Einleitung
Grundsätzlich werden vernarbende, irreversible und nichtvernarbende, reversible Alopezien
unterschieden [7].
Zu letzteren gehören die Alopecia diffusa, Alopecia androgenetica, Alopezien infolge
oberflächlicher bakterieller und mykotischer Kopfhautentzündungen, Medikamenteneinnahme
(z. B. Zytostatika), Stoffwechselstörungen (z. B. Malnutrition, Schilddrüsenfunktionsstörungen)
sowie Systemerkrankungen wie beispielsweise Infektionskrankheiten und die Alopecia
areata.
Wenn bei der Alopecia areata fast das gesamte Kapillitium betroffen ist, spricht man
von einer Alopecia subtotalis. Wenn der Haarverlust des Kopfhaares vollständig ist,
handelt es sich um die Alopecia areata totalis. Sind darüber hinaus auch Augenbrauen,
Achsel-/Pubesbehaarung und Bartbehaarung beim Mann betroffen, liegt eine Alopecia
universalis vor [5]
[7]
[8].
Bei der diffusen Alopecia areata ergibt sich das Bild eines diffusen Effluviums, die
Ophiasis-Form ist von parietalen und okzipitalen Herden oft auch als streifiges haarloses
Areal gekennzeichnet [8].
Obgleich das erwartbare Lebenszeitrisiko an Alopecia areata zu erkranken nur bei rund
1,7 % [3]
[5]
[9] und die Prävalenz zwischen 0,1 % – 0,2 % [1]
[10] liegt, geht mit der Erkrankung aufgrund ihrer entstellenden Auswirkungen insbesondere
für Frauen ein enormer Leidensdruck einher [5]. Die familiäre Inzidenz beträgt ca. 10 – 42 %, bei monozygoten Zwillingen sogar
50 %. Dies untermauert die Vermutung einer erblichen Disposition [9].
Falldarstellung
Anamnese
Es stellte sich eine 53-jährige Patientin, die bereits seit rund 5 Jahren an einer
Alopecia areata mit wechselhaftem Verlauf litt und bei der trotz Behandlung mit Cerson
(Flumetason-21-pivalat), Ell cranell (17-α-Estradiol), Regaine (Minoxidil solution
2 – 5 %) keine Besserung zu verzeichnen war, in unserer Poliklinik vor.
Erstbefund/Befunde diagnostischer Untersuchungen
Im Aufnahmebefund ergab sich eine Alopecia areata vom Ophiasistyp. Dabei zeigte sich
okzipital ein scharf begrenztes kahles Areal (ca. 15 × 7 cm). Der Pulltest war positiv,
Nägel waren nicht betroffen.
Im Vorfeld waren weder Autoimmunerkrankungen noch eine positive Familienanamnese bekannt.
An Nebenerkrankungen wurden eine Hüft-TEP rechts sowie eine geplante Hysterektomie
wegen Schleimhauthypertrophie angegeben.
Therapie und Verlauf
Zunächst wurde eine Therapie mit Dermoxinale-Lösung eingeleitet, darunter kam es im
Verlauf jedoch sogar noch zu einer Progredienz des Haarausfalls.
Etwa 3 Monate nach Erstkontakt und Behandlung mit topischen Kortikosteroiden wurde
ein Behandlungsversuch mit Diphenylcyclopropenon initiiert ( [Abb.1] und [Abb. 2] zu Behandlungsbeginn). Vor Therapiebeginn wurden Blutbild-, Nieren- und Leberwerte
sowie Kalium kontrolliert.
Abb. 1 Alopecia areata, Befund dorsal vor Behandlung.
Abb. 2 Alopecia areata, Befund dorsal vor Behandlung.
Zunächst erfolgte an einem 5 × 5 cm großen Feld am linken Unterarm eine Sensibilisierung
mit 2 % DCP. Bei Wiedervorstellung 2 Wochen später zeigte sich hier eine massive Rötung,
Blasenbildung und Schwellung, die lokal mit Prednisolon-Salbe behandelt wurde.
Am Hinterhaupt begann nun die topische Immuntherapie mit 0,000001 % DPCP-Lösung. Es
erfolgte eine wöchentliche Steigerung der Dosis um den Faktor 10 unter Einbeziehung
der rechten Kopfhälfte sowie parietaler, okzipitaler und parietookzipitaler Herde.
Rund 3 Wochen später berichtete die Patientin von ersten Zeichen eines Kontaktekzems
mit leichtem Juckreiz, „Kribbeln“ auf der Kopfhaut und Kopfschmerzen für 2 Tage, ohne
klinisch objektivierbare Zeichen. Weitere 5 Wochen später gab sie an, dass sich 3
Tage nach der letzten DPCP-Anwendung ein nässendes und stark pruriginöses Ekzem der
Kopfhaut gebildet hatte. Bei der Inspektion fielen eine flächige deutliche Rötung
auf der rechten Seite sowie eine Überwärmung auf. Es wurden ferner eine leichte bis
mäßige Schuppenbildung, jedoch keine nässenden Hautveränderungen festgestellt. Außerdem
fanden sich an beiden Unterarm- und Handflächeninnenseiten exanthematisch erythematöse,
pruriginöse Hautveränderungen, die wahrscheinlich durch Kontakt mit dem mit DPCP behandelten
Kopfhautareal entstanden waren.
Infolge der akuten Symptome wurde mit der Behandlung zwischenzeitlich pausiert. Zwei
Wochen darauf ergab sich an der rechten Unterarminnenseite lediglich ein Restbefund
mit xerotischen, erythematösen, abgeflachten Papeln ohne Pruritus, die rechte Kopfseite
war rosig, ohne Schuppung. Nach erneuter DPCP-Anwendung beschrieb die Patientin Nässen
sowie Pruritus und Spannungsgefühl über 3 Tage, jedoch keinen generalisierten Pruritus
mehr.
Im Laufe der weiteren Behandlung besserte sich die lokale Verträglichkeit des DPCP,
häufig wurde lediglich noch eine leichte Schuppung sowie Pruritus, seltener ein Nässen
erwähnt.
Etwa 7 Monate nach Erstbehandlung mit Diphenylcyclopropenon wurde ein deutlicher Flaum
auf den behandelnden Stellen des Kopfes rechtsseitig sichtbar und damit die Wirkung
des Medikaments offenkundig.
Daraufhin wurde nun auch auf der linken Kopfhälfte die Behandlung mit 0,000001 % DPCP
begonnen. Hier kam es im weiteren Verlauf ebenfalls zur Ekzemreaktion mit Rötung,
Juckreiz, Schuppung und Nässen. Zwischenzeitlich wurden außerdem supraklavikuläre
und nuchale Lymphknotenschwellungen beschrieben.
Knapp 1 Jahr nach Behandlungsbeginn stellten sich die Haare auf den behandelten Arealen
als genauso dicht und kräftig wie auf dem übrigen Kopf dar, darüber hinaus war kein
weiterer Haarausfall mehr zu beklagen.
Aufgrund eines geplanten Operationstermins, in dessen Folge die Patientin für 6 Wochen
nicht zur Behandlung würde kommen können, wurde ein vorläufiges Ende der DPCP-Therapie
beschlossen.
Im Abschlussbefund ([Abb. 3] und [Abb. 4]) rund 17 Monate nach Erstbehandlung zeigte sich auf den noch mit DPCP behandelten
Stellen ein Erythem und deutlich sichtbarer Haarwuchs. In den übrigen therapierten
Bereichen am Hinterkopf sowie an beiden Schläfen ergab sich dichter Haarwuchs ohne
Unterschied zum normalen Haupthaar. Allein am rechten Hinterhaupt verblieb ein 5 × 4 cm
großes kahles Areal.
Abb. 3 Alopecia areata, Befund lateral nach Behandlung mit DPCP.
Abb. 4 Alopecia areata, Befund dorsal nach Behandlung mit DPCP.
Diskussion
Pathogenetisch liegt der Alopecia areata wahrscheinlich eine autoimmunologische Genese
zugrunde [1]
[3]
[8]
[10]. Diese These wird gestützt durch die Beobachtung eines perifollikulären und intrafollikulären
Lymphozyteninfiltrats, insbesondere CD4+-Zellen, aber auch Langerhanszellen und Makrophagen
im Bereich der dermalen Papille und Matrix betroffener Haarfollikel [3]
[4]
[5]
[8]
[11]. Darüber hinaus bestehen gleichzeitig häufig auch andere Autoimmunerkrankungen wie
z. B. Zöliakie, Vitiligo, Schilddrüsenerkrankungen und Atopie [1]
[5]
[7].
Die Behandlung der Alopecia areata erfolgt in Abhängigkeit vom Stadium: Bei erstmaligem
Auftreten von leichten Formen im Kindes- aber auch Erwachsenenalter kann zunächst
ca. 6 Monate eine Spontanremission nach dem Prinzip „wait and see“ abgewartet werden
[10].
Kommt es nach Ablauf dieses Zeitraums zu keiner Verbesserung, sollte eine topische
oder systemische medikamentöse Therapie in Abhängigkeit vom Patientenalter begonnen
werden, da sich der Krankheitsverlauf mit der Zeit meist verschlimmert. Der Schweregrad
der ersten Alopecia-areata-Episode gilt allgemein als wegweisender prognostischer
Faktor [5]
[7]
[12].
Als eine Therapiemöglichkeit bietet sich die topische Gabe von Klasse-IV-Kortikosteroiden
wie z. B. Clobetasolpropionat an, die nach Kriterien evidenzbasierter Medizin hohe
Effektivität besitzt [1]
[9].
Leider treten als Nebenwirkungen u. a. häufig lokale Follikulitiden auf [2]
[6].
Ferner kann sich vor allem bei schon lange Zeit bestehender kleinfleckiger Alopecia
areata die intraläsionale Gabe von Triamcinolon-Acetonid bewähren. Als nachteilig
hierbei gilt jedoch die Schmerzhaftigkeit der Prozedur sowie die Unmöglichkeit, die
gesamte Kopfhaut zu behandeln [13]. Zur Schmerzlinderung können daher 30 – 60 Minuten vor Behandlungsbeginn topische
Anästhetika verabreicht werden. Obgleich die Wirkung einer einmaligen intraläsionalen
Kortikosteroidinjektion bis zu 9 Monate andauern kann, sind die Rezidivraten insgesamt
sehr hoch. Sie betrugen in einem Nachbeobachtungszeitraum von 3 Monaten 29 % bei abgegrenzter
Alopecia areata und sogar 72 % bei Alopecia totalis
Weiterhin können Glukokortikoide systemisch verabreicht werden (Third-line-Therapie)
[2].
Zur Aufrechterhaltung des Haarwachstums sind hierbei Dosierungen zwischen 30 und 150 mg
nötig. Auch hier besteht bei längerfristiger Behandlung die Gefahr der Entstehung
von Diabetes, Osteoporose, Immunosuppression und die Begünstigung einer Thrombose.
Zur Minimierung der Nebenwirkungen wurde von einigen Autoren deshalb die stoßweise
Gabe z. B. einmal monatlich erprobt [6]
[10].
Hier ergaben sich jedoch unzureichende Ergebnisse: Bei messbarem Haarwachstum handelte
es sich in der Regel um nicht kontrollierte Studien und die Mehrzahl der Patienten
litt an fleckförmiger Alopecia areata [13].
Aufgrund der Nebenwirkungen bei Langzeitgabe von Glukokortikoiden war und ist daher
die Suche nach alternativen Behandlungsverfahren unumgänglich [5]
[11]
[13].
Die PUVA-Behandlung hat sich dabei nicht als günstig erwiesen, da trotz anfangs recht
guter Therapieergebnisse die Rezidivraten mit 30 – 50 % bei zunächst erfolgreich behandelten
Patienten sehr hoch waren. Außerdem besteht nach einer Langzeitbehandlung ein erhöhtes
Hautkrebsrisiko [5]
[13].
Als weitere Möglichkeit ergibt sich die lokale Gabe von 1 %igem und 5 %igem Minoxidil,
die jedoch in den meisten Studien keine günstige Wirkung bei Alopecia totalis bzw.
Alopecia universalis gezeigt hat und in nur 27 % der Fälle zu kosmetisch akzeptablem
Haarwachstum führte.
In einer plazebokontrollierten Doppelblindstudie kam es bei den mit Minoxidil behandelten
Patienten in 63,6 %, in der Vergleichsgruppe bei nur 35,7 % zum Haarwachstum. Darüber
hinaus kann sich gegebenenfalls auch ein Behandlungsversuch mit 0,5 – 1 %igem Dithranol,
ausreichend häufig appliziert, lohnen. In einer offenen Studie mit 68 Patienten zeigte
sich unter der Therapie mit 0,5 bis 1 %igem Dithranol bei 25 % der Patienten mit schwerer
Alopecia areata ein kosmetisch sichtbares Ergebnis, welches bei 71 % von ihnen im
Behandlungsverlauf anhielt. In den ersten zwei Wochen wurde das Dithranol abends zweitägig,
später täglich appliziert. 8 Stunden danach erfolgte zudem eine Haarwäsche mit Zink-Pyrithion.
Die durchschnittliche Ansprechzeit betrug mit 0,5 % Dithranol 11 Wochen, erst nach
im Mittel 23 Wochen war jedoch ein kosmetisch günstiges Ergebnis erreicht.
Beeinträchtigend in der Anwendung sind hierbei zum einen mögliche schwere Hautreaktionen
sowie die Verfärbung der Kleidung [2]
[14]. In einer 2009 von Talpur et al. veröffentlichten Untersuchung zur Behandlung mit
Bexaroten, einem selektiven Retinoid-X-Rezeptor-Agonisten und Vertreter der Retinoide,
zeigte sich bei 5 von 42 Alopecia-areata-Patienten ein Haarwachstum von mehr als 50 %
auf der behandelten Seite [11].
Topisch stehen darüber hinaus weitere Retinoide, Capsaicin und Sulfasalazin zur Verfügung.
Erfolgsaussicht sowohl im Kindes- als auch Erwachsenenalter hat ferner eine 308 nm-Excimer-Laser-Behandlung
[2]
[6].
Als Third-line-Therapie gelten neben den systemischen Glukokortikoiden Methotrexat,
Cyclosporin, Azathioprin und Biologicals [2]
[5].
In einer Langzeitstudie zur Wirksamkeit von Methotrexat mit 33 Alopecia-areata-Patienten
zeigte sich bei 57 % wieder vollständiger Haarwuchs. Mit Rezidivraten von 57 % bei
Dosisreduktion und Behandlungsunterbrechung aufgrund von Nebenwirkungen wie Übelkeit,
passagerer Leberwerterhöhung und Leukopenie wird der positive Eindruck jedoch gedämpft.
Beim Ciclosporin wird der bekannte pharmakologische Begleiteffekt der Hypertrichose
genutzt [2]
[6]. Bei oraler Gabe ergeben sich Erfolgsraten zwischen 25 % und 76,6 %, die lokale
Anwendung zeigt hingegen nur geringe Effekte. Angesichts möglicher Begleiterscheinungen
wie beispielsweise einer Nierenschädigung, Immunsuppression und Blutdruckerhöhung
sowie einer enorm hohen Rezidivrate (bis zu 100 % nach Absetzen des Medikamentes)
ist die Indikation nur mit Einschränkung zu stellen.
Das Immunsuppressivum Azathioprin hat in einer jüngst publizierten Pilotstudie mit
20 Patienten Haarwachstumsraten zwischen 52,3 % und 38,4 % erzielt. Zur Sicherung
sind allerdings noch größere, randomisierte Kontrollstudien notwendig.
Da häufig Nebenwirkungen wie Blutbildungsstörungen, Übelkeit, Erbrechen und Alopezie
auftreten sowie die kutane Karzinogenese gefördert wird, erfolgt die Therapie auch
hier unter Vorbehalt. Biologicals haben in bisherigen Untersuchungen keinen günstigen
Behandlungseffekt ergeben [2].
Bei schweren, therapieresistenten Formen der Alopecia areata hat sich die topische
Applikation von Diphenylcyclopropenon (DPCP) als vielversprechend erwiesen.
DPCP zählt ebenso wie Quadratsäurebutylester (SADBE) zu den obligaten Kontaktallergenen
[5]
[6]
[13].
Das Wirkprinzip begründet sich auf der Induktion einer allergischen Kontaktreaktion,
in deren Folge sich die T-Zell-vermittelte Immunreaktion gegen den Haarfollikel abschwächt
und das Haarwachstum gefördert wird [1]. Nach topischer Applikation von DPCP kommt
es zu einer reduzierten MHC-Klasse-I- und -II-Expression, verminderter Antigenpräsentation
und folglich Reduktion von Anti-Haarfollikel-Antikörpern, die von B-Zellen produziert
werden. Tatsächlich kommt es bei Patienten mit komplettem, anhaltendem Haarwachstum
zu einer Abnahme von Anti-Haarfollikel-Antikörpern, wie in einer 2002 in England publizierten
Studie mit 11 schweren Alopecia-areata-Patienten gezeigt wurde. Im Gegensatz dazu
änderte sich der Antikörpertiter bei nur einseitigem Wachstum nicht. Dies legt die
Schlussfolgerung nahe, dass die Downregulation der Anti-Haar-Follikel-Antikörper bei
DPCP-Therapie durch das Wiederwachstum, nicht aber umgekehrt entstanden ist [4].
In einer 2011 veröffentlichen Studie der Universitätsklinik Münster wurden 142 Alopecia-areata-Patienten
einer lokalen Behandlung mit DPCP zugeführt. Damit handelt es sich um eine der größten
Studien mit Alopecia-areata-Patienten überhaupt.
Vom Gesamtkollektiv erwiesen sich 7 Personen (4,9 %) als anergisch gegenüber DPCP,
2 von 135 (1,5 %) unterbrachen die Therapie infolge von Nebenwirkungen.
Bei 37,8 % kam es zu einem vollständigen Ansprechen (> 90 % Wiederwachstum des Haars),
14,8 % zeigten ein teilweises (50 – 90 % Wiederwachstum) und 19,3 % ein minimales
Ansprechen (10 – 50 % Wiederwachstum). Bei 28,1 % unterblieb eine Antwort auf die
topische Immuntherapie. In der Studie erwies sich die Schwere des Haarverlusts zu
Therapiebeginn als einziger signifikanter Faktor für den Ausgang der Behandlung. Patienten
mit einer zu Behandlungsbeginn schwereren Alopecia areata (z. B. Alopecia areata totalis
oder universalis) reagierten schlechter als die Patienten mit einer initial milderen
Form (z. B. unifokale Alopecia areata).
Im Verlauf kam es bei 45,1 % der Patienten, bei denen zunächst eine Komplettremission
zu verzeichnen war, bei Unterbrechung bzw. auch Fortführung der DPCP-Behandlung zum
Rezidiv. Diese Rezidivrate war laut Autoren geringer als in den meisten anderen Studien
(62,6 – 68,9 %). Allgemein wird angeraten, die Diphenylcyclopropenonbehandlung frühestens
nach einem Jahr zu unterbrechen, da die Zeitdauer bis zum klinischen Ansprechen individuell
stark variiert (hier zwischen 1 und 14 Monaten, im Median 3 Monate).
Auf keinen Fall sollte die Behandlung abrupt beendet, sondern vielmehr langsam ausgeschlichen
werden. Trotz der hohen Rezidivrate stellt die topische DPCP derzeit die erfolgreichste
Behandlungsmöglichkeit auch für schwere Formen der Alopecia areata dar [1].
Nach Alsantali kann insgesamt folgender Algorithmus zur Therapie der Alopecia areata
festgehalten werden:
Bei Patienten unter 10 Jahren sollte zunächst eine Kombination von 5 % Minoxidil zweimal
täglich mit mittelpotenten Kortikoiden erfolgen. Bei ausbleibendem Ansprechen kann
sekundär eine Dithranolbehandlung bzw. bei fleckförmiger Alopecia areata Behandlung
mit dem Excimer-Laser stattfinden. Für ältere Betroffene, bei denen weniger als 50 %
der Kopfhaut betroffen ist, wird zunächst die intraläsionale Injektion von Triamcinolonactenoid
(5 mg/mL) empfohlen.
Bei ausbleibendem Ansprechen nach 6 Monaten sollten wirksame topische Kortikosteroide
unter Okklusionsverbänden über Nacht, 5 % topisches Minoxidil zweimal täglich, die
Kurzzeittherapie mit Dithranol sowie Excimer-Laser zur Anwendung kommen. Ist mehr
als die Hälfte der Kopfhaut durch Haarausfall gekennzeichnet, wird eine topische Immuntherapie
mit Diphenylcyclopropenon versucht.
Bei Therapieversagen und Krankheitspersistenz trotz DPCP kann die systemische Gabe
von Glukokortikoiden und Sulfasalazin sowie PUVA-Behandlung hilfreich wirken. Erst
nach Ausschöpfung dieser Optionen werden Azathioprin und Methotrexat als Alternativen
genutzt [2].
Zusammenfassend lässt der geschilderte Fall das Potenzial der topischen Immuntherapie
bei Alopecia areata erkennen. Auch die behandelte Patientin litt bereits mehrere Jahre
mit unbeständigem Verlauf und unter vergeblicher Nutzung verschiedener Therapien an
Haarausfall. Aufgrund der guten Ansprechrate und Verträglichkeit kann Diphenylcyclopropenon
besonders auch bei schweren, großflächigen und therapieresistenten Fällen im Erwachsenenalter
empfohlen werden [1]
[7].
