Gleiche Effizienz bei geringeren Kosten – Überzeugende Argumente für generisches Ciclosporin

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Das generische Immunsuppressivum CiclosporinPro ist bezüglich Effektivität und Verträglichkeit äquivalent zum Original bei allerdings deutlich verringerten Kosten. Die innovative Galenik des generischen Ciclosporins sorgt für einen gleichmäßigen Wirkstoffspiegel und erlaubt einen unproblematischen Austausch der Präparate.

Das seit Jahrzehnten bewährte Ciclosporin ist einer der am häufigsten verordneten Wirkstoffe in der Transplatationsmedizin und wird zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen eingesetzt. Der Calcineurininhibitor muss dabei ausreichend hoch dosiert sein, um ein langes Transplantatüberleben zu sichern. Da andererseits die Nebenwirkungen zu kalkulieren sind, ergibt sich für Ciclosporin ein relativ schmales therapeutisches Fenster. In seiner ursprünglichen kolloidal-dispergierten Formulierung ist Ciclosporin schwierig zu handhaben, bedingt durch die hohe Lipophilie des Moleküls, dessen schlechte Resorbierbarkeit und starke pharmakokinetische Variabilität. Heute werden vorwiegend Mikroemulsionen verwendet, aus denen Ciclosporin weitgehend unabhängig von der Gallenflüssigkeit und mit hoher Reproduzierbarkeit freigesetzt wird. Mit einer solchen Standardemulsion muss ein modernes Generikum mithalten können - für CiclosporinPro wurde deshalb eine innovative Galenik entwickelt, die eine äquieffektive, einfache und sichere Umstellung ermöglicht.

Patentgeschützte GEM-Galenik

Bei dem generischen Präparat bildet sich aus dem Ciclosporin-Präkonzentrat bei einem Kontakt mit gastrointestinalen Flüssigkeiten eine Emulsion auf Gelbasis (GEM-Galenik; GEM: "gel-based emulsion"). Die große Oberfläche der Gelpartikel führt zu einem hohen Konzentrationsgradienten an der Darmwand und sorgt für eine zuverlässige Resorption [1]. Es werden gleichmäßige, gut kontrollierbare Wirkstoffspiegel aufgebaut, wobei die Resorption weitgehend unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgt [2], [3]. Trotz unterschiedlicher Partikelgrößen verhält sich das generische Ciclosporin bioäquivalent zum Originalpräparat (Sandimmun® Optoral), wie entsprechende Studien an gesunden und nierentransplantierten Probanden gezeigt haben [4], [5]. Mit einem Flüssigchromatografieverfahren konnte man zudem nachweisen, dass Ciclosporin in der GEM-Formulierung im Unterschied zu vielen anderen Generika in besonders hoher Reinheit vorliegt [6].

EQUART-Studie bestätigt Therapieäquivalenz

Die randomisierte EQUART[1]-Studie prüfte die Effizienz und Sicherheit des Ciclosporin-Generikums im Vergleich zum Original [7]. An der multizentrischen Vergleichsstudie nahmen 99 nierentransplantierte Patienten teil, die offen auf 2 Parallelgruppen randomisiert wurden. Bei 52 Patienten wurde die Therapie mit Sandimmun® Optoral weitergeführt, 47 Patienten wurden unter Beibehaltung ihrer individuellen Dosis auf CiclosporinPro umgestellt.

Im Verlauf der Studie wurden die jeweiligen Dosierungen individuell auf einen Ciclosporin-Talspiegel (C₀) zwischen 75-200 ng/ml angepasst und an den Tagen 30, 60, 90 und 180 verglichen. C₀ war in beiden Gruppen gut vergleichbar (Abb. [1]), auch gab es keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit der Dosisanpassungen. Die mittlere Tagesdosis von Sandimmun® Optoral lag durchgehend etwas höher als die von CiclosporinPro (Abb. [2]), auf die Behandlungsergebnisse hatte das aber keinen Einfluss. "Die beiden Ciclosporin-Formulierungen waren äquivalent und zeichneten sich durch stabile Ciclosporin-Dosierungen und konstante Ciclosporin-Talspiegel aus", fasste Prof. Gere Sunder-Plaßmann, Wien (Österreich), die Ergebnisse zusammen.

Abb. 1 Vergleichbare Ciclosporin-Talspiegel bei Gabe von originalem und generischem Ciclosporin.

Abb. 2 Ciclosporin-Tagesdosen.

Auch in Bezug auf die Nierenfunktion, die anhand des Serumkreatinins bestimmt wurde, gab es keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen waren vergleichbar. Bei keinem Patienten trat im Beobachtungszeitraum eine Transplantatabstoßungsreaktion oder ein Transplantatverlust auf. "Die EQUART-Studie zeigt, dass das Ciclosporin-Generikum sicher und wirksam eingesetzt werden kann", kommentierte Sunder-Plaßmann.

"Ich kann die Umstellung nur empfehlen"

Gerd Wagner, 1. Vorsitzender der Gemeinschaft der Organtransplantierten e. V., lebt seit 1997 mit einem Spenderherz. Er wurde auf eigene Initiative im April 2008 vom Ciclosporin-Originalpräparat auf CiclosporinPro umgestellt. Sein Fazit: "Ich habe mit der Umstellung sehr gute Erfahrungen gemacht und empfehle sie auch anderen transplantierten Patienten. Eine Voraussetzung ist, dass das generische Präparat eine vergleichbare Bioverfügbarkeit wie das Original hat und dass der Ciclosporin-Spiegel regelmäßig gemessen wird. Bei mir traten nach der Umstellung keinerlei Schwankungen der Ciclosporin-Blutspiegel auf und die Werte sind auch weiterhin stabil, wie die Messungen in jetzt 3-monatigen Abständen zeigen. Durch den Kontakt zu meinen Mitpatienten weiß ich von vielen weiteren erfolgreichen Umstellungen. Ich weise alle Interessierten mit Nachdruck darauf hin, dass wir durch die Umstellung auf ein Generikum einen Beitrag zur Kostenreduktion im Gesundheitswesen leisten. Mit CiclosporinPro gibt es eine vollwertige und kostengünstige Alternative zum Original, die ich voll akzeptiere. Für andere Generika ist die Bioäquivalenz meines Wissens nicht in einem ähnlich großen Umfang nachgewiesen. Bei mir persönlich hat sich nach der Umstellung auf das Generikum die Ciclosporin-Einstellung noch verbessert, da die Werte jetzt stabiler sind. Auch beobachte ich eine tendenziell bessere Wundheilung und einen verminderten Juckreiz, wie mir das in ähnlicher Weise auch von anderen Patienten geschildert wird."

Umstellung problemlos möglich

Nach den Erfahrungen des Wiener Nephrologen ist die Umstellung von einem Ciclosporin-Originalpräparat auf ein Generikum einfach und sicher. Er bevorzuge das gut untersuchte CiclosporinPro, so Sunder-Plaßmann. "Dieses Generikum wird in unserer Klinik häufig eingesetzt und wir senken damit die Kosten gegenüber dem Originalpräparat um mehr als 30 %". Die Umstellung erfolge in Absprache mit den Patienten und setze eine stabile Ciclsoporin-Dosierung voraus, wie sie in der Regel etwa 6 Monate nach der Transplantation erreicht sei. Es könne aber auch schon früher umgestellt werden, etwa bei einer Unverträglichkeit gegenüber dem initial gewählten Immunsuppressivum. Dies betreffe etwa Patienten, die Tacrolimus erhalten, sagte der Nephrologe.

Im Wiener Transplantationszentrum wurden im Rahmen einer Beobachtungsstudie die Daten von 59 Patienten ausgewertet, die vom Original auf das Generikum CiclosporinPro gewechselt hatten. Die Ciclosporin-Talspiegel und die Nierenfunktion der Teilnehmer wurden ein halbes Jahr vor bis ein halbes Jahr nach der Konversion in monatlichen Abständen untersucht. Zum Zeitpunkt der Umstellung erhielten die Patienten im Mittel 150 mg Ciclosporin pro Tag und hatten einen C₀ von 78 ng/ml. Der durchschnittliche Bedarf an Ciclosporin sowie der mediane C₀ waren vor und nach der Umstellung vergleichbar. Auch die Nierenfunktion, dokumentiert anhand der Serumkreatininwerte und der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR), blieb über die gesamte Studiendauer stabil.

"Generika spielen eine wichtige gesundheitsökonomische Rolle und werden in den nächsten Jahren zunehmend im Bereich der Transplantationsmedizin Verbreitung finden", so Sunder-Plaßmann. Die kontrollierte Umstellung auf ein bewährtes Generikumpräparat im Verhältnis 1:1 sei einfach und belaste die Patienten nicht. Dank seiner innovativen Galenik stehe mit CiclosporinPro ein modernes Präparat zur Verfügung, das die Erfordernisse an Effektivität und Sicherheit dieser sogenannten "Critical-dose"-Pharmaka erfülle. Auch die "American Society of Transplantation" hat in diesem Zusammenhang den Stellenwert generischer Immunsuppressiva hervorgehoben [8]. Nicht zuletzt sprechen ökonomische Gründe für den Einsatz von Generika, zumal ab dem zweiten Jahr nach einer Organtransplantation die Arzneimittel etwa 90 % der Behandlungskosten ausmachen [9]. Bei der Verwendung eines Generikums sparen die Kassen erhebliche Summen, außerdem entfällt für ihre Patienten die Zuzahlung.

Dr. Beate Grübler, Hannover

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der TEVA Deutschland GmbH, Mörfelden-Walldorf. Die Beitragsinhalte stammen vom Presse-Workshop "Pro Organ Akzeptanz" im Rahmen der 19. Jahrestagung der Deutschen Transplantationsgesellschaft in Hamburg, unterstützt von der TEVA Deutschland GmbH, Mörfelden-Walldorf. Die Autorin ist freie Journalistin.

Literatur

• 01 Murdan S, Andrýsek T, Son D. Novel gels and their dispersions-oral drug delivery systems for ciclosporin.   Int J Pharm. 2005;  300 113-124
• 02 Frederik Vinet B A. Comparative,randomized, single-dose, 2-way cross-over bioavailability study of IVAX (Equoral) and Novartis (Neoral) 100 mg cyclosporine soft gelatin capsules in healthy male volunteers following administration of a 200 mg dose under fed conditions (MDS Pharma Services Clinical Research Center in St. Laurent. Quebec, Canada; Protocol No. 010421). Clinical study report 2001; data on file, IVAX Pharmaceuticals, Czech Republic. 
• 03 Frederik Vinet B A. Comparative,randomized, single-dose, 2-way cross-over bioavailability study of IVAX (Equoral) and Novartis (Neoral) 100 mg cyclosporine soft gelatin capsules in healthy male volunteers following administration of a 200 mg dose under fed conditions (MDS Pharma Services Clinical Research Center in St. Laurent. Quebec, Canada; Protocol No. 010422). Clinical study report 2001; data on file, IVAX Pharmaceuticals, Czech Republic. 
• 04 Andrysek T, Masri M, Jegorov A, et al. Equoral, new cyclosporine drug delivery system, versus neoral: a bioequivalence study in healthy volunteers.  Transplant Proc. 2003;  35 207-209
• 05 Masri M A, Haberal M, Risvi A, et al. Switchability of neoral and equoral according to Food and Drug Administration rules and regulations.  Transplant Proc. 2005;  37 2988-2993
• 06 Bonivadio F N, Giocanti M, Reynier J P, et al. Development and validation of HPLC method for the determination of cyclosporin A and its impurities in Neoral capsules and its generic versions.  J Pharm Biomed Anal. 2009;  49 540-546
• 07 Vitko S, Ferkl M. Interchangeability of ciclosporin formulations in stable adult renal transplant recipients: comparison of Equoral and Neoral capsules in an international, multicenter, randomized, open-label trial.  Kidney Int Suppl. 2010;  115 S12-16
• 08 Alloway R, Isaacs R, Lake K, et al. Report of the American Society of Transplantation conference on immunosuppressive drugs and the use of generic immunosuppressants.  Am J Transplant. 2003;  3 1211-1215
• 09 Alloway R R. Generic immunosuppressant use in solid organ transplantation.  Transplant Proc. 1999;  31 (3A Suppl.) 2S-5S

01 EQUoral® and Sandimmun®Neoral® capsules in stable Adult Renal Transplant recipients