der Ausscheidung und der Retentionswerte zunächst Volumen substituiert
werden. Kommt es unter dieser Therapie nicht zur forcierten Diurese, ist eine dosierte
Behandlung mit Diuretika indiziert. Furosemid in einer Dosierung von maximal 40 mg
pro Stunde intravenös ist in dieser Situation das Mittel der Wahl. Als schwerwiegende
Komplikation ist eine Hyperhydratation mit Lungenödem zu befürchten. Eine Low-Dose-Dopamintherapie
kann in dieser Situation durch eine selektive Vasodilatation im Nieren- und Splanchnikusgebiet
gute Wirkung zeigen. Bei manifestem Lungenödem sollte frühzeitig die Indikation zur
Dialyse gestellt werden [30].
Präventive Ansätze
ASS
Der Nutzen von ASS wurde lange Zeit kontrovers diskutiert. In einer Cochrane-Analyse
aus dem Jahr 2007 unter Einschluss von 59 Studien (> 37 000 Fälle) konnte gezeigt
werden, dass das relative Risiko von 25 auf 17 % gesenkt werden kann [31]. Die „number needed to treat“ betrug hierbei im Hochrisikokollektiv 19. Der Effekt
von Aspirin wird als moderat, aber konsistent beschrieben („moderate but consistent
benefits“). In einer Metaanalyse von Bujold et al. aus dem Jahr 2010 wird deutlich,
dass der ASS-Effekt deutlich höher ist, wenn mit der Therapie vor der 16. SSW begonnen
wird [32]. Bei frühem Therapiebeginn ist für eine Präeklampsie das relative Risiko (RR) 0,47
und für eine schwere Präeklampsie 0,09, wogegen das RR bei späterem Therapiebeginn
höher ist (0,81 für Präeklampsie bzw. 0,26 für schwere Präeklampsie). Zusammenfassend
lässt sich zu diesem Punkt feststellen, dass die Datenlage bei frühzeitigem Therapiebeginn
definitiv einen messbaren, wenn auch nicht dramatischen Effekt von ASS beschreibt.
Bis zukünftige Maßnahmen eventuell besser wirken, sollte man den ASS-Effekt nicht
ungenutzt lassen.
Heparin
Vor allem bei Präeklampsien und IUGR < 34 SSW zeigen die Spiralarterien im Plazentabett
charakteristische Veränderungen in Form von akuter Atherose, Wandhypertrophie und
luminaler Thrombose. Der prophylaktischen Antikoagulation von Hochrisikopatientinnen
wird ein präventiver Effekt durch verminderte Thrombenbildung und damit Verbesserung
der uterinen Perfusion zugeschrieben [33]. Bisher fehlen jedoch Ergebnisse großer randomisierter Studien, die diese These
belegen könnten. Für Frauen mit Thrombophilie scheint es einen gewissen Effekt zu
geben [34]. Eine aktuelle Metaanalyse belegt keinen signifikanten Effekt von Heparin bei Frauen
mit einer plazentaren Problematik in einer vorausgegangenen Schwangerschaft [35]. Somit kann derzeit der allgemeine Einsatz von Heparin nicht empfohlen werden und
sollte auf wenige, klar definierte Schwangere (nachgewiesene Thrombophilie, Antiphospholipid-Syndrom)
beschränkt sein.
Neue Therapieoptionen und Zukunftsaussichten
Neue Therapieoptionen und Zukunftsaussichten
Aus tierexperimentellen Ansätzen und einer humanen Beobachtung war die Schlussfolgerung
gezogen worden, dass eine Verminderung der zirkulierenden sFlt-1-Konzentration einen
Rückgang bzw. eine Verbesserung der präeklamptischen Symptome bewirken müsste. Eine
Inhibition von sFlt-1 durch einen antagonisierenden Antikörper ist zwar theoretisch
denkbar, in der humanen Anwendung aber nicht praktikabel. Der pharmakologische Eingriff
in ein komplexes System aus Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren generiert potenzielle
Nebeneffekte, und somit ist dieses Vorgehen bezüglich der Testung an Schwangeren zu
riskant und ethisch nicht vertretbar. Eine Alternative wäre es, nichts sFlt-1-Inhibierendes
in den mütterlichen Körper einzubringen, sondern sFlt-1 herauszuholen. Dies ist technisch
mittels einer Apheresetechnik möglich. Frühere Anwendungen einer Lipidapherese bei
Schwangeren mit familiärer Fettstoffwechselstörung haben die Erfahrung gebracht, dass
diese Methode in der Schwangerschaft ohne Probleme für Mutter und Kind eingesetzt
werden kann. Einige der in der Apherese verwendeten Dextransäulen sind in der Lage,
sFlt-1 zu binden. Dabei macht man sich den Umstand zunutze, dass sFlt-1 (wie wenige
Proteine) positiv geladen ist und durch die negative Ladung der Säule gebunden wird.
Erste In-vitro-Experimente zeigten, dass Dextransäulen tatsächlich eine sFlt-1-Reduktion
im Blut bewirken können.
In einer Pilotstudie der Harvard Medical School Boston und der Universitätsklinika
Köln und Leipzig wurden erstmals 8 Schwangere behandelt [36]. Die Apherese wurden von den Schwangeren gut toleriert und bewirkte keine Beeinträchtigungen
des Feten. Durch eine ca. 2-stündige Apheresebehandlung war es möglich, die maternale
sFlt-1-Konzentration um 25–30 % zu senken. Dies führte zu einer raschen und deutlichen
Abnahme der Proteinurie. Bei einem Teil der Studienpatientinnen wurde das Treatment
mehrmals (bis zu 4-mal) durchgeführt. Damit war es möglich, die nach der Apherese
immer wieder ansteigenden sFlt-1-Level seriell in einen Bereich zu bringen und zu
halten, mit dem eine Schwangerschaftsprolongation erreicht werden konnte, die mit
herkömmlichem expektativen Management nicht möglich gewesen wäre.
Somit ist ein erster hoffnungsvoller Schritt gemacht auf einem Weg hin zu einer wirklichen
therapeutischen Intervention bei Präeklampsie. Selbst bei diesen ersten, wenigen Pilotpatientinnen
konnte gezeigt werden, dass über diesen Ansatz einer extrakorporalen sFlt-1-Apherese
der klinische Zustand der Schwangeren so stabilisiert werden kann, dass eine messbare
Schwangerschaftsprolongotion ermöglicht wird. Letztendlich kommt mit dem realistischen
Bestehen einer therapeutischen Option der Messung der angiogenen Faktoren im mütterlichen
Blut eine fundamental neue Rolle zu.
Neuere molekularbiologische Untersuchungen erbrachten Erkenntnisse über die Regulation
des frühen Trophoblasten, die möglicherweise auch Interventionsmöglichkeiten eröffnen.
Letztendlich ist klar geworden, dass die plazentare sFlt-1-Produktion nicht die kausale
Ursache der Präeklampsie, sondern ein gemeinsamer, die klinische Symptomatik hervorrufender
Pathway ist, der durch unterschiedliche Mechanismen (z. B. Hypoxie) induziert werden
kann. PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-γ) ist ein plazentarer Transkriptionsfaktor
mit positiven Effekten bezüglich der endothelvermittelten Vasodilatation. In einem
Rattenmodell mit reduzierter uteriner Perfusion (RUPP) ist ein PPAR-γ-Agonist in der
Lage, einige der Präeklampsie-ähnlichen Symptome zu verbessern. Die Behandlung von
schwangeren Ratten mit einem PPAR-γ-Antagonisten führte indes zu Veränderungen wie
Hypertonie, Proteinurie, reduziertem Fetalgewicht und hochregulierter sFlt-1-Produktion
[37], [38]. Obwohl es von diesen Daten zu einer realistischen therapeutischen Option noch ein
weiter Weg ist, liefern solche Erkenntnisse doch potenzielle Targets für innovative
Ansätze einer künftigen Behandlung.
