Juckreizerkrankungen der Haut^[*]

Einführung

Pruritus wird als chronische Juckempfindung definiert, wenn sie mehr als 6 Wochen anhält. Wie hoch die Inzidenz des chronischen Pruritus ist, ist bislang nicht genau bekannt. Eine vorläufige Studie geht von einer Inzidenz von ca. 7 % für den chronischen Pruritus in Deutschland aus. In größeren Patientenbefragungen schwankt die Angabe zur Prävalenz zwischen 8 und 23 % der erwachsenen Bevölkerung. Chronischer Pruritus kann in jedem Lebensalter auftreten. Aktuelle Studien zeigen, dass der chronische Pruritus häufig bei älteren Patienten und tendenziell eher bei Frauen auftritt [1]. Bei Kindern geht man von einer niedrigen Inzidenz des chronischen Pruritus mit ca. 2,8 % aus. Dies ist möglicherweise dadurch zu erklären, dass Kinder weniger Komorbiditäten vorweisen, die oftmals bei den älteren Patienten zu finden sind. In einer retrospektiven Untersuchung wurde kürzlich die Häufigkeit der Ursachen von chronischem Pruritus in einem konsekutiven Patientenkollektiv (8 – 95 Jahre) evaluiert. Bei den über 260 untersuchten Patienten waren Dermatosen (44,4 %) am häufigsten, gefolgt von systemischen (13,3 %) und neurologischen (0,4 %) Erkrankungen [1]. Fast die Hälfte hatte keine offensichtlich zusammenhängende Ursache, ließ aber eine allmähliche Akkumulation von pruritogenen Faktoren wie z. B. Hyperurikämie, Diabetes mellitus, Medikamenteneinnahme, trockene Haut erkennen, die in der Summe letztlich zu einem multifaktoriellen Pruritus führten. Dies war insbesondere bei den über 65-jährigen Patienten zu beobachten [1].

Die klinische Symptomatik von Pruritus

Pruritus kann auf völlig erscheinungsfreier, normal aussehender Haut auftreten oder in Zusammenhang mit einer Dermatose. Laut neuerer Nomenklatur ([Tab. 1]) [2] wird dies

Tab. 1 Klassifikation von Pruritus: Klinische Einteilung und Differenzialdiagnosen (aus: Ständer et al. AWMF-S2k Leitlinie Chronischer Pruritus, www.awmf.org).

Klinische Symptomatik	Differenzialdiagnose	Beispiele
Pruritus auf entzündlicher Haut	entzündliche Dermatosen	atopisches Ekzem, allergisches Kontaktekzem, Arzneimittelexantheme, Urtikaria
	infektiöse Dermatosen	bakterielle Infektionen (z. B. Follikulitis), Mykosen, Pediculosis, Skabies, virale Infektionen (z. B. Varizellen)
	Autoimmundermatosen	Dermatitis herpetiformis Duhring, bullöses Pemphigoid
	Schwangerschaftsdermatosen	atopische Eruption der Schwangerschaft (AEP), Polymorphe Exantheme der Schwangerschaft (PEP), Pemphigoid gestationis
	Neoplasien	kutanes T-Zell-Lymphom, insbesondere erythrodermatische Verläufe
Pruritus auf nicht-entzündlicher Haut (früher: Pruritus sine materia)	endokrine und metabolische Erkrankungen	chronische Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hepatopathien mit Cholestase
	hämatologische und lymphoproliferative Erkrankungen	Eisenmangel, myelodysplastisches Syndrom, M. Hodgkin, Non-Hodgkin-Lymphome, Polyzythämia vera, systemische Mastozytose
	solide Malignome	z. B. Prostata-, Colon-, Bronchialarzinom
	neurologische Erkrankungen	brachioradialer Pruritus, Notalgia parästhetica, postzosterische Neuralgie, Vulvodynie, Neuropathien unterschiedlicher Genese, Multiple Sklerose, spinale oder zerebrale Tumore/Infarkte
	psychosomatische und psychiatrische Erkrankungen (somatoformer Pruritus)	Depression, Schizophrenie, taktile Halluzinosen
	Schwangerschaft	intrahepatische Schwangerschaftscholestase
	Medikamente (ohne Erythem)	z. B. Hydroxyethylstärke-Pruritus

• Pruritus auf nicht-entzündlicher, normaler Haut (früher: Pruritus sine materia)

• Pruritus auf entzündlicher Haut (bei Dermatosen)

genannt. Da Pruritus zu reflektorischem Kratzen führt, wird dieses initiale Bild durch die mechanische Bearbeitung der Haut durch Fingernägel oder andere Werkzeuge wie beispielsweise Kratzbürsten verändert. Die so entstandenen Läsionen werden als Kratzläsionen bezeichnet. Bei flächigem Reiben kann es zu Lichenifizierungen kommen. Weitere Kratzläsionen umfassen z. B. kleine blutende oder krustige Erosionen bis hin zu Ulzera­tionen, die teilweise unter Narbenbildung mit Pigmentverschiebungen abheilen. Besteht ein chronischer Pruritus mit fortdauerndem Kratzen, kommt es zu den sogenannten chronischen Kratzläsionen, die unter eigenem Namen bekannt sind wie z. B. Lichen simplex oder Prurigo nodularis. Diese Namen sind an sich irreführend, da es sich nicht um eigene Krankheitsentitäten handelt, sondern um Reaktionen der Haut auf einen chronis­chen, mechanischen Reiz.

Nun lassen sich die sichtbaren Hautveränderungen bei Patienten mit chronischem Pruritus nicht immer eindeutig zuordnen, da

• akute oder chronische Kratzläsionen Dermatosen überlagern können (s. [Abb. 1]: Erosionen auf Ekzem) und

• Dermatosen können Kratzläsionen imitieren: z. B. bei Dermatitis herptiformis Duhring oder bullösem Pemphigoid.

Abb. 1 Sekundäre Kratzläsionen an der Beugeseite des rechten Armes eines 6-jährigen Mädchens mit atopischer Dermatitis.

Daher ist bei sichtbaren Hautveränderungen, die nicht eindeutig zugeordnet werden können, die Durchführung einer Hautprobe und dermatopathologische Befundung bzw. die Einbeziehung eines dermatologischen Fachkollegens ratsam.

Neue Erkenntnisse zu der Pruritus-Induktion in der Haut

Lange ging man davon aus, dass Pruritus eine schwache Schmerzempfindung darstellt. Vor 15 Jahren konnte diese Hypothese wiederlegt werden, da erstmals eigene Neurone für die periphere und zentrale Juckempfindung nachgewiesen werden konnten [3]. So konnten prurizeptive kutane und spinale Histamin-sensible bzw. Cowhage (Juckbohne, Mucuna pruriens)-sensible Neurone nachgewiesen werden. Prurizeptive C-Fasern liegen in der Haut als freie, unmyelinisierte Nervenendigungen an der Epidermis-Dermisgrenze bzw. in der Epidermis. Diese C-Fasern sind mit einer großen Anzahl an Neurorezeptoren und Neuropeptiden ausgestattet. Diese neuen Erkenntnisse trugen in den letzten Jahren entscheidend zum Verständnis der Neurobiologie des Pruritus bei. Für die Modulation des Pruritus in der Haut ist zudem eine Interaktion zwischen Entzündungs- und Nervenzellen von enormer Bedeutung. So spielen Immunzellen, wie T-Lymphozyten, eosinophile Granulozyten und Mastzellen bei der Initiierung und Chronifizierung des Pruritus im Rahmen von Entzündungsprozessen eine entscheidende Rolle [4] [5].

Pruritus in der Haut

Viele Krankheiten wie Dermatosen, systemische (chronische Nierenerkrankung, Lebererkrankung), neoplastische (M. Hodgkin), neurologische, gynäkologische und psychiatrische Erkrankungen sowie die Einnahme von Medikamenten können eine schwere Juckempfindung verursachen [6] [7] [8] [9]. Die verschiedenen Krankheiten, die durch einen chronischen Pruritus charakterisiert sein können, sprechen auf unterschiedliche Therapie an, die in [Tab. 2] dargestellt sind.

Tab. 2 Therapie bei chronischem Pruritus – aktuelle Empfehlungen der Leitlinie (nach [2]). Für nur wenige Indikationen gibt es Evidenzen aus kontrollierten Studien (*), die anderen Empfehlungen basieren auf Fallserien.

Therapie	Indikation
Basistherapie	kausale Therapie der auslösenden Erkrankung Vermeidung von Faktoren, die die Hauttrockenheit fördern bei Hauttrockenheit rückfettende Basistherapie bei Schlafstörung: sedierende H1-Antihistaminika, Tranquilizer, trizyklische Antidepressiva oder Neuroleptika psychosomatische Betreuung, ggf. Verhaltenstherapie bei automatisiertem Kratzverhalten bei erosiven Kratzläsionen: desinfizierende Maßnahmen (z. B. Lavasept), Lokalsteroide
Antihistaminika	wirkungsvoll bei Urtikaria schwach wirksam bei atopischem Ekzem, bei bestimmten Formen von chronischem Pruritus
Schmerzmodulatoren Gabapentin Pregabalin	nephrogener Pruritus* aquagener Pruritus Arzneimittel-induzierter Pruritus brachioradialer Pruritus Notalgia parästhetica
Doxepin (trizyklisches Antidepressivum)	HIV-induzierter Pruritus Urtikaria
Mirtazapin (tetrazyklisches Antidepressivum)	atopisches Ekzem cholestastischer Pruritus paraneoplastischer Pruritus nephrogener Pruritus
Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer Paroxetin Fluvoxamin Sertralin	cholestatischer Pruritus* paraneoplastischer Pruritus* aquagener Pruritus atopisches Ekzem kutanes T-Zell-Lymphom Polyzythämia vera Prurigo nodularis Pruritus unklarer Ursache somatoformer Pruritus
Opioidrezeptor-Antagonisten Naltrexon Naloxon	cholestatischer Pruritus* aquagener Pruritus inflammatorische Dermatosen (z. B. Urtikaria, Psoriasis) Hydroxyäthylstärke-induzierter Pruritus Prurigo nodularis Pruritus unklarer Genese
Opioidrezeptor-Agonist Nalfurafin	Hämodialyse-assoziierter Pruritus*
Neurokininrezeptor-1-Antagonist Aprepitant	atopische Diathese Erlotinib-induzierter Pruritus kutanes T-Zell-Lymphom metastasierte Malignome Prurigo nodularis
UV-Phototherapie	aquagener Pruritus cholestatischer Pruritus inflammatorische Dermatosen kutanes T-Zell Lymphom nephrogener Pruritus* (UVB) paraneoplastischer Pruritus (z. B. bei M. Hodgkin) Polyzythämia vera Prurigo nodularis Pruritus unklarer Ursache

Bei der Urtikaria und der atopischen Dermatitis stellt der Pruritus ein Hauptmerkmal der klinischen Beschwerdesymptomatik dar [10]. Interessanterweise ist die Qualität des Pruritus bei beiden Dermatosen unterschiedlich. So kratzen sich Patienten mit atopischer Dermatitis oftmals bis die Haut blutet ([Abb. 1]). Patienten mit Urtikaria hingegen reiben sich eher die Haut [10]. Dies erklärt, warum klinisch bei der Urtikaria Hautexkoriationen, im Gegensatz zur atopischen Dermatitis, nicht zum Erscheinungsbild gehören ([Abb. 2]).

Abb. 2 Primäre Hautläsionen mit Urtikae am Oberkörper eines 26-jährigen Patienten mit chronisch spontaner Urtikaria.

Urtikaria und Pruritus

Schon zu Zeiten des Hippokrates war das Krankheitsbild der Urtikaria bekannt und ist auch heutzutage eine der am weit verbreitesten Hauterkrankungen. Dabei begründet sich die Urtikaria aus einer Vielfalt an Ursachen, wobei die eigentliche Auslösung des Pruritus Mastzell- und Histamin-vermittelt ist. So wird die Urtikaria in mehr als 80 % der Fälle durch einen entzündlichen Fokus, eine subklinische Infektion, autoimmune Reaktionen oder durch psychischen Stress ausgelöst [11]. Erwähnenswert ist auch die nicht-spezifische pharmakologische oder Toxin-vermittelte Freisetzung entzündlicher Botenstoffe von basophilen Granulozyten und Mastzellen, die die Urtikaria triggern kann.

Die klinischen Symptome, die typischerweise von Urtikaria-Patienten angegeben werden, sind u. a. Pruritus und die Bildung von Quaddeln, die stecknadelkopfgroß bis landkartenartig auf der Haut verteilt sein können ([Abb. 2]). Des Weiteren klagen über 50 % der Urtikaria-Betroffenen über u. U. schmerzhafte Angioödeme der Augen, Zunge, Lippen, Pharynx, Genitalien oder Extremitäten, die nicht selten auch lebensbedrohlich sein können. Die Unterscheidung der Urtikaria in 3 Untergruppen ist abhängig von spontanem Auftreten und exogenen Auslösefaktoren und erfolgt folgendermaßen: die spontane Urtikaria (akut < 6 Wochen oder chronisch > 6 Wochen), die physikalische Urtikaria (bsp. Kältekontakturtikaria oder verzögerte Druckurtikaria) oder andere Formen wie die cholinergische bzw. aquagene Ur­tikaria. Diesen Formen gemein ist die stark reduzierte Lebensqualität der Patienten, die unter Symptomen wie Quaddeln, Juckreiz oder Angiödemen zu leiden haben.

Um nun eine angemessene Therapie für den Patienten zu ermöglichen, ist es zunächst von entscheidender Wichtigkeit, den Subtyp der Urtikaria genau zu bestimmen. Als pharmakologische Standardtherapie der akuten und chronischen Urtikaria werden zunächst H1-Antihistaminika eingesetzt [12], wobei zu beachten ist, dass die meisten Urtikaria-Patienten auf die normale Standarddosis der H1-Antihistaminika nicht ansprechen. In diesem Fall sieht die europäische Leitlinie vor, dass die Dosierung der H1-Antihistaminika bis um das Vierfache erhöht werden kann, wobei die potenziellen Nebenwirkungen sowie die individuellen Risikofaktoren in Erwägung gezogen werden sollten. Diesbezüglich konnte erstmals mit Erfolg ein Kälteurtikaria-Patient mit einer 4-fach erhöhten Dosis an Antihistaminika behandelt werden. In diesem Falle handelte es sich um die 4-fache Dosis von Desloratadin (20 mg) im Vergleich zu einer einfachen Dosis (5 mg) [13]. Dies ist gerade vor dem Hintergrund interessant, dass insbesondere Kälteurtikaria oftmals therapieresistent gegenüber Antihistaminika sind. Bei der chronisch spontanten Urtikaria führt bei den milderen Formen oftmals schon eine 2-fach-Dosierung zu einer erfolgreichen Therapie des Pruritus und der Urtikae, die oftmals weniger in ihrer Anzahl sind und oftmals sehr viel kleiner werden unter der Antihistaminikatherapie.

Erst kürzlich wurde von uns gezeigt, dass das neue Pruritogen IL-31 auch bei Patienten mit chronischer Urtikaria erhöht ist [14]. Dass IL-31 wesentlich an der Hautentzündung und der Vermittlung von Pruritus beteiligt ist, wurde 2004 erstmals im Mausmodell gezeigt [15]. Therapeutische Umsetzungen dieser interessanten Forschungsansätze stehen jedoch noch aus.

Pruritus bei Atopischer Dermatitis

Das Symptom des Pruritus bei atopischer Dermatitis ist laut aktuellen Studien typischerweise einer großen Vielfältigkeit in Qualität und Verlauf unterlegen. Diese Schwankungen werden in einer aktuellen Studie dokumentiert, wobei herausgestellt wird, dass bei 87 % der Patienten Pruritus täglich auftritt, bei 8 % mehrere Male in der Woche und bei 5 % nur weniger häufig. Dabei ist es interessant hervorzuheben, dass die Mehrzahl der Pa­tienten nur kurze gänzlich juckfreie Perioden benennen können, unabhängig von der Präsenz von Ekzemen: Bei 38 % belief sich dieses Intervall auf kürzer als eine Woche, bei 23 % zwischen 1 und 4 Wochen. Bei 10 % der AD-Patienten gab es juckreizfreie Perioden von 1 – 6 Monaten, wobei nur 1 % über 6 Monate von Pruritus gänzlich befreit sind. Dagegen war der Anteil an Patienten, die nie juckreizfrei sind, bedeutend größer: 28 % haben angegeben, kontinuierlich unter Pruritus zu leiden [16]. So stark das Krankheitsbild bei den individuellen Patienten schwankt, so gibt es doch eine Gemeinsamkeit: Der Schlaf ist bei AD-Patienten oft von der Krankheit geprägt, 84 % der Patienten geben Schlafstörungen an, die durchschnittliche mittlere Pruritusintensität auf der visuellen Analogskala (VAS) liegt zwischen 8 und 9, mit Höhepunkten nachts und morgens. Der Pruritus bei AD-Patienten wird typischerweise durch 2 Arten von Verläufen charakterisiert: a) der akute Pruritus, der mit einem Wiederaufblühen der Ekzeme auftritt, und b) der Pruritus, der chronisch ist und unabhängig von sowohl Ekzemen als auch der AD auftritt. Letzterer muss zudem mit einer symptomatischen, antipruris­tischen Therapie behandelt werden.

Der Pruritus der AD-Patienten ist oft therapieresistent gegenüber H1-Antihistaminika, was den Schluss zulässt, dass der Histamin-1-Rezeptor hierbei pathophysiologisch einen untergeordneten bzw. keinen Einfluss auf den Pruritus hat. Die Möglichkeiten der Therapie des Pruritus bei AD sind eher begrenzt und bedauerlicherweise oft für den Patienten unbefriedigend. Da gerade bei AD ausgeprägter Pruritus eines der charakteristischen Symptome ist, verspricht die Untersuchung von neuroimmunen Interaktionen neue, aufschlussreiche Therapieansätze.

So ist nachgewiesen worden, dass in der Haut der AD-Patienten eine erhöhte Konzentration von Neurotrophin-4 in Prurigoläsionen vorliegt [17]. Hinsichtlich der Pathophysiologie ist es wichtig zu bemerken, dass Neuropeptide wie Substanz P (SP) und Neurotrophine wie Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) und Nerve growth factor (NGF) Plasma/Serum-Konzentrationen mit der Krankheitsaktivität bei der AD miteinander in Beziehung stehen [18] [19] [20]. Dabei können NGF und BDNF von Immunzellen wie eosinophilen Granulozyten freigesetzt werden [21] [22]. Die funktionelle Aktivität peripherer Nervenfasern kann über diesen Mechanismus beeinflusst werden, was auch bei NGF und Eosinophilen der Fall ist [23]. Die Neurotrophine sind auch elementar bei den Umbauprozessen im allergisch entzündlichen Gewebe sowie bei der Wundheilung. Hierbei erhöhen sie die funktionelle Aktivität und die Proliferation von Fibroblasten [24]. Dies bietet auch die Möglichkeit, aus pathophysiologischer Sicht das Endprodukt der Lichenifikation im Rahmen des Remodeling der entzündlichen Haut, die symptomatisch für das Krankheitsbild der AD ist, zu erklären. In neuesten Untersuchungen ist es gelungen nachzuweisen, dass die periphere BDNF-Konzentration mit den nächtlichen Kratzaktivitäten bei von AD betroffenen Kindern in Zusammenhang steht [25]. Aus diesen Gegebenheiten lässt sich die Hypothese ableiten, dass der Pruritus bei AD durch neuroimmune Interaktionen beeinflusst werden kann, jedoch konnte ihre genaue Funktion bis heute nicht eindeutig geklärt werden. Es ist auch erwägenswert, Neuromodulatoren zur Therapie des Pruritus und der kutanen Entzündung bei der atopischen Dermatitis einzusetzen. Dieses wird in zurzeit laufenden klinischen Studien genauer untersucht.

Zusammenfassend präsentiert sich die Beschwerdesymptomatik bei den mit Pruritus assoziierten Dermatosen unterschiedlich. Aufgrund der unterschiedlichen Beschwerdesymptomatik und der daraus resultierenden unterschiedlichen Ausprägung von sekundären Kratzläsionen mit entsprechenden Entzündungen an der Haut müssen diese Erkrankungen auch unterschiedlich behandelt werden, wie in diesem Artikel für die atopische Dermatitis und die Urtikaria erläutert wurde. Die Diagnostik und Therapie des Pruritus ist aufgrund der unterschiedlichen klinischen Symptomatik oftmals nicht einfach und bedarf häufig der interdisziplinären Zusammenarbeit.

• Literatur

• 1 Sommer F, Hensen P, Bockenholt B et al. Underlying diseases and co-factors in patients with severe chronic pruritus: a 3-year retrospective study. Acta Dermato-Venereologica 2007; 87: 510-516
• 2 Stander S, Streit M, Darsow U et al. Diagnostic and therapeutic procedures in chronic pruritus. J Dtsch Dermatol Ges 2006; 4: 350-370
• 3 Stander S, Schmelz M. Chronic itch and pain – similarities and differences. Eur J Pain 2006; 10: 473-478
• 4 Raap U, Ikoma A, Kapp A. Neurophysiology of pruritus. Hautarzt 2006; 57: 379-374
• 5 Raap U, Stander S, Metz M. Pathophysiology of itch and new treatments. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2011; 11: 420-427
• 6 Ständer S, Raap U. Lindern Sie den Juckreiz – bevor Ihr Patient aus der Haut fährt. MMW Fortschr Med 2011; 153: 1-4
• 7 Ständer S, Raap U. Juckreiz effizient lindern – Konzepte für eine rationale Therapie. Hautnah Dermatologie 2011; 27: 1-5
• 8 Stander S, Blome C, Breil B et al. Assessment of pruritus – current standards and implications for clinical practice: Consensus paper of the Action Group Pruritus Parameter of the International Working Group on Pruritus Research (AGP). Hautarzt 2012; 63: 521-531
• 9 Raap U, Ständer S. Pruritus and skin: new insights in the pathomechanism of pruritus. Allergo J 2010; 19: 58-65
• 10 Raap U, Kapp A, Wedi B et al. Pruritus and urticaria. Hautarzt 2010; 61: 737-742
• 11 Wedi B, Raap U, Wieczorek D et al. Infections and chronic spontaneous urticaria. A review. Hautarzt 2010; 61: 758-764
• 12 Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C et al. EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria. Allergy 2009; 64: 1427-1443
• 13 Siebenhaar F, Degener F, Zuberbier T et al. High-dose desloratadine decreases wheal volume and improves cold provocation thresholds compared with standard-dose treatment in patients with acquired cold urticaria: a randomized, placebo-controlled, crossover study. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 672-679
• 14 Raap U, Wieczorek D, Gehring M et al. Increased levels of serum IL-31 in chronic spontaneous urticaria. Exp Dermatol 2010; 19: 464-466
• 15 Dillon SR, Sprecher C, Hammond A et al. Interleukin 31, a cytokine produced by activated T cells, induces dermatitis in mice. Nat Immunol 2004; 5: 752-760
• 16 Reich A, Chrostowska-Plak D, Szepietowski JC. Clinical characteristics of itching in adult patients suffering from atopic dermatitis. Acta Dermato-Venereologica 2007; 87: 477
• 17 Grewe M, Vogelsang K, Ruzicka T et al. Neurotrophin-4 production by human epidermal keratinocytes: increased expression in atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2000; 114: 1108-1112
• 18 Namura K, Hasegawa G, Egawa M et al. Relationship of serum brain-derived neurotrophic factor level with other markers of disease severity in patients with atopic dermatitis. Clin Immunol 2007; 122: 181-186
• 19 Raap U, Werfel T, Goltz C et al. Circulating levels of brain-derived neurotrophic factor correlate with disease severity in the intrinsic type of atopic dermatitis. Allergy 2006; 61: 1416-1418
• 20 Toyoda M, Nakamura M, Makino T et al. Nerve growth factor and substance P are useful plasma markers of disease activity in atopic dermatitis. Br J Dermatol 2002; 147: 71-79
• 21 Toyoda M, Nakamura M, Makino T et al. Localization and content of nerve growth factor in peripheral blood eosinophils of atopic dermatitis patients. Clin Exp Allergy 2003; 33: 950-955
• 22 Raap U, Goltz C, Deneka N et al. Brain-derived neurotrophic factor is increased in atopic dermatitis and modulates eosinophil functions compared with that seen in nonatopic subjects. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 1268-1275
• 23 Kobayashi H, Gleich GJ, Butterfield JH et al. Human eosinophils produce neurotrophins and secrete nerve growth factor on immunologic stimuli. Blood 2002; 99: 2214-2220
• 24 Micera A, Vigneti E, Pickholtz D et al. Nerve growth factor displays stimulatory effects on human skin and lung fibroblasts, demonstrating a direct role for this factor in tissue repair. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 6162-6167
• 25 Hon KL, Lam MC, Wong KY et al. Pathophysiology of nocturnal scratching in childhood atopic dermatitis: the role of brain-derived neurotrophic factor and substance P. Br J Dermatol 2007; 157: 922-925