Z Gastroenterol 2012; 50(12): 1302-1309
DOI: 10.1055/s-0032-1325487
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Histaminintoleranz-Syndrom (HIS): Vielfalt der Mechanismen von physiologischer, pathophysiologischer und toxischer Wirkung und deren Unterscheidung

Histamine Intolerance Syndrome (HIS): Plethora of Physiological, Pathophysiological and Toxic Mechanisms and their DifferentiationM. Weidenhiller1, C. Layritz2, A. F. Hagel3, M. Kuefner4, Y. Zopf3, M. Raithel3
  • 1Gastroenterologische Fachpraxis Regensburg
  • 2Kardiologie, Medizinische Klinik 2, Universität Erlangen-Nürnberg
  • 3Medizinische Klinik 1, Gastroenterologie, Funktionelle Gewebediagnostik, Universität Erlangen-Nürnberg
  • 4Institut für Radiologie, Universität Erlangen-Nürnberg
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Korrespondenzadresse

Prof. Dr. M. Raithel
Gastroenterologie, Funktionelle Gewebediagnostik, Med. Klinik I der Universität Erlangen-Nürnberg
Ulmenweg 18   
91054 Erlangen   
Phone: ++ 49/91 31/8 53 51 51   
Fax: ++ 49/91 31//8 53 51 52   

Publication History

13 October 2011

24 September 2012

Publication Date:
07 December 2012 (online)

 

Zusammenfassung

Hintergrund: Nicht immunologische Formen der Nahrungsmittelunverträglichkeiten (NMU) werden von ca. 15 − 20 % der Personen in der Bevölkerung angegeben. Die Unverträglichkeit von Histamin und z. T. auch von anderen biogenen Aminen (z. B. Cadaverin, Putrescin, Tyramin usw.) spielt in der Differenzialdiagnose der NMU eine wichtige Rolle und ist streng von immunologisch vermittelten Nahrungsmittelreaktionen (Nahrungsmittelallergien NMA, 2 – 5 % der Bevölkerung) zu trennen.

Methodik: Klinische Daten des Erlanger Interdisziplinären Datenregisters für allergische und chronisch entzündliche Darmerkrankungen wurden bez. des Vorhandenseins einer Histaminintoleranz analysiert, klassifiziert und mit einer selektiven Literaturrecherche zum Zeitpunkt Mai 2011 zusammengefasst.

Ergebnisse: Bei nicht immunologisch vermittelten NMU nimmt die Unverträglichkeit von Histamin beim Patienten einen hohen Stellenwert ein. Anhand verblindeter standardisierter Provokationsreaktionen wird sie nur in einer kleinen Subgruppe von Patienten gesichert. Das Histaminintoleranz-Syndrom (HIS) präsentiert sich oft uncharakteristisch und muss von anderen allergieähnlichen (pseudoallergischen) Reaktionen, idiopathischen Intoleranzreaktionen, organischen Prozessen (z. B. chronischen Infektionen, Allergien, Mastozytose etc.) sowie von Medikamentennebenwirkungen und psychosomatischen Reaktionen abgegrenzt werden.

Schlussfolgerung: Das Krankheitsbild der Histaminintoleranz sollte nach Ausschluss anderer Differenzialdiagnosen mittels standardisierter Histaminprovokation definitiv gesichert werden. Die Karenz von Histamin und biogenen Aminen, der Einsatz von Antihistaminika und die Wiederherstellung einer proportionierten Zusammenstellung in der Ernährung sind neben einer ausführlichen Information für den Patienten die wichtigsten Präventiv- und Therapiemaßnahmen.


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Abstract

Background: Non-immunological types of foodstuffs intolerance are reported by about 15 – 20 % people of the population. The intolerance of histamine and to some extent of other biogenic amines (such as cadaverine, putrescine, tyramine etc.) plays an important role in the differential diagnosis of the foodstuff intolerances and has to be strictly separated from immunologically mediated foodstuffs reactions (foodstuffs allergies, 2 – 5 % of the population).

Methods: Clinical data from the Erlangen interdisciplinary data register of allergic and chronic inflammatory gastro-intestinal diseases were analysed respecting the existence of a histamine intolerance, then classified and summarised; in addition a selective literature research was undertaken in May 2011.

Results: In non-immunological cases of foodstuffs intolerance, the patient´s intolerance of histamine plays quite a significant role, clinically it has been exactly proven only in a small subgroup of patients by standardised blinded provocation reactions. The histamine intolerance syndrome (HIS) often presents in a non-specific manner and has to be separated from other pseudo-allergic reactions, idiopathic intolerance reactions, organic differential diagnosis (for example, chronic infections, allergies, mastocytosis etc.) as well as medicamentous adverse effects and psychosomatic reactions.

Conclusion: The clinical picture of histamine intolerance should be definitely assured, after the exclusion of other differential diagnosis, by standardised histamine provocation. The avoidance of histamine and biogenic amines, the use of antihistaminics and the instauration of a proportionate nutrient matter are the most important therapeutic options next to a detailed education of the patient.


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Einleitung

Das biogene Amin Histamin übernimmt verschiedene physiologische Funktionen im Organismus (z. B. Neurotransmitter, Regulator der Salzsäuresekretion des Magens, der Darmmotilität – Entzündungsmediator und Immunregulator etc.). Seine Wirkung erfolgt über die Bindung an verschiedene membrangebundene Rezeptoren (H1-, H2-, H3- und H4-Rezeptoren sowie intrazelluläre Histaminrezeptoren [1] [2] [3] [4]. Beim Menschen wird Histamin enzymatisch entweder durch die Diaminoxidase (DAO) oder die Histamin-N-Methyltransferase (HNMT) katabolisiert [1] [2] [3] [4]; im Lumen des Gastrointestinaltrakts kann auch ein bakterieller Abbau zu Azetylhistamin erfolgen ([Abb. 1]).

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Abb. 1 Mechanismen zur Terminierung der biologischen Effekte von Histamin. Legende: HDC: Histidindecarboxylase; H1-, H2-, H3-, H4-Rezeptoren: Histaminrezeptoren (H1 – H4); DAO: Diaminoxidase; HNMT: Histamin N-Methyltransferase.

Die vorliegende Arbeit soll dem Leser das Verständnis für die Vielzahl der zur Histaminintoleranz beitragenden Mechanismen erweitern, eine klare Definition zu diesem Krankheitsbild als Histaminintoleranz-Syndrom (HIS) geben und eine einheitliche Klassifikation vorschlagen. Der Leser soll auch erkennen, dass die Manifestation einer Histaminintoleranz in der Regel aus einem Summationseffekt verschiedener Faktoren resultiert, die aufgrund unterschiedlicher individueller Ausstattung an endogenen Faktoren (systemisch – organbezogen – lokal) und exogener Histaminbelastung die große Variationsbreite der Symptomatik hervorrufen.

Hierzu wurden klinische Parameter des Erlanger Interdisziplinären Datenregisters für allergische und chronisch entzündliche Darmerkrankungen bez. des Vorhandenseins einer Histaminintoleranz anhand anamnestischer Angaben, laborchemischer Befunde und mittels oraler Histaminprovokation analysiert, klassifiziert und mit einer selektiven Literaturrecherche zum Zeitpunkt Mai 2011 zusammengefasst.


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Definition Histaminintoleranz-Syndrom (HIS)

Die Histaminintoleranz ist definiert als eine akute oder chronische, nicht immunologisch vermittelte Reaktion auf die Zufuhr normaler (allgemein verträglicher), subtoxischer Mengen von Histamin [4]. Derartige Reaktionen, die klinisch allergieähnlich verlaufen, aber nicht durch spezifische Immunmechanismen (z. B. antigenspezifische IgE-Antikörper oder -T-Zellen) ausgelöst werden, werden heute unter dem Überbegriff der Intoleranzreaktionen erfasst.

Die Histaminintoleranz kann dabei variabel mono-, oligo- oder polysymptomatisch mit verschiedenen Organmanifestationen auftreten [1] [2] [3] [4] [5] und betrifft hauptsächlich Personen nach dem Adoleszenzalter oder im Erwachsenenalter mit Bevorzugung des weiblichen Geschlechts. Da bei diesem Krankheitsbild ein Muster von vielfältigen Symptomen an verschiedenartigen Organen auftreten kann, das im Wesentlichen auf einer zentralen, ursächlichen Rolle des Plasma- oder Gewebehistaminspiegels beruht und auf polyätiologische, polypathologische und nur z. T. bekannte Ursachen zurückzuführen ist, sollte der Begriff der Histaminintoleranz im klinischen Gebrauch, bei der Diagnostik, Therapie und Nomenklatur durch den Ausdruck „Histaminintoleranz-Syndrom“ (HIS) ersetzt werden. Bei Symptomen am Herz, an Haut, Gastrointestinaltrakt etc. kann dann angegeben werden, welche(s) Organsystem(e) betroffen sind, z. B. „HIS mit kardialer Manifestation, – mit kutaner Manifestation oder – mit gastrointestinaler Manifestation“ etc. Da der Begriff der HIT weitläufig als „Heparin-induzierte Thrombopenie“ abgekürzt wird, vermeidet die vorgeschlagene Abkürzung HIS auch Verwechslungen mit dem obigen Begriff.

Primäre oder sekundäre Form des Histaminintoleranz-Syndroms (HIS)

Als primäre Histaminintoleranz wird eine histamininduzierte Reaktion bezeichnet, die nach Zufuhr normaler oder subtoxischer Mengen an Histamin (10 – 150 mg) auftritt, ohne dass weitere assoziierte Begleit- oder Grunderkrankungen (z. B. Atopie, Allergie, Entzündung, Infektion, Neoplasie etc.) nach umfassender allergologischer, dermatologischer, internistischer oder immunologischer Diagnostik festgestellt bzw. ohne dass Hinweise für eine Medikamentennebenwirkung gefunden werden konnten. Diese primäre Form der Histaminintoleranz ist selten, kann nur nach spezieller biochemischer Enzymaktivitätsmessung der am Histaminabbau beteiligten Enzyme im Gewebe festgestellt werden und wurde im Erlanger Interdisziplinären Datenregister nur bei 2 von 3883 registrierten Patienten (0.051 %) diagnostiziert.

Die sekundäre Histaminintoleranz entwickelt sich infolge einer anderen Begleit- oder Grunderkrankungen oder infolge einer Begleitmedikation, die den Histaminstoffwechsel beeinflusst. Sie stellt zwar das praktisch wichtigere Krankheitsbild dar, wird jedoch vom Patienten bzw. den Ärzten sehr häufig und oft zu frühzeitig vermutet, ohne dass eine klare Differenzialdiagnostik oder Provokationstestung erfolgt ist. Die sekundäre Form der Histaminintoleranz wird oft schon im Rahmen der zugrunde liegenden Begleit- oder Grunderkrankung therapiert (z. B. Zöliakiediät) oder günstig beeinflusst [5] [6] [7].


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Diagnostik

Das Krankheitsbild der Histaminintoleranz wird bis heute klinisch diagnostiziert und sollte anhand von standardisierten Provokationstests, ggf. verbessert durch Einbindung von triggernden Co-Faktoren (z. B. körperliche Belastung), gesichert oder definitiv ausgeschlossen werden, da sonst eine zu große Verunsicherung des Patienten entsteht [2] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15]. Da anhand der bisherigen Datenlage eine verlässliche Laborbestimmung oder Laborkonstellation im Blut oder Serum zur definitiven Diagnose nicht verfügbar ist, steht die Diagnose einer Histaminintoleranz erst nach reproduzierbarer klinischer Symptomatik bei der Provokation mit Histamin. Im Einzelfall erfolgt die orale Histaminprovokation erst nach Ausschluss anderer Erkrankungen und relevanter Differenzialdiagnosen sowie unter strenger Abwägung von Kontraindikationen (z. B. manifeste Atemwegsobstruktion, KHK, Herzrhythmusstörungen, Infektionen oder andere akute Krankheitsphasen mit Gefahr der kardiozirkulatorischen oder respiratorischen Insuffizienz), nach Ableitung klarer therapeutischer Konsequenz und ggf. unter intensivmedizinischem Monitoring [2] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11].

Die Histaminintoleranz wird nach standardisiertem Protokoll am nüchternen Patienten durch eine placebokontrollierte orale Histaminprovokation mit 50 – 150 mg Histamin (0,25 – 1,5 mg/kg Körpergewicht) durchgeführt. Histamindichlorid (1,6 mg entspricht 1 mg Histamin) wird dabei mittels Kochsalzlösung in einem Volumen von 100 ml im Vergleich zu Placebo (100 ml NaCl) an verschiedenen Testtagen verabreicht. In der doppelblinden, randomisierten Studie von Giera et al. erfolgte die orale Histaminapplikation jeweils unter intensivmedizinischen Bedingungen, denn es können rasch histaminvermittelte Kreislauf-, Herz- und Lungenreaktionen auftreten [3] [6] [9]. Da selbst bei Gesunden bei zu hoher Dosis an Histamin klinisch relevante Reaktionen beobachtet wurden [6] [10] [12], wird heute eine sog. titrierte orale Provokation beginnend mit einer niedrigen Histamindosis (0,25 – 0,5 mg/kg Körpergewicht) empfohlen, die schließlich im Abstand von 2 – 4 h bzw. am nächsten Tag bis zu einer durchschnittlich tolerierbaren Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht gesteigert werden kann. Bei präzisem Monitoring von Hautzustand, Blutdruck, Herzfrequenz, Peak-Flow etc. werden die induzierten Symptome wie Kreislaufreaktionen, Stuhlfrequenz, Bauchumfang, Hauterscheinungen etc. frühzeitig erkannt und in einem Symptomscore zusammengefasst [4] [5] [6] [7] [8] [9].

Bei einem Anstieg des Plasmahistamins um 40 % vom Ausgangswert innerhalb einer Stunde nach Histaminapplikation und/oder Entwicklung mindestens eines klinischen Histamin-assoziierten Symptoms innerhalb von 12 h nach Testbeginn (Anstieg Symptomscore um mehr als 3 – 5 Punkte), kann die Histaminintoleranz positiv und sicherer diagnostiziert werden [4] [8] [9] [10] [11] [12]. Kanny et al. konnten hierbei mit der Gabe von 120 mg Histamin über eine nasogastrische Sonde bei 5 von 7 Patienten mit chronischer Urtikaria (71,4 %) Durchfall, Urtikaria, Kopfschmerz, Tachykardie und Blutdruckabfall hervorrufen und ähnlich wie Pollok et al. bei atopischen Personen eindeutig eine Reduktion des Histaminabbaus bei diesen Patienten demonstrieren [6] [10]. Ähnliche klinische Symptome, aber in deutlich niedrigerer Frequenz, registrierten Giera et al. nach doppelblinder Histaminprovokation bei Personen mit gastrointestinalen Beschwerden (5,9 % histaminintolerant) und Maintz et al bei atopischer Dermatitis (19 – 23 % histaminintolerant) [9] [12]. Weitere Beispiele für provozierte Histaminreaktionen sind bei Jarisch et al. für Bronchokonstriktion bei Asthmatikern, die Induktion von Kopfschmerzen bei Migränepatienten oder der atopischen Dermatitis beschrieben [4] [6] [8] [12] [13]. Insofern besteht kein Zweifel, dass histamininduzierte Intoleranzsymptome provoziert werden können, die derzeitige diagnostische Unsicherheit liegt vielmehr in der zu provozierenden Anfangsdosis, da die Reagibilität des Organismus je nach vorliegender Grunderkrankung erheblich schwanken kann. Eine weitere Unsicherheit besteht in der Definition einer positiven Testreaktion nach Histamingabe, da manche Autoren nur klinische Symptome bewerten, teilweise zwischen histamintypischen und untypischen Symptomen unterscheiden und bei anderen Autoren auch ein signifikanter Anstieg des Plasmahistaminspiegels gefordert wird. Da Histamin als Gewebshormon bereits erste pathophysiologische Symptome auslösen kann, bevor der Plasmahistaminspiegel ansteigt, empfehlen wir eine Kombination dieser Kriterien zur Definition eines positiven Histaminprovokationstests zu verwenden. Wie in der doppelblinden Provokationsstudie von Giera et al. empfehlen wir eine kombinierte Auswertung, mit Nachweis eines Anstiegs des Plasmahistamins um mehr als 40 % vom Ausgangswert und Auftreten von mindestens einem histaminassoziierten Symptom. Aufgrund dieser Kriterien fand sich im Erlanger Datenregister bei 6 von 67 selektionierten Patienten (8,9 %) eine positive Histaminprovokationstestung bei Personen mit anamnestischem Verdacht auf Histaminintoleranz (Reaktionen nach Rotwein, Käse, verschiedene Fischsorten).

Da systematische Plasmahistaminbestimmungen nicht immer durchgeführt werden, ist es ratsam darauf zu achten, ob der Patient beschwerdefrei zur Provokation kommt (Symptomscore vor und nach Provokation), ob die provozierten Symptome auch tatsächlich den im Alltag geklagten Beschwerden entsprechen und ob verzögerte Reaktionen auch nach 4 – 12 h aufgetreten sind. Sofern bei entsprechender Anamnese die bekannten Symptome auftreten, kann die Histaminprovokation beendet werden. Dies gilt auch bei Erreichen einer Testdosis von ca. 150 – 200 mg Histamin, denn ab dann ist nicht mehr mit Intoleranzsymptomen, sondern mit toxischen Histamineffekten zu rechnen [4] [8] [9].

Da bei gezielten und standardisierten Provokationstestungen mit einer Einzelapplikation von Histamin möglicherweise im normalen Alltag kumulierende Faktoren (z. B. Alkoholaufnahme, mehrere Mahlzeiten mit sich gegenseitig verstärkenden biogenen Aminen, Sport etc.) nicht systematisch erfasst werden [4] [9] [10] [11], ist bei Diskrepanz zwischen Anamnese und Klinik an die Existenz entsprechender Augmentationsfaktoren zu denken; diese sollten ggf. in die Histaminprovokation mit einbezogen werden und ansteigende Mengen von Histamin im Provokationstest verwendet werden [2] [6] [7] [8] [9] [10] [11].

Aufgrund der Komplexität dieses Algorithmus haben Reese et al. in den aktuellen Leitlinien vorgeschlagen, bei Patienten mit Verdacht auf Vorliegen eines HIS zunächst eine Ernährungs- sowie ggf. Medikamentenumstellung ggf. in Verbindung mit dem Führen eines Ernährungs- und Symptomtagebuchs durchzuführen, ehe eine gezielte Histaminprovokation erfolgt. Findet sich bei der Diät- bzw. Medikamentenumstellung keine Änderung der Beschwerdesymptomatik, so sollten zunächst andere Ursachen in Erwägung gezogen werden [16].


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Histaminintoleranz-Syndrom (HIS) durch vielfältige pathophysiologische Mechanismen

Derzeit können nur einzelne zur Histaminintoleranz beitragende Mechanismen klar diagnostisch erfasst werden (z. B. histamininduzierte Urtikaria, -induzierter Blutdruckabfall etc.), ein weiterer Anteil vermuteter Histaminintoleranzreaktionen ist heute wissenschaftlich und diagnostisch noch nicht belegt (z. B. histamininduzierte gastrointestinale Spätreaktionen, -induziertes paroxysmales Vorhofflimmern, -inudzierte psychische Veränderungen [4] [5] [6] [7] [9] [10] [11] [12] [13] [14]). Aufgrund der Analyse provozierter histaminintoleranter Patienten und verfügbarer klinischer Befunde aus dem Erlanger Interdisziplinären Datenregister können in Verbindung mit Hinweisen aus der Literatur zumindest bis heute folgende Mechanismen bei der symptomatischen Histaminintoleranz vorliegen [1] [2] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14]:

  • ein Überschuss an Histamin (endogen, exogen),

  • ein Mangel an Histamin katabolisierenden Enzymen (Diaminoxidase, Histamin N Methyltransferase) oder

  • Veränderungen an den Histaminrezeptoren (Zahl, Affinität etc.).

Diese pathophysiologischen Veränderungen können dazu führen, dass bereits nach Zufuhr geringer Mengen an Histamin (10 – 150 mg) unterhalb der als toxisch einzustufenden Belastungsmenge die klassischen pharmakologischen oder – im pathologischen Fall – die vielfältigen Reaktionen des Histamins auftreten ([Abb. 2]). Obwohl die Histaminintoleranz meist auf die orale Zufuhr von exogenem Histamin bezogen wird (früher sog. enterale Histaminose), findet sich eine unterschiedliche Toleranz von Histamin auch nach inhalativer Provokation oder intravenöser Histamininfusion, besonders bei atopischen Personen [3] [4] [5] [6] [7].

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Abb. 2 Physiologische, pharmakologische und pathophysiologische Effekte von Histamin beim Menschen. Zur Standardisierung der oft interindividuell stark schwankenden Plasmahistaminspiegel wird eine Angabe der Plasmahistaminspiegel in ng/ml × m2 Körperoberfläche (KOF) empfohlen [9] [11] [16]. Die Zusammenstellung der verschiedenen Akutsymptome in Relation zum Plasmahistaminspiegel erfolgte aufgrund der Literaturangaben [3] [4] [5] [6] [9] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17]. Die Überlappungsbereiche der Plasmahistaminkonzentrationen bei den einzelnen Symptomgruppen ergeben sich aufgrund unterschiedlicher Empfindlichkeiten der Patienten (Grunderkrankungen), unterschiedlicher Genausstattung bzw. auch Expression der Histaminabbauenzyme im Gewebe und eines unterschiedlichen Histaminrezeptorenbesatzes an den einzelnen Organen.

Das Erscheinen bestimmter Symptome ist dabei intra- und interindividuell nicht nur von der jeweils vorliegenden Plasmahistamin- und/oder Gewebehistamin-Konzentration abhängig, sondern auch davon, welches Organsystem zunächst mit der Histaminbelastung konfrontiert wird (Gastrointestinaltrakt – Kreislauf – extraintestinale Organe – Nervensystem etc.), seiner enzymatischen und nicht enzymatischen Ausstattung zum raschen Histaminabbau, seiner Anzahl und Verteilung an Histaminrezeptoren, dem Perfusionsgrad des Organs, der Schleimhautpermeabilität und Vorliegen zahlreicher weiterer Einflussvariablen wie Ernährung, Status des weiblichen Hormonzyklus, Grunderkrankungen, Stresshormonspiegels (Adrenalin, Cortisol, Noradrenalin), und der Medikation etc. [1] [2] [3] [4] [5] [9] [13].

Bei der oralen Zufuhr von histaminhaltigen Lebensmitteln muss neben einer Intoleranz auf Histamin die Unverträglichkeit von anderen biogenen Aminen (Cadaverin, Tryptamin, Tyramin, Serotonin etc.) und/oder Polyaminen (Putrescin, Spermin, Spermidin etc.) berücksichtigt werden, da sie z. B. kompetetiv den Katabolismus des Histamins über die DAO beeinträchtigen können. Die Diagnose einer Histaminintoleranz sollte daher nur durch eine gezielte isolierte Provokation von Histamin in Kochsalzlösung gestellt werden [2] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13]. Sofern dies nicht gelingt, ist die ergänzende Provokation mit biogenen Aminen (Tyramin, Putrescin etc.) oder komplexen Lebensmitteln (z. B. Käse, Fisch, Rotwein etc.; Sektprovokationstest) zu erwägen. Ist dann ein symptomatisches reproduzierbares Krankheitsbild exakt nachweisbar, sollte der Begriff der Histaminintoleranz dabei alleine nicht mehr verwendet werden, sondern zur Differenzierung die Diagnose „Intoleranz gegenüber biogenen Aminen“ (z. B. Migränepatienten), Alkohol-, Sulfit- oder Salizylatintoleranz (z. B. Mastozytosepatienten) etc. [3] [4] [14].


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Einteilung der klinischen Histaminintoleranz-Typen

Histaminintoleranz-Syndrom Gruppe 1 (HIS-G1) – Überschuss an Histamin im Körper

Ist ein Überschuss an Histamin im Körper der Auslöser der Beschwerden ([Abb. 4], Klassifikation HIS-Gruppe 1), kann dies entweder durch vermehrte Aufnahme von außen (exogen), durch eine quantitativ normale Histaminzufuhr in Verbindung mit einer vermehrten körpereigenen Produktion und Sekretion (endogen, z. B. Atopie, Neoplasie, Mastozytose) bedingt sein, obwohl normale Aktivitäten der histaminabbauenden Enzyme DAO und HNMT vorliegen [4] [5] [6] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [17] und keine medikamentös- oder alkoholbedingte Inhibition dieser Enzyme bestand oder ein spezifischer Kontakt mit einem Allergen stattfand.

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Abb. 3 Physiologisches Gleichgewicht zwischen der Höhe der Histaminkonzentration und der biologischen Gesamt-Histaminabbaukapazität am Darm. THDC total histamine degradation capacity = biologische Gesamt-Histaminabbaukapazität (Summe des Histaminabbaus durch die Diaminoxidase und Histamin N-Methyltransferase im Gewebehomogenat des Darmes [19]). Gesundes Darmgewebe zeigt eine sehr enge Korrelation des Gewebehistamingehalts mit der zur Verfügung stehenden Histaminabbaukapazität. Beim Histaminintoleranz-Syndrom (HIS) wird u. a. eine Störung der physiologischen Adaptation des Histaminspiegels im Gewebe mit der Histaminabbaukapazität durch die Diaminoxidase und/oder Histamin-N-Methyltransferase (s. a. Klassifikation HIS-G2) angenommen [7] [13] [19] [22].
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Abb. 4 Übersicht zu den vielfältigen Mechanismen des Histaminintoleranz-Syndroms (HIS) und Vorschlag zur klinischen Klassifikation. Die Übersicht zu den verschiedenartigen möglichen Einzelmechanismen der Histaminintoleranz zeigt, wann und bei welchen Patientengruppen mit Histamin induzierten Symptomen im Sinne einer Intoleranz (Zufuhr < 200 mg Histamin) zu rechnen ist und welche Veränderungen im Einzelfall klinisch oder wissenschaftlich zu erwägen sind.* Die Allergen-spezifische induzierte Histaminfreisetzung gehört definitionsgemäß nicht zur Histaminintoleranz;1 eine Zufuhr von Histaminmengen > 200 mg wird als toxisch eingestuft und gehört definitionsgemäß zum Krankheitsbild der Histaminintoxikation (Scromboidintoxikation) [4] [20].

Im Einzelfall einer akuten histamininduzierten Symptomatik ist hier stets zu prüfen, ob und welche Augmentationsfaktoren zum Überschreiten eines bestimmten Schwellenwerts der Histaminkonzentration beitragen (z. B. Plasmahistamin 0,15 – 0,45 ng/ml × m2 KOF) [4] [5] [6] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [17] ([Abb. 2]) wegen der sich evtl. daraus ergebenden therapeutischen Konsequenzen.

Für eine vermehrte Histaminaufnahme über die Nahrung sind histaminreiche Nahrungsmittel, Nahrungsmittel mit Gehalt an biogenen Aminen, histaminfreisetzende Lebensmittel, alkoholische Getränke und ältere (verdorbene) Lebensmittel am häufigsten verantwortlich [4] [13] [14]. Der Übergang zwischen HIS und Histaminintoxikation ist fließend und kann bei der Ernährungsanamnese schwierig werden, da eine toxische Menge der Histaminaufnahme evtl. rasch durch verdorbene Lebensmittel, einseitige Ernährung und begleitenden (hohen) Alkoholkonsum erreicht werden kann (Einmalereignis versus chronische Reaktion).

Bei Alkoholzufuhr kommt neben der exogenen Histaminzufuhr auch eine passagere Inhibition der DAO mit quantitativ reduziertem intestinalem Histaminabbau in Betracht (kombinierte HIS-G1 und G2, [Abb. 4]). Dies kann zum Anstieg zunächst lokaler und später systemischer Histaminkonzentrationen führen. Das früher bei Tieren durch eine Histaminzufuhr und über eine Inhibition der DAO (Medikamente, [Abb. 5]) induzierte Krankheitsbild wurde ursprünglich als sog. „enteralen Histaminose“ bezeichnet [4] [14] [15] [17] [18] [19] [20]. Dieser Mechanismus sollte heute eindeutig vom Intoxikationssyndrom durch Histamin abgegrenzt werden (Scombroid-Vergiftung durch verdorbene, histaminhaltige Lebensmittel; Aufnahme > 200 mg Histamin [4] [19] [20] [21]).

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Abb. 5 Übersicht zu Medikamenten mit Potenzial zur Inhibition der Histaminabbauenzyme Diaminoxidase und Histamin-N-Methyltransferase. Nach Literaturangaben finden sich bei diesen Medikamenten unterschiedliche Inhibitionseffekte (27 – 100 %) auf die Enzymaktivität der Diaminoxidase und Histamin N-Methyltransferase, sodass beim Einsatz dieser Medikamente an die mögliche Induktion von Histaminintoleranz-Symptomen als relevante Nebenwirkung gedacht werden sollte und bei prädisponierten Patienten (Anamnese, Atopie, Allergien, Mastozytose etc.) größte Vorsicht geboten ist [3] [4] [19] [24] [25] [26] [27].

Bis heute ist die komplementäre Rolle der DAO und der HNMT beim Menschen bei beiden Erkrankungsformen nicht vollständig verstanden [4] [5] [6] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [17] [22]. Gerade bei der Histaminintoleranz sind einerseits die Folgen einer primär erniedrigten Aktivität der HNMT (z. B. eingeschränkte Leberfunktion, Darmentzündung) nicht bekannt, während andererseits Veränderungen der HNMT beim Asthma bronchiale und der NSAID-induzierten Urtikaria für eine komplexe Integration dieser Histaminabbauenzyme in verschiedene Krankheitsprozesse sprechen [4] [5] [6] [14] [22] [23] [24] [25] [26].

Eine erhöhte Histaminfreisetzung kann immunologisch vermittelt bei allergischen Reaktionen vom Typ I bis Typ IV auftreten. Diese im Rahmen eines spezifischen Allergenkontakts immunologisch induzierten Histaminsymptome aufgrund einer oft zeitlich begrenzten, antigenspezifischen Effektorzelldegranulation gehören definitionsgemäß nicht zur Histaminintoleranz, imponieren klinisch aber identisch und werden teilweise bei unpräziser Differenzialdiagnostik mit dem HIS oder der oben aufgeführten sog. enteralen Histaminose verwechselt. Da bestimmte Krankheitsgruppen wie Atopiker, Personen mit Allergien, Mastozytose, atopischer Dermatitis etc. phäno- und genotypische Veränderungen im Histaminabbau-Stoffwechsel gehäuft aufweisen [6] [8] [22] [24], wird die Differenzialdiagnose einer akuten Reaktion bei diesen Personengruppen sehr schwierig, wenn es in Verbindung mit normaler histaminhaltiger Nahrung zu einem relativen Anstieg des Plasmahistamins oder einem Überschreiten eines Schwellenwerts des Plasma- oder Gewebehistaminspiegels kommt, bzw. die physiologische Histaminabbaukapazität überfordert wird, obwohl kein Allergenkontakt, Diätfehler oder eine immunologische Kreuzreaktion stattgefunden haben (sekundäre Histaminintoleranz bei Allergie oder anderer Erkrankung mit endogen erhöhten Histaminspiegeln [4] [6] [13]). Daher schließt die Histaminintoleranz-Syndrom Gruppe 1A (endogener Histaminüberschuss) diese für Histaminintoleranzreaktionen prädisponierten Krankheitsgruppen ein, denn durch den oft bei diesen Erkrankungen vergrößerten Pool an histaminhaltigen Effektorzellen, ihre meist schon spontane erhöhte Histaminfreisetzung (ohne Allergenexposition) und die insgesamt reduzierte Histaminabbaufähigkeit bei Atopikern, Allergikern, Patienten mit Mastozytose, chronischer Urtikaria etc. erklärt sich das gehäufte Auftreten nicht immunologischer Histaminintoleranzreaktionen [4] [6] [13]. Interkurrente Ko-Faktoren wie Infektionen, Alkoholgenuss, neurovegetativer Stress oder andere bislang unbekannte Stimuli können so zu plötzlichen Histaminintoleranzsymptomen führen [4] [5] [6] [18] [24] [27], obwohl kein kausal wirksamer immunologisch vermittelter Allergenkontakt stattgefunden hat. Natürlich ist bei diesen prädisponierten Erkrankungsgruppen nicht jede einzelne Person davon betroffen, sondern – wie in der Literatur beschrieben – z. B. bei chronischer Urtikaria oder atopischer Dermatitis nur ca. ein Drittel bis ein Viertel aller Patienten [9] [10] [12] [15].

Eine endogen verstärke Histaminfreisetzung und -synthese kann auch bei nicht immunologisch vermittelten Krankheitsprozessen (z. B. NSAID-Intoleranz, Infektionen, Toxinwirkung etc.) oder anderen Grunderkrankungen (z. B. unspezifische Enteritis, Mastozytose, Leukämie) auftreten und zur sekundären Manifestation eines HISs führen [2] [3] [4] [5] [6] [9]. Diesbezüglich sind hier Nahrungsmittel oder Medikamente aufzuführen, die eine nicht immunologische Histaminausschüttung (z. B. G-Protein gekoppelt) auslösen, Krankheitszustände und Situationen, die zu einer verstärkten Produktion und/oder Freisetzbarkeit von Histamin führen oder mit unreifen, proliferierenden histaminhaltigen Zellen einhergehen [4] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15].


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Histaminintoleranz-Syndrom Gruppe 2 (HIS-G2) – Enzymatische Störungen im Histaminabbau

Physiologischerweise besteht am unteren Gastrointestinaltrakt eine enge Korrelation zwischen den lokalen Histaminkonzentrationen und der Abbaufähigkeit des Gewebes für Histamin ([Abb. 3]). Das Missverhältnis zwischen Histaminzufuhr, Rezeptorfunktion und Abbauenzymen bei der Histaminintoleranz wurde meistens auf einen Mangel des für den extrazellulären Histaminabbau verantwortlichen Enzyms DAO (DA0) zurückgeführt [1] [2] [3] [4] [5] [8] [14], was u. a. zu einer lokalen oder systemischen Erhöhung der Histaminkonzentrationen führen kann (Klassifikation Gruppe 2), aber nicht zwangsläufig dazu führen muss. Wie oben bereits beschrieben (z. B. Alkohol), führt eine Aktivitätsreduktion des im Darmepithel zytosolisch lokalisierten Enzyms der DAO nicht unbedingt zu klinischen Symptomen, da bei oraler Histaminaufnahme andere Metabolisierungswege (HNMT, Bakterien) im Gastrointestinaltrakt existieren und unterschiedliche Resorptionsraten des Histamins bei verschiedenen klinischen Konstellationen anzutreffen sind [10] [11] [12] [13]. Zudem ist derzeit noch nicht exakt erforscht, welche quantitativen Mengen an Histamin von der DAO und/oder HNMT jeweils nach Resorption bereits in der Magen-, Dünn- und Dickdarmmukosa tatsächlich abgebaut werden, wie viel Histamin tatsächlich über die Pfortader in die Leber transportiert wird, ob dort eine kompensatorische Aktivitätssteigerung der HNMT bei eingeschränkter Aktivität der intestinalen DAO eintritt, und ob der endogene Gewebehistaminspiegel im Darm oder exogen zugeführte Histaminmengen zu einer Aktivitätssteigerung des einen oder anderen Abbauenzyms führt [8] [14] [15] [17] [18] [22]. Bislang konnte beim Menschen am unteren Gastrointestinaltrakt ein Verhältnis der mukosalen DAO zur mukosalen HNMT von 1 : 2 festgestellt werden („Mensch gilt als Methylierer des Histamins in Darm und Leber“ [7] [18] [23]). Die Ursachen für den postulierten Mangel an Histamin-Abbauenzymen lassen sich derzeit in mindestens drei Gruppen aufteilen.

Einerseits kann der Enzymmangel auf einem genetisch bedingten Enzymdefekt beruhen. Während ein kompletter primärer Enzymdefekt der DAO bislang beim Menschen nicht beschrieben ist bzw. wahrscheinlich nicht mit dem Leben vereinbar ist, haben mehrere Untersuchungen zu Genpolymorphismen gezeigt, dass mindestens 4 – 7 verschiedene Genmutationen der DAO vorliegen. Erste Hinweise deuten auf einen Zusammenhang zwischen bestimmten Polymorphismen und einer verminderten Enzymaktivität hin [2] [22].

Der Enzymmangel kann andererseits auch erworben sein (sekundär) durch eine entzündete, vaskulär oder lymphogen gestaute oder infiltrierte (defekte) Darmschleimhaut, die nicht mehr in der Lage ist, das Enzym DAO ausreichend zu bilden und/oder entsprechend freizusetzen. Diese Darmschleimhautdefekte werden beispielsweise durch chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn), unspezifische (postinfektiöse) Enteritiden, mikroskopische Kolitiden, Sprue oder allergische Kolitiden verursacht [2] [4] [5] [15] [23] [24]. Untersuchungen an endoskopisch gewonnenen Darmschleimhautbiopsien zeigten bei Patienten mit gastrointestinal vermittelten Allergien eine durchschnittlich um 30 % reduzierte DAO-Konzentration der Darmmukosa am unteren GIT [4] [7].

Ein erworbener Mangel an verminderter Enzymaktivität kann sowohl bei der DAO als auch bei der HNMT auf eine medikamentös bedingte Enzymblockade in einer z. B. morphologisch normalen Darmschleimhaut zurückzuführen sein. In diese Gruppe gehören Alkohol, bestimmte Antibiotika, Pharmaka und Polyamine etc. ([Abb. 5]). Putrescin bewirkt z. B. einen verzögerten Histaminabbau durch kompetitive Hemmung der DAO [3] [4] [17] [18] [19] [20] [21] [25] [26]. Wie aus der vorgeschlagenen Klassifikation zum HIS ersichtlich, sind diese vielschichtigen Mechanismen bei der Abklärung von Patienten zu berücksichtigen und dabei stets an Medikamente zu denken, die den Histaminkatabolismus stören können. Obwohl ausreichend klinische Beobachtungen bei bestimmten Medikamentengruppen zur Histaminintoleranz vorliegen und bei derartigen Medikamenten bzw. -gruppen Vorsicht geboten ist [4] [7] [13] [20] [25] [26], beziehen sich die verfügbaren Listen der DAO- oder HNMT-hemmenden Medikamente nicht immer auf den Menschen, beinhalten z. T. Ergebnisse mit instabilen Enzympräparationen oder wurden mit histaminliberierenden Medikamenten gleichgesetzt ([Abb. 5]). Mittlerweile wurde auch für die HNMT bei verschiedenen Medikamenten ein inhibierender Effekt berichtet (z. B. Metronidazol, Cloroquin etc. [3] [5] [25]). Diesbezüglich sind in Zukunft besser definierte humane Studien erforderlich, um den Evidenzgrad der Aussagen zur medikamentös ausgelösten Histaminintoleranz durch Inhibition der DAO und/oder der HNMT zu erhöhen. Beispielgebend für derartige zukünftige Studien ist z. B. die kürzlich veröffentlichte Überprüfung von jodhaltigem Kontrastmittel (konventionelle Röntgendiagnostik) und von gadoliniumhaltigem Kontrastmittel (Magnetresonanztomografie) [25]. Letztere Kontrastmittel stehen mit einer sehr seltenen Nebenwirkung, der sog. nephrogenen systemischen Fibrose, in Zusammengang, während jodhaltige Kontrastmittel öfters zu allergieähnlichen Symptomen unterschiedlichen Ausmaßes führen können. Beide Arten von Kontrastmitteln können zu einer vermehrten Histaminfreisetzung führen, die Pathogenese der unerwünschten Wirkungen ist jedoch bisher nicht vollständig geklärt [4] [5] [10]. In diesem Zusammenhang konnten in vitro durchgeführte Untersuchungen zeigen, dass weder jod- noch gadoliniumhaltige Kontrastmittel in physiologischen Konzentrationen die Aktivität der DAO und HNMT signifikant inhibieren [26].

Zukünftige Studien müssen daher neben direkten Enzymaktivitätsmessungen in vitro und in vivo differenzieren, welche Substanzen nur Enzyminhibition verursachen und welche Enzyminhibition und/oder z. B. Histaminliberation hervorrufen [4] [6] [10] [12] [27]. Alkohol gilt als Inhibitor der DAO, sein Abbauprodukt Azetaldehyd kann nachfolgend eine unspezifische Histaminfreisetzung induzieren [4] [17]. Alkohol führt darüber hinaus durch Gefäßdilatation zu einer beschleunigten Histaminresorption. Manche alkoholische Getränke wie z. B. Rotwein haben nicht nur einen hohen Gehalt an Histamin, sondern auch an anderen biogenen Aminen und Polyaminen, die die Aktivität der Monoaminoxidase und der DAO beeinflussen. Dieser kumulative Effekt von Histamin, Alkohol und Enzyminhibition macht verständlich, weshalb sich ein Histamin-Intoleranzsyndrom oft zuerst bei Rotweingenuss (Zufuhr hoher Mengen exogenen Histamins, Enzyminhibition durch Alkohol und Histaminfreisetzung durch Azetaldehyd) manifestiert [4] [6] [8] [15] [17] [18]. Medikamentös bedingte Enzymblockaden können zum Teil über mehrere Wochen anhalten, was gerade bei der Erhebung der Medikamentenvorgeschichte explizit erwägt werden muss. Die wichtigsten DAO- und HNMT-hemmenden Medikamente sind in [Abb. 5] aufgelistet nach Literatur von Sattler et al. bzw. aus Kasuistiken mit berichteten Zwischenfällen [3] [4] [11] [20] [25] [26] [27]. Jarisch et al. konnten z. B. bei der Abklärung von anaphylaktischen Reaktionen bei spezifischer Immuntherapie zeigen, dass nach einwöchiger Therapie mit Azetylzystein die DAO-Aktivität bei prädisponierten Patienten um ein Drittel abfiel, während gesunde Personen unter dieser Therapie schwach ansteigende DAO-Spiegel aufwiesen [4] [28].

Interessant ist, dass beim Histaminintoleranz-Syndrom eine reduzierte enzymatische Abbauaktivität für Histamin nicht nur am Darm alleine vorliegt, denn auch bei intravenöser Histaminzufuhr lässt sich bei atopischen Personen und Patienten mit Urtikaria eine reduzierte Eliminationskapazität für Histamin finden, was zu einer viel längeren Plasmahalbwertszeit für Histamin bei Urtikaria (6,2 + 1,3 min) als bei Gesunden (4,0 + 0,7 min) führt. Dementsprechend treten bei diesen Personengruppen auch häufiger histamininduzierte Symptome bei Zufuhr subtoxischer Mengen an Histamin auf als bei Gesunden [4] [6] [13] [14] [29]. Da sich hier nur bei erkrankten Personen eine negative Korrelation zwischen der Plasmahistamin-Konzentration und der DAO-Aktivität zeigte [6], ist ähnlich wie am Darm im vaskulären System auch die Eliminationsaktivität der HNMT (Endothel, Leber) zu berücksichtigen. Obwohl mehrere Assoziationen für eine reduzierte DAO-Aktivität bei bestimmten Erkrankungen beschrieben wurden [2] [4] [6] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [17] [25] [29] [30], kann die alleinige Bestimmung der DAO aus dem Blut genauso wie die kürzlich publizierte alleinige Analyse der DAO-Genpolymorphismen keinen umfassenden Rückschluss auf die Gesamt-Abbaukapazität des Organismus für Histamin liefern [2] [7] [13] [14] [15] [17] [18] [19] [23]. Vielmehr schlagen wir eine integrative Analyse der Histaminabbauenzyme in den verschiedenen pathophysiologischen Kompartimenten vor und die Etablierung von Normalwerten bzw. von pathologischen Befunden für die erwähnte HNMT, DAO und den evtl. vorhandenen nicht enzymatischen (bakteriellen) Abbau [19] [22] [23].


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Histaminintoleranz-Syndrom Gruppe 3 (HIS-G3) – Veränderungen an den Histaminrezeptoren

Wie in der doppelblinden Provokationsstudie von Giera et al. gezeigt wurde, gibt es Personen, die bei doppelblinder, placebokontrollierter Histaminprovokation typische klinische Symptome einer Histaminintoleranz entwickeln (Bronchialobstruktion, Hypotonie, Flush, Urtikaria, Tachykardie etc.), aber trotz dieser Symptome normale Plasmakonzentrationen an Histamin und normale DAO- und HNMT-Spiegel im Darm aufweisen [7] [9] [11] [20] [23]. Bei 7/17 Patienten (41 %) konnte dabei ein Anstieg des Plasmahistamins dokumentiert werden, während 11/17 (65 %) Symptome entwickelten. Bei ca. 24 % der Patienten blieb somit ein Anstieg des Plasmahistamins, korrelierend zu den Symptomen, aus [9]. Daher wurde bei einer kleinen Patientensubpopulation (ca. 10 – 20 %), ähnlich wie aus Ergebnissen bei anderen Provokationsstudien (z. B. chronische Urtikaria) vermutet, dass Veränderungen der Empfindlichkeit gewebsspezifischer Histaminrezeptoren, die Anzahl der Histaminrezeptoren (Up- oder Downregulation), eine Modulation der Rezeptoraktivität (z. B. Zytokine, Autoantikörper, neurovegetativ etc.?) und/oder das Vorhandensein ubiquitär sensitiverer Histaminrezeptoren (Affinität, erblich – erworben?) die klinische Symptomatik induzieren [4] [9] [11].

Diesbezüglich sind ebenso weitere Forschungsaktivitäten in Zukunft zur Klärung der Rolle der verschiedenen Histaminrezeptoren, u. a. zu deren Modulation durch allergische, entzündliche oder neurovegetative Einflüsse, erforderlich, um die bei diesen Personengruppen schwer zu verstehende Pathophysiologie der Histaminintoleranz, weiter aufzuklären. Entsprechend der vorgeschlagenen Klassifikation sollten Personen ohne Hinweise für HIS-G1 (normale Ernährung, keine assoziierte Erkrankung, kein Überschuss an Histamin im Körper) oder HIS-G2 (normale DAO- und HNMT-Aktivitäten, keine Genpolymorphismen, keine Inhibition durch Medikamente etc.) nach positiver Provokation mit Histamin als Verdacht auf ein rezeptorempfindliches Histamin-Intoleranzsyndrom HIS-G3 klassifiziert werden [9] [11]. Solange keine spezifischen Tests für die Aktivität der Histaminrezeptoren verfügbar sind, kann diese Eingruppierung von histaminintoleranten Patienten natürlich erst nach einer integrativen Analyse des enzymatischen Histaminstoffwechsels, der Plasmahistamin- und Gewebehistaminspiegel und Auswertung einer Histaminprovokation an einem Zentrum erfolgen. Diese präzise Charakterisierung der Subpopulationen an histaminintoleranten Patienten an erfahrenen Zentren hat unter anderem aber auch klinische Relevanz, denn bei rezeptorempfindlichen histaminintoleranten Patienten ist eine Substitution mit Diaminoxidase unwirksam.

Abkürzungen

HIS: Histaminintoleranz-Syndrom
DAO: Diaminoxidase
HNMT: Histamin-N-Methyltransferase

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Korrespondenzadresse

Prof. Dr. M. Raithel
Gastroenterologie, Funktionelle Gewebediagnostik, Med. Klinik I der Universität Erlangen-Nürnberg
Ulmenweg 18   
91054 Erlangen   
Phone: ++ 49/91 31/8 53 51 51   
Fax: ++ 49/91 31//8 53 51 52   


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Abb. 1 Mechanismen zur Terminierung der biologischen Effekte von Histamin. Legende: HDC: Histidindecarboxylase; H1-, H2-, H3-, H4-Rezeptoren: Histaminrezeptoren (H1 – H4); DAO: Diaminoxidase; HNMT: Histamin N-Methyltransferase.
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Abb. 2 Physiologische, pharmakologische und pathophysiologische Effekte von Histamin beim Menschen. Zur Standardisierung der oft interindividuell stark schwankenden Plasmahistaminspiegel wird eine Angabe der Plasmahistaminspiegel in ng/ml × m2 Körperoberfläche (KOF) empfohlen [9] [11] [16]. Die Zusammenstellung der verschiedenen Akutsymptome in Relation zum Plasmahistaminspiegel erfolgte aufgrund der Literaturangaben [3] [4] [5] [6] [9] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17]. Die Überlappungsbereiche der Plasmahistaminkonzentrationen bei den einzelnen Symptomgruppen ergeben sich aufgrund unterschiedlicher Empfindlichkeiten der Patienten (Grunderkrankungen), unterschiedlicher Genausstattung bzw. auch Expression der Histaminabbauenzyme im Gewebe und eines unterschiedlichen Histaminrezeptorenbesatzes an den einzelnen Organen.
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Abb. 3 Physiologisches Gleichgewicht zwischen der Höhe der Histaminkonzentration und der biologischen Gesamt-Histaminabbaukapazität am Darm. THDC total histamine degradation capacity = biologische Gesamt-Histaminabbaukapazität (Summe des Histaminabbaus durch die Diaminoxidase und Histamin N-Methyltransferase im Gewebehomogenat des Darmes [19]). Gesundes Darmgewebe zeigt eine sehr enge Korrelation des Gewebehistamingehalts mit der zur Verfügung stehenden Histaminabbaukapazität. Beim Histaminintoleranz-Syndrom (HIS) wird u. a. eine Störung der physiologischen Adaptation des Histaminspiegels im Gewebe mit der Histaminabbaukapazität durch die Diaminoxidase und/oder Histamin-N-Methyltransferase (s. a. Klassifikation HIS-G2) angenommen [7] [13] [19] [22].
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Abb. 4 Übersicht zu den vielfältigen Mechanismen des Histaminintoleranz-Syndroms (HIS) und Vorschlag zur klinischen Klassifikation. Die Übersicht zu den verschiedenartigen möglichen Einzelmechanismen der Histaminintoleranz zeigt, wann und bei welchen Patientengruppen mit Histamin induzierten Symptomen im Sinne einer Intoleranz (Zufuhr < 200 mg Histamin) zu rechnen ist und welche Veränderungen im Einzelfall klinisch oder wissenschaftlich zu erwägen sind.* Die Allergen-spezifische induzierte Histaminfreisetzung gehört definitionsgemäß nicht zur Histaminintoleranz;1 eine Zufuhr von Histaminmengen > 200 mg wird als toxisch eingestuft und gehört definitionsgemäß zum Krankheitsbild der Histaminintoxikation (Scromboidintoxikation) [4] [20].
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Abb. 5 Übersicht zu Medikamenten mit Potenzial zur Inhibition der Histaminabbauenzyme Diaminoxidase und Histamin-N-Methyltransferase. Nach Literaturangaben finden sich bei diesen Medikamenten unterschiedliche Inhibitionseffekte (27 – 100 %) auf die Enzymaktivität der Diaminoxidase und Histamin N-Methyltransferase, sodass beim Einsatz dieser Medikamente an die mögliche Induktion von Histaminintoleranz-Symptomen als relevante Nebenwirkung gedacht werden sollte und bei prädisponierten Patienten (Anamnese, Atopie, Allergien, Mastozytose etc.) größte Vorsicht geboten ist [3] [4] [19] [24] [25] [26] [27].