Selektive VDR-Aktivierung – Ein Fortschritt in der Geschichte der Nephrologie

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Die Entwicklung und Einführung der selektiven VDR-Aktivatoren wird mittlerweile als wichtiger Schritt in der -Geschichte der Nephrologie angesehen. Aufgrund ihrer selektiven VDR-Aktivierung erhöhen sie im Gegensatz zu Vitamin D nur marginal die intestinale Kalzium- und Phosphatabsorption [1]-[3]. Das erlaubt es, sie ausreichend hoch zu dosieren, um ihre erwünschten Effekte voll zu nutzen - nicht nur zur effektiven Kontrolle des sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT), sondern auch zur Kardio- und Renoprotektion. Nach neuesten Befunden sind die günstigen Effekte der selektiven VDR-Aktivatoren offenbar umso größer, je höher sie dosiert werden - das erläuterte Prof. Kamyar Kalantar-Zadeh, Los Angeles (USA), beim 32. Nephrologischen Seminar im Januar 2011 in Bamberg.

Eine Begriffsbestimmung

Kalantar-Zadeh, der in Deutschland Medizin studierte, hierzulande einige Jahre als Arzt tätig war, 1993 nach USA übersiedelte und heute nach eigenen Aussagen über 100 Patienten mit chronischem Nierenversagen (CKD: "chronic kidney disease") pro Woche behandelt, nahm zunächst eine Begriffsbestimmung vor und erklärte: Unter der Behandlung mit Paricalcitol (Zemplar®) kommt es zur selektiven VDR-Aktivierung. Gleichzeitig sinken dabei die Spiegel des zirkulierenden 1,25(OH)2D3 (1,25-Dihydroxycholecalciferol, kurz Calcitriol oder 1,25-D) ab [4].

Diese Beobachtung hat die WHO dazu veranlasst, den selektiven VDR-Aktivator Paricalcitol nicht weiter als Vitamin-D-Analogon zu klassifizieren. Stattdessen wurde Paricalcitol der Gruppe der anderen Nebenschilddrüsen-Antagonisten zugeordnet. Von diesen grenzt Kalantar-Zadeh die nichtselektiven VDRA - dazu zählen Calcitriol (1,25-D) und das synthetische Vitamin-D-Analogon Alfacalcidol - sowie die inaktiven, mit der Nahrung aufgenommenen Vitamin-D-Formen Cholecalciferol - 25(OH)D3 oder kurz D3 - und Ergocalciferol (D2) ab.

Kardio- und renoprotektive Effekte von Paricalcitol

Unter dem selektiven VDR-Aktivator Paricalcitol ist - anders als beim Einsatz von aktivem Vitamin D wie Calcitriol oder Alfacalcidol - eben wegen der selektiven VDR-Aktivierung nicht so häufig mit einer Hyperkalzämie zu rechnen [5]-[8]. Auch die Menge an Kalzium und Phosphat im Urin ändert sich unter der Therapie mit Paricalcitol nicht wesentlich [9]. Zudem wirkt Paricalcitol kardioprotektiv. Es kommt unter dieser Medikation nämlich nicht zu einer Kalzifizierung der Gefäßmedia, während aktives Vitamin D diese Kalzifizierung vorantreibt, wie tierexperimentell gezeigt wurde [10].

Auch ein renoprotektiver Effekt von Paricalcitol wurde durch verschiedene Befunde belegt [11] und mit den Ergebnissen der VITAL[1]-Interventionsstudie an 281 Patienten mit diabetischer Nephropathie bestätigt [12], [13]. Die VITAL-Patienten waren seit mindestens 3 Monaten auf eine Medikation mit einem ACE-Hemmer (ACE: "angiotensin converting enzyme") oder ARB (Angiotensin-Rezeptor-Blocker) eingestellt und hatten zusätzlich randomisiert und doppelblind über 24 Wochen 1 µg oder 2 ?g Paricalcitol pro Tag oder Placebo erhalten. Die Ergebnisse, die Prof. Eberhard Ritz, Heidelberg, vorstellte, belegen, dass Paricalcitol als Add-on-Therapie zu ACE-Hemmer oder ARB die Proteinurie vermindert und vermutlich das Progressionsrisiko bei diabetischer Nephropathie weiter senkt. Dabei erwies sich die höhere Paricalcitoldosis als besonders effektiv (Abb. [1]). Insgesamt korreliert die Anwendung von Paricalcitol positiv mit dem Überleben von CKD-Patienten, wie Kalantar-Zadeh anhand verschiedener Studien und Befunde erläuterte.

Abb. 1 Paricalcitol reduziert die Albuminurie (UACR) auch bei Patienten, die mit ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker behandelt werden.
ACE = "angiotensin converting enzyme", UACR = "urinary albumin-to-creatinine ratio"

Die Rolle von PTH und 1,25-D für die Sterblichkeit

Epidemiologische Studien in der Normalbevölkerung haben gezeigt, dass es bei einem Mangel an 25(OH)D3 zum Anstieg der Sterblichkeit kommt [14]. Sinken die 25(OH)D3-Serumspiegel unter 10 ng/ml, so steigt die Sterblichkeit um das 6-Fache an, ausgehend von der "Normal-Sterblichkeit" [15].

Bei CKD-Patienten kommt es im Krankheitsverlauf regelmäßig zu einer deutlich progredienten Abnahme des 1,25-D im Serum. Der 25(OH)D3-Serumspiegel fällt dagegen nur marginal ab. Gleichzeitig steigt das PTH (Parathormon) im Serum mit abnehmender GFR (glomeruläre Filtrationsrate) erst wenig, schließlich aber immer stärker an, sodass sich ein sekundärer Hyperparathyreoidismus (sHPT) manifestiert. Bei einer GFR von 49 ml/min/1,73m² oder niedriger ist dieser PTH-Anstieg signifikant [16].

Zur Therapie des sHPT ist die Gabe einer inaktiven Vitamin-D-Form wie 25(OH)D3 nicht geeignet. Denn im CKD-Stadium 3 sinkt das PTH im Serum unter der 25(OH)D3-Gabe nur marginal, erreicht aber nicht den PTH-Zielwert. Im CKD-Stadium 4 versagt die 25(OH)D3-Gabe gänzlich [17].

Bei CKD-Patienten im Prädialysestadium korrelieren der 1,25-D-Abfall und PTH-Anstieg mit einer Zunahme der Sterblichkeit: Je niedriger der PTH-Serumspiegel ist, umso besser ist das Überleben - diese Assoziation ist nahezu linear [18].

Deutlich anders sieht es bei dialysepflichtigen CKD-Patienten aus. Hier zeigt die Sterblichkeitskurve für das PTH einen U-förmigen Verlauf, wobei das Sterberisiko bei PTH-Serumspiegeln zwischen 150 und 300 pg/ml am niedrigsten ist - dies entspricht dem in den Leitlinien der KDOQI ("Kidney Disease Outcomes Quality Initiative") empfohlenen PTH-Bereich. Das Sterberisiko nimmt jedoch zu, wenn das PTH über 300 pg/ml ansteigt oder unter 150 pg/ml abfällt [19].

Niedriges PTH allein kein Grund für erhöhte Sterblichkeit

Als Grund für den Anstieg der Sterblichkeit von Dialysepatienten bei niedrigen PTH-Serumspiegeln wird allgemein die adyname Knochenerkrankung angeführt. Sie wird bei niedrigen PTH-Spiegeln ausgelöst oder aggraviert, so heißt es. Unter der adynamen Knochenerkrankung kalzifizieren zudem die Gefäße vermehrt, was die Sterblichkeit zusätzlich in die Höhe treibt.

Diesen Zusammenhang stellt Kalantar-Zadeh in Frage. Dazu gab er zu bedenken, dass der PTH-Serumspiegel im Allgemeinen für die Entscheidung herangezogen wird, ob ein Patient eine VDR-Aktivator-Therapie erhält oder nicht. Und in Anbetracht der üblichen Indikationsstellung gemäß geltender Therapieleitlinien erscheint es in Europa und den USA sehr unwahrscheinlich, dass ein CKD-Patient mit einem PTH-Serumspiegel unter 150 pg/ml eine Behandlung mit einem VDR-Aktivator erfährt. Insofern - so seine Hypothese - könnte die Zunahme der Sterblichkeit bei einem niedrigen PTH gar nicht so sehr das Ergebnis einer adynamen Knochenerkrankung sein, sondern eher auf einem Mangel an VDR-Aktivator beruhen, weil die Indikation zur VDR-Aktivator-Therapie fälschlich nicht gestellt wird.

Um seine Hypothese zu untermauern, erinnerte Kalantar-Zadeh an den Befund, dass die Sterblichkeit in einer Gruppe von 825 Dialysepatienten umso höher war, je niedriger die 25(OH)D3-Serumspiegel lagen. Erhielten diese Patienten jedoch einen VDR-Aktivator, so war diese Korrelation aufgehoben und die Sterblichkeit stieg auch dann nicht an, wenn die 25(OH)D3-Spiegel trotz VDR-Aktivator-Zufuhr weiterhin niedrig blieben [15].

Für interessant hält er in diesem Zusammenhang auch die Studienergebnisse der DOPPS[2]. Danach leben Dialysepatienten in Japan deutlich länger als in den USA oder in Deutschland. Die jährlichen Sterberaten haben folgende Werte:

• USA: rund 20 %

• Deutschland: 14-16 %

• Japan: 7-8 %

Scheinbar paradox dabei ist, dass die Sterblichkeit japanischer Dialysepatienten umso geringer ist, je niedriger ihre PTH-Serumspiegel sind - am längsten überleben also die Patienten mit dem niedrigsten PTH [20]. Die Korrelation zwischen PTH und Sterblichkeit ist demnach bei japanischen Dialysepatienten wie bei Prädialysepatienten nahezu linear (Abb. [2]), während sie in den USA und Europa einen U-förmigen Verlauf nimmt, wie zuvor bereits dargestellt.

Abb. 2 Zusammenhang zwischen iPTH im Serum und Überleben bei japanischen Dialysepatienten.
iPTH = intaktes Parathormon

Tatsächlich wird in Japan von der JSDT ("Japanese Society for Dialysis Therapy") empfohlen, das PTH im Serum von Dialysepatienten auf 60-180 pg/ml einzustellen. Nach der KDOQI sind 150-300 pg/ml empfohlen und nach den Leitlinien der KDIGO-Initiative (KDIGO: "Kidney Disease: Improving Global Outcomes") 130-580 pg/ml. Bemerkenswert ist dabei, dass die Mehrheit einer Stichprobe von über 130 500 Dialysepatienten in Japan das von der JSDT empfohlene PTH-Ziel von 60-180 pg/ml durch die Medikation mit einem selektiven VDR-Aktivator tatsächlich erreicht, was ihnen diesen Überlebensvorteil verschafft [21].

Niedriges PTH, besseres Überleben: knochenspezifische AP als Erklärung

Für die Erklärung dieses Phänomens - niedriges PTH, besseres Überleben - gewinnt die knochenspezifische AP (alkalische Phosphatase) an Bedeutung. Ein Anstieg des AP-Serumspiegels korreliert nämlich beinahe linear mit einer Zunahme der Sterblichkeit von Dialysepatienten. Diese Korrelation zwischen AP-Höhe und Sterblichkeit ist robust, wie eine Studie gezeigt hat [22]. Sie besteht unabhängig vom PTH-Serumspiegel, selbst wenn dieser unter 150 pg/ml sinkt [19]. Steigt die AP im Serum über 120 U/l, so zeigt dies einen erhöhten Knochenumsatz im Sinne einer "high turnover bone disease" mit schlechter Prognose an, selbst wenn das PTH niedrig ist. Nachgewiesen wurde auch, dass die Kalzifizierung der Arterien umso rascher fortschreitet, je höher die AP ist. Im Unterschied dazu korreliert der PTH-Serumspiegel nicht mit dem Grad der Gefäßkalzifizierung [23].

Insofern empfiehlt Kalantar-Zadeh, die Entscheidung für oder gegen eine Therapie mit einem selektiven VDR-Aktivator nicht allein von der Höhe des PTH abhängig zu machen, sondern dazu die AP zu berücksichtigen.

An der Höhe des AP-Spiegels im Serum ist der Schweregrad des sHPT viel genauer einzuschätzen als an der Höhe des PTH. An der hohen AP lässt sich eine "high-turnover"-Knochenerkrankung trotz niedriger PTH-Spiegel und umgekehrt an der niedrigen AP ein "low turnover" trotz hoher PTH-Spiegel sicher erkennen. Ist die AP normal oder sogar erhöht, liegt trotz niedrigem PTH eher keine adyname Knochenerkrankung vor. Dann aber hält Kalantar-Zadeh die Therapie mit dem selektiven VDR-Aktivator Paricalcitol für dringend indiziert.

Der Paricalcitol-Index als Paricalcitol-zu-PTH-Verhältnis

Als weiteren Beleg dafür, dass die Behandlung mit Paricalcitol das Überleben günstig beeinflussen kann und die Dosis dabei eine wichtige Rolle spielt, führte Kalantar-Zadeh das sogenannte "African American Dialysis Paradox" an. Danach leben nichthispanische weiße US-Amerikaner im Mittel länger als US-Afroamerikaner; unter US-Dialysepatienten jeden Alters ist es jedoch umgekehrt [24].

Die Untersuchung von fast 140 000 US-Dialysepatienten (davon 32 % Afroamerikaner) zeigte, dass die PTH-Serumspiegel bei schwarzen Dialysepatienten im Mittel höher waren und Schwarze im Mittel auch höhere Paricalcitoldosen erhielten als Weiße. Je höher die Paricalcitoldosis war, umso niedriger war die Sterblichkeit; bei Paricalcitoldosen von über 10 µg/Woche war der Überlebensvorteil am größten [25]. Dass die Überlebenswahrscheinlichkeit mit der Höhe der verabreichten Paricalcitoldosis ansteigt, zeigen auch große Kohortenstudien [19], [26]-[29].

Noch viel deutlicher oder überhaupt erst sichtbar wird die Beziehung zwischen zugeführter Paricalcitoldosis und günstiger Wirkung im Sinne eines längeren Überlebens, wenn die Dosis des selektiven VDR-Aktivators Paricalcitol pro Einheit PTH als sogenanntes Paricalcitol-zu-PTH-Verhältnis ("Shinabergerindex" oder Paricalcitolindex) kalkuliert wird (Abb. [3]). Dr. Christian S. Shinaberger, Doktorand von Kalantar-Zadeh, fiel diese Korrelation bei der Auswertung der Daten von über 34 300 Dialysepatienten auf [29]. Er konnte damit scheinbar paradoxe Phänomene wie den U-förmigen Verlauf der PTH-Sterblichkeitskurve, die Beobachtungen bei japanischen und bei afroamerikanischen Dialysepatienten erklären und belegen, dass die günstigen Effekte von Paricalcitol offenbar umso größer sind, je höher es im Verhältnis zu PTH dosiert wird.

Abb. 3 Paricalcitol-zu-PTH-Verhältnis ("Shinabergerindex" oder Paricalcitolindex) zur Darstellung des Zusammenhangs zwischen iPTH im Serum und Überleben bei 34 307 Dialysepatienten.
iPTH = intaktes Parathormon

Eckhard Böttcher-Bühler, Eckental

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Abbott GmbH, Ludwigshafen. Er wurde im Auftrag der Abbott GmbH, Ludwigshafen, von Herrn Böttcher-Bühler (Medizinjournalist) erstellt.

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1 VITamin D and OmegA-3 TriaL

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