Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1): 25 Jahre Ansporn für die Diabetesforschung

Vor genau 25 Jahren, im Jahre 1987, begann die Karriere des Inkretinhormons Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) mit einigen entscheidenden Publikationen. Bereits im Jahre 1983 war GLP-1 als Glukagon-ähnliche Sequenz im Proglukagon-Gen aufgefallen [1], wohlgemerkt als Gen-Sequenz. Es blieb also Spekulation, ob es ein entsprechendes Peptid geben würde und ob dieses Peptid interessante biologische Wirkungen entfalten würde. Ebenso musste spekuliert werden, wo im Molekül angesichts der Aminosäure-Sequenz des GLP-1 die „post-translationale Prozessierung“ mit den bekannten Enzymen ansetzen würde. Aufgrund solcher „Ratespiele“ wurde die Sequenz Proglukagon 78 – 107 mit GLP-1 [1 – 36 Amid] benannt. Mit dieser molekularen Form wurden erste Nachweise einer insulinotropen Aktivität versucht, es waren allerdings sehr hohe, pharmakologische Konzentrationen notwendig, um Effekte zu erzielen [2].

Dann, vor 25 Jahren, gab es zwei Arbeitsgruppen, die einerseits in Darmextrakten die molekulare Natur des tatsächlich in der Natur vorkommenden GLP-1 charakterisierten und andererseits den Nachweis der insulinotropen Wirkung bei sehr niedrigen Konzentrationen (10^–10 bis 10^–11 mol/l) führten. Svetlana Mojsov aus der Arbeitsgruppe um Joel Habener in Boston identifizierte GLP-1 [7 – 37] als Inkretinhormon [3], Jens J. Holst mit seiner Arbeitsgruppe in Kopenhagen entdeckten GLP-1 [7 – 36 Amid] [4]. Die Tatsache, dass die von beiden Arbeitsgruppen gefundenen Sequenzen mit der eigentlich 7. Aminosäure der ursprünglich angenommen Sequenz beginnen, ist ein Hinweis auf die Irrtümer, die mit den ursprünglichen Annahmen verbunden waren.

Ebenfalls im Jahr 1987 wurde in der Arbeitsgruppe von Stephen Bloom in London ein Radioimmunoassay für GLP-1 entwickelt und bei gesunden Probanden die Sekretion nach oraler Glukosegabe und nach Mahlzeiten, nicht aber nach intravenösen Glukoseinfusionen gezeigt, und eine Stimulation der Insulinsekretion durch GLP-1 bei angehobenen, kaum aber bei basalen Glukosekonzentrationen (Glukose-Abhängigkeit) bei gesunden Menschen, wie von Kreymann et al. in The Lancet 1987 [5] in einer grundlegenden Arbeit berichtet.

Die Verleihung der Paul-Langerhans-Medaille anlässlich des Jahreskongresses der Deutschen Diabetes-Gesellschaft 2012 ist Anlass, auf die Geschichte der Inkretinforschung seit 1987 in Deutschland zurückzublicken und den aktuellen Stand einschließlich der gegenwärtigen Forschungsfragen und Perspektiven zu beleuchten, insbesondere vor dem Hintergrund der Entwicklung der Inkretin-basierten Therapien in Form der GLP-1-Rezeptor-Agonisten (Inkretin-Mimetika) und der Inhibitoren des proteolytischen Enzyms Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) [6].

Im Nachhinein rechtfertigt die Beschreibung eines neuen Inkretinhormons die Hoffnung, damit eine neue Muttersubstanz für antidiabetische Wirkstoffe gefunden zu haben. Das war aber zu Zeiten der Erstbeschreibung nicht so deutlich, weil das seit 1973 bekannte Inkretinhormon Glukose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP, ursprüngliche Lesart: Gastric Inhibitory Polypeptide) [7] in genau dieser Hinsicht enttäuscht hatte: Es war bei gesunden menschlichen Probanden hoch wirksam [8], konnte bei höheren Blutzuckerkonzentrationen die Insulinsekretion deutlich potenzieren, war bei niedrigen Glukose-Konzentrationen nahezu unwirksam, erwies sich aber bei Patienten mit Typ-2-Diabetes als so gut wie unwirksam [9] [10] [11]. In der Tat gab es bald tierexperimentelle Studien, die dem GLP-1 ein ähnliches Schicksal voraussagten wie dem GIP, nämlich mit dem Hinweis, dass die Wirksamkeit bei Tiermodellen des Typ 2-Diabetes deutlich herabgesetzt war [12]. Hieraus ließen sich kaum dramatische therapeutische Potenziale herauslesen.

Die Arbeitsgruppe von Werner Creutzfeldt in Göttingen, der am Beginn der 1980er-Jahre z. B. Burkhard Göke (heute München), Wolfgang Schmidt (heute Bochum) und Baptist Gallwitz (heute Tübingen) angehörten, hatte bereits in der vorangehenden GIP-Ära wesentliche Beiträge zur Charakterisierung der physiologischen und einer etwaigen therapeutischen Bedeutung geleistet. Dazu gehörten die Entwicklung eines Immunoassays zur Messung der Plasmakonzentrationen (in Göttingen etabliert während eines Sabbaticals des Erstbeschreibers von GIP, John Brown, aus Vancouver, Kanada) [13], Erfahrungen mit der intravenösen Verabreichung von synthetischen Peptiden (hoch gereinigt, steril und pyrogenfrei) [14], und die Methodik zur Beschreibung von Wirkungen (z. B. auf Insulin- und Glukagon-Sekretion, gastrointestinale Funktionen usw.) [14] [15]. In diesem Rahmen muss der Name von Reinhold Ebert genannt werden, der ganz wesentlich, aber eben mit weniger Erfolg als später im Hinblick auf GLP-1, zu GIP umfangreiche Forschungsprojekte vorgelegt hat [16] [17]. Diese Vorarbeiten haben es mit dem Erscheinen von GLP-1 am Horizont der Diabetesforschung rasch möglich gemacht, wesentliche Studien zur Charakterisierung der Wirkung bei gesunden und Typ-2-diabetischen Menschen durchzuführen.

Die Wirkung von GIP (synthetisch hergestellt, humane Sequenz) und GLP-1 [7 – 36 Amid] (synthetisch hergestellt, Sequenz für fast alle Säugetiere identisch) wurde bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und gesunden, nach Alter und Adipositas „gematchten“ Probanden verglichen [10]. Wegen der an sich ungleichen Ausgangs-Blutzuckerwerte wurden die entscheidenden Ergebnisse während eines hyperglykämischen „Clamp“-Versuchs erhoben, bei Blutzucker-Konzentrationen um 150 mg/dl. Die physiologische Dosierung für GLP-1 war von Kreymann et al. übernommen worden [5], aber es wurde auch noch eine dreifach höhere, „pharmakologische“ Dosierung für sowohl GLP-1 als auch für GIP mit untersucht. Das überraschende Ergebnis war, dass GIP tatsächlich (wie vorher mit GIP der porcinen Sequenz bereits beschrieben [9]) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unwirksam war, dass aber GLP-1, insbesondere in der hohen Dosierung, eine bei Patienten mit Typ-2-Diabetes nahezu gleichartige Stimulation der Insulinsekretion hervorrief wie bei gesunden Probanden. Dazu kam eine Unterdrückung der Glukagon-Konzentrationen [10]. Beide Effekte hatten Blutzucker-senkendes Potenzial.

Eine weitere Untersuchung mit sehr einfachem Design schloss sich an: GLP-1 in der pharmakologischen Dosierung wurde bei hyperglykämischen Patienten mit Typ-2-Diabetes im Nüchternzustand infundiert und an einem anderen Tag mit der Wirkung von Placebo verglichen. Während sich vormittags Placebo kaum senkend auf den Blutzucker auswirkte, wurde unter GLP-1 die Insulin-Sekretion stimuliert, die Glukagon-Sekretion unterdrückt und der Blutzucker innerhalb von 3 – 4 h normalisiert (von anfänglich ca. 230 auf ca. 95 mg/dl) [18]. Noch dazu fiel der Blutzucker nach Erreichen normaler Nüchternwerte nicht weiter ab, die von Gesunden her bekannte Glukose-Abhängigkeit der insulinotropen Wirkung [19] galt also gleichermaßen für Patienten mit Typ-2-Diabetes.

Nach diesen vielversprechenden Ergebnissen gab es Anlass, die Wirkungen von GLP-1 nach Mahlzeiten zu untersuchen [20] [21]. In diesem Zusammenhang spielt die Magenentleerungs-verzögernde Wirkung von GLP-1 eine wichtige Rolle [22] [23]. Später wurde die Möglichkeit erkundet, ob man GLP-1 – wie Insulin – auch subkutan injizieren kann [24] [25] [26]. Spätestens in diesem Zusammenhang wurde klar, dass GLP-1 selbst mit seinen pharmakokinetischen Eigenschaften nicht geeignet war, dauerhaft die Therapie einer chronischen Erkrankung wie Typ-2-Diabetes zu gewährleisten. Zwei Gründe waren für das Fehlen der praktikablen Therapiemöglichkeit mit unverändertem GLP-1 ausschlaggebend: (a) Die rasche und wirkungsvolle proteolytische Degradierung (Abspaltung der ersten beiden N-terminalen Aminosäuren) und gleichzeitig Inaktivierung (das Produkt, GLP-1 [9 – 36 Amid] bzw. [9 – 37] bindet nicht an den bekannten „pankreatischen“ GLP-1-Rezeptor und stimuliert nicht die Insulinsekretion) durch Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4) [27] [28] [29], eine ubiquitär vorkommende Protease, deren wichtigstes Substrat (neben vielen anderen, die aber nicht mit der gleichen Affinität/Avidität attackiert werden wie GLP-1) eben GLP-1 ist [30]. Erste Hinweise auf die physiologisch wichtige Rolle der DPP-4 Degradierung von GLP-1 wurden mittels paralleler Messungen mit einem unspezifischen Immunoassay (das auch Degradationsprodukte mit erfasst) und einem für intaktes, biologisch aktives GLP-1 spezifischen Immunoassay in den Proben unserer GLP-1-Infusions-Experimente bei Patienten mit Typ-2-Diabetes gewonnen [27]: Nur ca. 15 % des GLP-1 während einer kontinuierlichen intravenösen Zufuhr waren intakt, der überwiegende Anteil war bereits abgebaut und unwirksam, trotz laufender Zufuhr. (b) Zur kurzen Halblebenszeit, die bei ca. 1 – 2 Minuten veranschlagt werden muss, trägt eine rasche renale Elimination sowohl des intakten als auch des DPP-4-degradierten GLP-1 bei [31]. GLP-1-Analoga, die lediglich gegen die proteolytische Aktivität von DPP-4 resistent sind, sind deshalb noch nicht lange genug wirksam (Beispiel: 8_Ala→ValGLP-1).

Aus diesen Gründen wurden dann die GLP-1-Rezeptor-Agonisten („Inkretin-Mimetika“) und die DPP-4-Inhibitoren entwickelt, die einerseits die vielversprechenden therapeutischen Möglichkeiten, die in der GLP-1-Rezeptor-Stimulation zu stecken schienen, ausnützen, anderseits aber die pharmakokinetischen Unzulänglichkeiten der Muttersubstanz GLP-1 umgingen [6]. Beide Therapieprinzipien sind heute einerseits fest etabliert, gelten aber immer noch als neue Therapieformen für den Typ-2-Diabetes, und es gibt noch zahlreiche unbeantwortete Fragen, die die heutige Inkretinforschung beschäftigen. Diese Fragen ergeben sich einerseits aus dem vielfältigen Wirkungsspektrum der GLP-1-Rezeptor-Stimulation ([Tab. 1]), aus dem sich neben der Diabetestherapie weitere Indikationsgebiete entwickeln könnten. Sie ergeben sich aber andererseits auch aus Fragen zum Verständnis der komplexen Biologie des Inkretinsystems und der Pharmakologie der hier angreifenden Substanzen, insbesondere der GLP-1-Rezeptor-Agonisten und der DPP-4-Inhibitoren. Diese Medikamentenklassen haben sich so entwickelt, dass immer mehr Substanzen mit mehr oder weniger geänderten Eigenschaften zur Verfügung stehen, sodass sich Fragen der Differenzierung zwischen den einzelnen Medikamenten innerhalb der Klassen bis hin zu Differenzial-Indikationen stellen. Andererseits hat das Inkretinsystem sich als ergiebige Quelle neuer Therapeutika erwiesen, und es ist nicht ausgeschlossen, dass sich für die Zukunft neue Optionen ergeben könnten, die dem besseren Verständnis der Mechanismen zu verdanken sind, die mithilfe der Inkretin-basierten Behandlungen charakterisiert werden konnten. Beispiele solcher Zusammenhänge sind in [Tab. 2] zusammengefasst und werden im Folgenden diskutiert:

Tab. 1 Das vielfältige Wirkungsspektrum der Stimulation von Rezeptoren für Glucagon-like-Peptide-1 (GLP-1) in verschiedenen Zellen bzw. Organen.[1]

Zielorgan	Wirkung	(mögliche) Behandlungs-Indikation
Endokrines Pankreas	Insulinotrop glukagonostatisch (Pro-)Insulinsynthese-steigernd ß-Zell-Proliferation Apoptose-Hemmung für ß-Zellen	T2DM, parenterale Ernährung T2DM, T1DM (?)
Magen	Magenentleerungs-Verzögerung	T2DM, T1DM (?)
Darm	Motilitäts-Stopp Diarrhö	Endoskopie Obstipation
Zentrales Nervensystem	Appetit-Hemmung Sättigungs-Steigerung Verminderung der Nahrungsaufnahme	T2DM, Adipositas
	Apoptose-Hemmung für Nervenzellen	Neurodegenerative Erkrankungen (Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington)
	Verbesserung des Lernverhaltens	gestörte Lernfähigkeit
	Erbrechen	Einsatz als Emeticum
Niere	Natriurese, Wasserausscheidung	arterielle Hypertonie
Herz/Kreislauf	Blutdrucksenkung Verminderung des Nekroseareals bei experimentellem Myokardinfarkt Steigerung der Glukose- und O2-Aufnahme bei Herzinsuffizienz	(Diabetes-assoziiertes) erhöhtes kardiovaskuläres Risiko Verbesserung der Herzleistung bei Linksherz-Insuffizienz

¹ T2DM: Typ-2-Diabetes mellitus; T1DM: Typ-1-Diabetes mellitus.

Tab. 2 Aktuelle Fragen der Inkretinforschung und potenzielle Konsequenzen bzw. Perspektiven, die sich aus diesen Forschungsrichtungen ergeben könnten.[1]

aktuelle Fragen der Inkretinforschung	Konsequenzen/Perspektiven
Gibt es klinisch bedeutsame Unterschiede zwischen GLP-1-Rezeptor-Agonisten z. B. bezüglich Wirkdauer Interaktion mit dem ZNS Dauerhafte Verzögerung der Magenentleerung (ohne Tachyphylaxie) Relation zwischen erwünschten und unerwünschten Wirkungen?	Gezielte Weiterentwicklung im Sinne einer Verbesserung des klinischen Wirkprofils von GLP-1-Rezeptor-Agonisten, vielleicht auch für spezielle Indikationen, z. B. Kombination mit lang-wirksamem Insulin
Gibt es außer GLP-1 Inkretine oder insulinotrope Neuropeptide mit therapeutischem Potenzial?	Erweiterung der Kandidatenliste für Muttersubstanzen neuer insulinotroper Antidiabetika
Kann das Ansprechen der ß-Zellen auf die insulinotrope Wirkung von Glucose-dependent Insulinotropic Polypetide (früher: Gastric Inhibitory Polypeptide) bei Typ-2-Diabetes wiederhergestellt werden? Durch Normalisierung der Glukosekonzentrationen? Durch spezifischen Einsatz bestimmter Antidiabetika (z. B. DPP-4-Hemmer)	Wiederherstellung der physiologischen Inkretinwirkung ggf. Verbesserung bis hin zur Normalisierung des bei Typ-2-Diabetes verminderten Inkretin-Effekts ggf. Verbesserung der Glukosetoleranz bzw. Stoffwechselkontrolle bei Typ-2-Diabetes
Gibt es klinisch bedeutsame Unterschiede zwischen DPP-4-Hemmern, z. B. bezüglich Wirkdauer Hemmung der DPP-4-Aktivität in den „relevanten“ Kompartimenten Ausprägung der L-Zell-Sekretions „Feedback“-Hemmung Effektivität der glykämischen Kontrolle?	Solche Unterschiede wären eine Basis für die Auswahl oder gezielte Entwicklung von Substanzen, die hinsichtlich ihrer antidiabetischen Wirksamkeit (oder Freiheit von unerwünschten Wirkungen) anderen DPP-4-Hemmern überlegen sein könnten.
Werden alle antidiabetischen DPP-4-Hemmer-Wirkungen durch GLP-1 vermittelt? Oder kommen andere DPP-4-Substrate als Mediatoren infrage, z. B. GIP, bislang nicht näher charakterisierte, unbekannte Inkretinhormone, Neuropeptide mit insulinotroper/ggf. glukagonostatischer Wirkung?	Bislang unentdeckte Mediatoren der antidiabetischen Wirkung von DPP-4-Hemmern könnten selbst geeignete Muttersubstanzen für neue zu entwickelnde Antidiabetika werden.
Gibt es einen zweiten GLP-1-Rezeptor mit bevorzugter Expression im Herz-Kreislauf-System? mit präferenzieller Affinität zum DPP-4-Degradations-Produkt GLP-1 [9 – 36 Amid] (das nicht den bekannten „pankreatischen“ GLP-1-Rezeptor bindet und deshalb nicht insulinotrop wirksam ist)?	Agonisten dieses bislang nur pharmakologisch charakterisierten kardio-vaskulären GLP-1-Rezeptors könnten ein pharmakologisch völlig neuartiger Therapieansatz für die Therapie von Herz-Kreislauf-Krankheiten werden (mit und ohne Assoziation mit einem Diabetes mellitus).

¹ GLP-1: Glucagon-like-Peptide-1; GIP: Glucose-dependent insulinotropic Polypeptide.

Unterschiede kurz und lang wirksamer GLP-1-Rezeptor-Agonisten. Es gibt heute GLP-1-Rezeptor-Agonisten, die zweimal täglich (Exenatide „unretardiert“, Byetta^®) [32], einmal täglich (Liraglutide, Victoza^®) [33] und einmal wöchentlich (Exenatide in einer Präparation zur protrahierten Resorption, Bydureon^®) [34] injiziert werden müssen. Exenatide ohne Zusätze führt zu einem Anstieg der Medikamentenkonzentration unmittelbar nach subkutaner Injektion, einem „Peak“ der Plasmakonzentration nach ca. 2 h und einem relativ raschen Abfall mit geringen/unwirksamen Konzentrationen nach ca. 6 – 8 h [35]. Mit anderen Worten führt ein zweimal täglicher Injektions-Rhythmus zu einem ständigen Wechsel zwischen hohen Konzentrationen nach und niedrigen zwischen den Injektionen. Mit Liraglutide ist 24 h nach einer Injektion die Konzentration noch im deutlich wirksamen Bereich [36] [37] und eine wiederholte tägliche Verabreichung führt innerhalb weniger Tage zu einem „Steady-State“ mit dauerhaft erhöhten Konzentrationen des Wirkstoffs, mit nur geringen Fluktuationen innerhalb eines 24-h-Rhythmus. Damit ist, den erreichten Plasmakonzentrationen nach, Liraglutide ein lang wirksamer GLP-1-Rezeptor-Agonist mit deutlich mehr Wirkung über Nacht und auf den Nüchternblutzucker als das kurz wirksame Exenatide [38]. Mit Exenatide einmal wöchentlich gibt es vielleicht im Wochenrhythmus gewisse Fluktuationen der Exposition, nicht aber im 24-h-Rhythmus [34] [39]. Beide lang wirksamen Inkretin-Mimetika sind unter dem Strich (d. h., auf den HbA_1c-Wert) stärker wirksam als das kurz wirksame Exenatide („unretardiert“), weil die Nüchtern-Blutzucker deutlich stärker gesenkt werden [34] [38] [39]. Aber im Hinblick auf die post-prandialen Glukose-Anstiege ist die Wirkung der lang wirksamen Inkretin-Mimetika sogar geringer ausgeprägt [34] [38] [39]. Das beruht wahrscheinlich auf einer Tachyphylaxie für die durch GLP-1-Rezeptor-Stimulation verlangsamte Magenentleerung, wann immer diese Rezeptoren dauerhaft, also ohne Pause, stimuliert werden [40] (wie das mit Liraglutide und Exenatide einmal wöchentlich der Fall ist). Nur Exenatide (und vermutlich das in Zukunft zur Verfügung stehende Lixisenatide) [41] mit ihren fluktuierenden Wirkspiegeln erhalten auch nach langer, wiederholter Exposition die (nahezu) vollständige Wirkung auf die Magenentleerung. Werden die Inkretin-Mimetika zusätzlich zu oralen Antidiabetika verabreicht, spricht die Gesamt-Wirksamkeit für die Auswahl eines lang wirksamen GLP-1-Rezeptor-Agonisten. Unter bestimmten Bedingungen haben aber kurz wirksame Inkretin-Mimetika Vorteile.

Kombination GLP-1-Rezeptor-Agonisten und Insulin. In einer Kombination mit einem lang wirksamen Insulin (Insulin glargin oder Insulin detemir) können Inkretin-Mimetika zur besseren Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetes beitragen [42] [43]. In einer solchen Kombination wird aber die Kontrolle des nächtlichen und morgendlichen Nüchtern-Blutzuckers im Wesentlichen durch das entsprechend Dosis-titrierte Insulin gewährleistet. Die Aufgabe des Inkretin-Mimetikums ist komplementär die Kontrolle des post-prandialen Blutzuckers, für die bei Inkretin-Mimetika typischerweise der Beitrag der Magenentleerungs-Verzögerung entscheidend ist [44]. Das bedeutet, dass kurz wirksame Inkretin-Mimetika in der Kombination mit Insulin wohl eine bessere Ergänzung sind als lang wirksame GLP-1-Rezeptor-Agonisten, die wegen ihres nennenswerten eigenständigen Beitrags zur Senkung der Nüchtern-Blutzucker im Zweifel sogar eine vorübergehende Dosisreduktion des Insulins notwendig machen könnten. Für die Kombination eines lang wirksamen Insulins mit Exenatide gibt es klinische Studien, die am Ende eine hervorragende Kontrolle des Blutzuckers sowohl nüchtern und post-prandial erreicht haben [42] [43]. Vergleichende Studien zum Einsatz kurz bzw. lang wirksamer Inkretin-Mimetika in Kombination mit Insulin gibt es bisher allerdings nicht. Vor der gleichzeitigen Anwendung kurz wirksamer Inkretin-Mimetika mit kurz wirksamem Insulin (Normalinsulin oder Insulinanaloga) muss gewarnt werden, da eine rasche Insulinwirkung bei verzögerter Magenentleerung (d. h. verzögerter Kohlenhydrat-Resorption) mit großer Sicherheit zu einem erhöhten post-prandialen Hypoglykämie-Risiko führen muss.

Entwicklung nebenwirkungsärmerer und wirksamerer GLP-1-Rezeptor-Agonisten. Alle Inkretin-Mimetika, die bislang zur Verfügung stehen oder ihr klinisches Profil in klinischen Studien bereits gezeigt haben, verursachen bei einem nennenswerten Anteil der Patienten Übelkeit und Erbrechen sowie andere gastro-intestinale Nebenwirkungen [32] [33] [34]. Auf der anderen Seite senken sie zwar signifikant und HbA_1c-wirksam den Nüchtern-Blutzucker, führen aber nicht zu einer Normalisierung [32] [33] [34]. Diese einheitlich erhobenen Befunde stehen im Widerspruch zu der Wirkung einer kurzfristigen intravenösen GLP-1-Infusion bei Patienten mit Typ-2-Diabetes: Hier kommt es regelmäßig zu einer Normalisierung des Blutzuckers [18] (nach wenigen Stunden werden unabhängig vom Ausgangswert Werte um 95 mg/dl, d. h. ca. 5,0 mmol/l erreicht) [45]. Das Auftreten von sogenannten „gastro-intestinalen“ Nebenwirkungen in diesem Zusammenhang wurde aber nie beobachtet [45]. Die intravenöse Gabe führt also zu mehr Wirkung bei weniger Nebenwirkungen. Oder umgekehrt betrachtet, führt die subkutane Verabreichung von GLP-1 oder Inkretin-Mimetika zu mehr Nebenwirkungen bei einer Reduzierung der anti-hyperglykämischen Wirksamkeit. Es stellt sich die Frage nach den Gründen: Grundsätzlich könnte ein GLP-1-Rezeptor-Agonist im subkutanen Kompartiment z. B. enzymatisch modifiziert werden, was mit einer Änderung der Wirksamkeit oder der Auslösung unerwünschter Wirkungen (z. B. durch Veränderung der ZNS-Gängigkeit) assoziiert sein könnte. Oder die hohen lokalen Konzentrationen eines subkutan verabreichten Inkretin-Mimetikums interagieren mit lokalen GLP-1-Rezeptoren z. B. auf Nervenendigungen des parasympathischen autonomen Nervensystems und vermitteln dem ZNS unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit und Brechreiz. Die Aufklärung der zugrunde liegenden Mechanismen, die bisher nicht im Einzelnen bekannt sind, könnte zur Entwicklung weitaus wirksamer GLP-1-Rezeptor-Agonisten oder anderer Applikationsformen beitragen, die das therapeutische Potenzial in der GLP-1-Rezeptor-Stimulation weitaus besser nutzen könnten, als die bisher bekannten Vertreter dieser Klasse es tun.

Einfluss einer DPP-4-Inhibitor-Therapie auf den Inkretin-Effekt bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Das Dogma der Inkretin-Forschung lautet, dass Inkretin-Hormone nur nach Nahrungsaufnahme (orale Glukose oder gemischte Mahlzeiten) vermehrt sezerniert werden und wirken, nicht aber im Nüchternzustand oder nach intravenöser Glukosegabe, und dass die Sekretion der Inkretin-Hormone nach Nahrungszufuhr und ihre insulinotrope Wirkung in den so erreichten (stimulierten) Konzentrationen für den Inkretin-Effekt verantwortlich sind, also für das Phänomen, dass orale Glukose mehr Insulinsekretion stimuliert als eine „isoglykämische“ Glukoseinfusion, die zu gleichartigen Glukose-Konzentrations-Anstiegen führt [46]. Wenn das so wäre, wenn also die Inkretin-Hormone im Wesentlichen im post-prandialen Zustand ihre Wirkung entfalten, müssten Medikamente wie die DPP-4-Hemmer, die ja die intakten, biologisch aktiven GLP-1-Konzentrationen nach Mahlzeiten erhöhen, eigentlich den Inkretin-Effekt verstärken, da dieses Therapieprinzip auf die allein intravenöse Glukose-stimulierte Insulinsekretion keinen Einfluss haben dürfte. Dass dies nicht der Fall ist, haben mehrere ähnliche Untersuchungen relativ einhellig gezeigt, und zwar, weil entgegen der Erwartungen auch die Insulinsekretion bei intravenöser Glukoseinfusion im ähnlichen Maße unter dem Einfluss eines DPP-4-Hemmers gesteigert wird wie nach oraler Glukose [47] [48]. Wie kann das sein? Zwei Erklärungen erscheinen plausibel: (a) Auch bei intravenöser Glukose-Infusion führt DPP-4-Hemmung zur Erhöhung der allerdings basalen (auf niedrigem Niveau befindlichen) Inkretin-Spiegel, sowohl GLP-1- als auch GIP betreffend. Möglicherweise haben solche geringen Variationen der basalen Inkretin-Hormonkonzentrationen, auch wenn sie im niedrig-physiologischen Bereich liegen, eine bislang unterschätzte Auswirkung auf die Insulinsekretion. Dies würde zeigen, wie wichtig im Falle der Behandlung mit DPP-4-Inhibitoren die Sekretion des GLP-1 an physiologischem Ort (d. h. in das portale Venensystem) ist, wo der Organismus viel sensitiver auf kleinste Konzentrationsänderungen reagiert als bei systemischer Verabreichung des gleichen Hormons. (b) Es kann aber auch nicht ausgeschlossen werden, dass neben GLP-1 andere Mediatoren der antidiabetischen Wirkung einer DPP-4-Hemmung existieren, deren biologische Wirksamkeit bei Experimenten mit oraler und intravenöser Glukosegabe in gleicher oder zumindest ähnlicher Weise von einer DPP-4-Hemmung betroffen werden. Man kann diese Experimente also auch als Hinweis auf weitere, bislang unbekannte Mediatoren der antidiabetischen Wirkung der DPP-4-Hemmung auffassen. Immerhin ist die Liste der biologisch vorkommenden (und aktiven Peptide), die der Struktur nach Substrate für DPP-4 sein könnten, lang [29].

Abschätzung der Bedeutung von GLP-1 als Vermittler der antidiabetischen Wirkung von DPP-4-Inhibitoren. Wenn man den Beitrag von GLP-1 als Vermittler der antidiabetischen Wirkung einer DPP-4-Hemmung unmittelbar abschätzen will, steht mit dem GLP-1-Rezeptor-Antagonisten Exendin [9 – 39] [49] [50] ein Hilfsmittel zur Verfügung, GLP-1-Wirkungen beim Menschen weitgehend auszuschalten und residuale Wirkungen zu messen. Zwei Studien, eine mit Sitagliptin [51] und unsere mit Vildagliptin [52] als DPP-4-Hemmer, haben einheitlich gefunden, dass die Wirkung der DPP-4-Hemmung nicht alleine auf die Mediation durch GLP-1 zurückgeführt werden kann. Es erscheint also nach wie vor sinnvoll, nach bislang unbekannten insulinotropen Mediatoren zu suchen, deren Wirksamkeit durch DPP-4 moduliert werden kann, die aber auch unabhängig vom Einsatz der DPP-4-Inhibitoren ein therapeutisches Potenzial besitzen könnten, wenn ihre biochemisch Charakterisierung und synthetische Herstellung gelänge.

Weiterführende Denkansätze. Von eigenständiger Bedeutung könnten Befunde sein, die GLP-1 eine Rolle in der unmittelbaren Beeinflussung von Organfunktionen zuordnen, also unabhängig von allen den Prozessen, die durch eine Blutzuckersenkung bei Diabetes mittelbar angestoßen werden. Von besonderem Interesse ist die Frage nach einem zweiten GLP-1-Rezeptor, der nach pharmakologischen Experimenten postuliert werden müsste [53]. Dieser zweite Rezeptor scheint im Wesentlichen im kardiovaskulären System vorzukommen, und er unterscheidet sich vom herkömmlichen „pankreatischen“ GLP-1-Rezeptor auch in der Substrat-Spezifität (bevorzugte Stimulation durch das DPP-4-Degradations-Produkt GLP-1 [9 – 36 Amid] [53]. Strategien, diesen Rezeptor aufgrund einer molekularen Ähnlichkeit mit dem bekannten GLP-1-Rezeptor zu identifizieren, sind fehlgeschlagen, sodass eine grundsätzlich andere Natur dieses Rezeptors wahrscheinlich ist. Agonisten für diesen Rezeptor würden nicht primär im Sinne einer verbesserten Diabetestherapie, sondern als Modulatoren des kardiovaskulären Risikos (mit und ohne Diabetes mellitus) interessant sein, also die Tür für weitere Indikationen öffnen. Ähnliches gilt für Einflüsse von GLP-1 auf das zentrale Nervensystem, die grundsätzlich therapeutische Optionen für eine Vielfalt von neurodegenerativen Erkrankungen zu eröffnen scheinen [54]. Die Kenntnis der zugrunde liegenden Mechanismen ist allerdings derzeit nicht mehr als rudimentär.

Schlussfolgerung. 25 Jahre GLP-1-Forschung haben sowohl zur Erhellung wichtiger (patho-)physiologischer Mechanismen beigetragen als auch ganz praktisch zur Entwicklung und Zulassung von neuen Medikamenten geführt, die heute im klinischen Einsatz sind und die aufgrund bestimmter Eigenschaften (einfache Dosierung, keine Provokation von Hypoglykämien oder einer Gewichtszunahme) zunehmend andere Medikamente in der Diabetestherapie ersetzen. Dennoch sind längst nicht alle Hintergründe bekannt, und es gibt vielversprechende aktuelle Forschungsansätze innerhalb der Inkretin-Forschung mit dem Potenzial, weitere bahnbrechende Beiträge zur Verbesserung der Therapiemöglichkeiten zu leisten.

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