Biosimilars in der Anämietherapie – Sicherheit und Wirksamkeit von Epoetin zeta in klinischen Studien belegt

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Als Biosimilars ("similar biological medicinal products") werden Nachfolgeprodukte gentechnisch hergestellter Proteine bezeichnet. Sie erhalten dann von der europäischen Arzneimittelbehörde EMA eine Genehmigung zur Vermarktung, wenn sie in einem aufwendigen Zulassungsverfahren bewiesen haben, dass ihre Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit mit dem Referenzprodukt vergleichbar ist. Zur Anämiekorrektur stehen seit 2007 Epoetin-Biosimilars als Alternative zu den Originalpräparaten zur Verfügung, wie Epoetin zeta, das in einem großen Studienprogramm geprüft wurde.

Therapeutische Äquivalenz erwiesen

Dazu gehört eine doppelblinde Phase-III-Studie, welche die therapeutische Äquivalenz von Epoetin zeta zum Referenzprodukt Epoetin alfa bei der Erhaltung von Ziel-Hämoglobin-Konzentrationen bewertete, sagte Dr. Rossen Koytchev, Neuenhagen [1]. In die Studie waren 313 Patienten mit Anämie und dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung einbezogen. Sie erhielten intravenös Epoetin zeta oder alfa 1-3-mal pro Woche über insgesamt 12 Wochen, anschließend das alternative Epoetin ebenfalls über 12 Wochen.

Die durchschnittlichen Hb-Werte betrugen im Epoetin-zeta-Arm 11,35 (8,96-14,22) g/dl und im Vergleichsarm 11,54 (8,74-13,84) g/dl (95 %-Konfidenzintervall (95 %-CI): 0,09-0,28 g/dl). Die durchschnittlichen wöchentlichen Dosierungen lagen bei 92,68 (12,74-398,41) IU/kg bei Gabe von Epoetin zeta und bei 92,58 (10,53-393,07) IU/kg bei Gabe von Epoetin alfa (95 %-CI: -4,67 bis 4,29 IU/kg/Woche). Wie Koytchev weiter ausführte, war das Nebenwirkungsprofil beider Produkte vergleichbar. Kein Patient entwickelte während der Studie neutralisierende Anti-Erythropoetin-Antikörper.

Korrektur von Hb-Konzentrationen

Eine weitere Phase-III-Studie bewertete die therapeutische Äquivalenz von Epoetin zeta zu Epoetin alfa bei der Korrektur der Hb-Konzentrationen bei dialysepflichtigen Patienten mit Anämie und chronischer Nierenerkrankung [2].

609 Patienten mit einem Hämoglobinspiegel unter 9 g/dl erhielten randomisiert die beiden Produkte 1-3-mal pro Woche über einen Zeitraum von 24 Wochen. Die Dosierung wurde individuell titriert, um eine stabile Hb-Zielkonzentration von 11-12 g/dl zu erreichen.

Im Ergebnis lagen die durchschnittlichen Hb-Konzentrationen über die letzten 4 Behandlungswochen bei 11,61 ± 1,27 g/dl bei mit Epoetin zeta behandelten Patienten und bei 11,63 ± 1,37 g/dl unter der Behandlung mit Epoetin alfa (95 %-CI: -0,25 bis 0,20 g/dl). Die durchschnittliche wöchentliche Dosierung über die letzten 4 Behandlungswochen betrug bei Epoetin zeta 182,20 ± 118,11 IU/kg verglichen mit 166,14 ± 109,85 IU/kg bei Epoetin alfa (95 %-CI: -3,21 bis 35,34 IU/kg/Woche). Wie in der anderen Studie wurden beide Therapien gut vertragen.

Sicherheit in der Langzeitbehandlung

Eine Nachbeobachtungsstudie prüfte die Sicherheit der Langzeittherapie mit Epoetin zeta hinsichtlich der Bildung von Anti-Erythropoetin-Antikörpern und bewertete die Stabilität der Hb-Konzentrationen bei 745 dialysepflichtigen anämischen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung über 56-108 Wochen [3]. Therapieziel war, die Hb-Konzentrationen mit einer konstanten Epoetin-zeta-Dosis im Bereich zwischen 10,5 und 12,5 g/dl zu halten.

Wie die Untersuchung zeigte, entwickelte kein Patient neutralisierende Anti-Erythropoetin-Antikörper, so Koytchev weiter. Die Hb-Werte blieben stabil, die durchschnittlichen Werte lagen nach 56 Wochen zwischen 11,3 und 11,6 g/dl und bei der Untergruppe, die 108 Woche behandelt wurde zwischen 11,1 und 11,6 g/dl. Die Dosierung von Epoetin zeta blieb im Therapieverlauf stabil. Während der Studie wurde keine unzureichende Effektivität des Biosimilars oder eine nachlassende Wirksamkeit beobachtet. Gegen die intravenöse Gabe von Epoetin zeta gab es keine Sicherheitsbedenken.

Therapeutische Äquivalenz bei subkutaner Gabe

Die therapeutische Äquivalenz einer subkutanen Gabe von Epoetin zeta und Epoetin alfa zur Aufrechterhaltung der Hb-Konzentrationen prüfte eine Studie mit 462 dialysepflichtigen Patienten mit renaler Anämie [4]. Sie erhielten randomisiert entweder Epoetin zeta oder alfa über 28 Wochen nach einer offenen Dosis-Anpassungszeit von 12-16 Wochen, in der nur Epoetin zeta verabreicht wurde.

Der durchschnittliche Hb-Wert während der letzten 4 Behandlungswochen betrug 10,94 ± 0,84 g/dl bei Epoetin zeta und 11,02 ± 0,94 g/dl bei dem Vergleichsprodukt. Das 95 %-Konfidenzintervall des Unterschieds in den durchschnittlichen Hb-Konzentrationen während der letzten 4 Behandlungswochen lag zwischen -0,28 g/dl und 0,12 g/dl und so vollständig im vordefinierten Äquivalenzbereich (± 0,5 g/dl).

Einsparungen durch Biosimilars

Biosimilars haben das Potenzial, im Gesundheitswesen Kosten einzusparen. Die Einführung von Epoetin-Biosimilars führte in Deutschland im 1. Jahr der Vermarktung zu einer Kosteneinsparung von 60 Millionen Euro, sagte Prof. Walter H. Hörl, Wien. Dies war auf die preisgünstigeren Produkte und auf die Preisreduzierungen der Originalhersteller zurückzuführen. Insgesamt könnten die gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland bis zum Jahr 2020 durch Biosimilars 8 Milliarden Euro einsparen, so eine Prognose des Instituts für Gesundheits- und Sozialforschung (IGES), Berlin.

Chemotherapieinduzierte Anämie

Ein weiteres Indikationsgebiet für Epoetin zeta ist die durch eine Chemotherapie induzierte Anämie. Die Sicherheit und Effektivität des Biosimilars prüfte eine offene, nicht kontrollierte multizentrische Phase-III-Studie an 216 Patienten mit soliden Tumoren oder nicht myeloischen bösartigen Erkrankungen [5]. Unter der Therapie mit subkutan verabreichtem Epoetin zeta wurde eine signifikante Zunahme der durchschnittlichen Hb-Konzentration um 1,8 g/dl zwischen Studienbeginn und Woche 12 beobachtet. 176 von 216 Patienten (81,5 %) erreichten eine Zunahme des Hb-Werts von mindestens 1 g/dl oder eine Retikulozytenzahl von mindestens 40 000 Zellen/µl bis Woche 8.

Von den 216 Studienteilnehmern entwickelten 9 (4,2 %) eine klinisch signifikante thrombotische Komplikation innerhalb der ersten 12 Wochen der Therapie mit Epoetin zeta, berichtete Koytchev. Dies sei signifikant niedriger als die Inzidenzrate von 18 %, die auf der Basis von historischen Daten aus Epoetin-Studien angenommen wurde.

Häufige Dialysekomplikation Restless-Legs-Syndrom

Das Syndrom der ruhelosen Beine (RLS: Restless-Legs-Syndrom) und damit verbundene Schlafstörungen und Tagesschläfrigkeit sind häufige Komplikationen bei Dialysepatienten, führte Prof. Walter H. Hörl, Wien, aus. Es ist durch Missempfindungen in den Beinen charakterisiert, die von einem starken Bewegungsdrang begleitet werden. Die Symptome sind besonders während der Dialyse äußerst unangenehm.

In einer Studie mit 333 dialysepflichtigen Patienten betrug die Prävalenz des RLS 14 % [6]. Die Anzahl der Komorbiditäten war beim RLS gegenüber Studienteilnehmern ohne RLS signifikant höher. RLS-Patienten hatten zweimal häufiger Schlafstörungen als solche ohne RLS (35 versus 16 %).

Wie Hörl weiter ausführte, wurde im "German/Austrian Multicenter Trial on Restless Legs Syndrome in Dialysis Patients" die Bedeutung des Syndroms bei 665 Patienten bewertet. Wie sich hier zeigte, litten 50,8 % (n = 338) unter einem RLS, 43,5 % (n = 289) unter Schlafstörungen und 30,5 % (n = 203) unter Tagesschläfrigkeit. In der Studie konnte keine signifikante Assoziation zwischen dem Restless-Legs-Syndrom und dem Alter, den Ferritinwerten, der Transferrinsättigung, den Hämoglobinwerten und der Dauer der Dialyse gefunden werden. "Das Restless-Legs-Syndrom ist ein großes Problem, das noch gelöst werden muss", schloss Hörl.

Dr. Ralph Hausmann, Frankfurt

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der cell pharm GmbH, Bad Vilbel. Die Beitragsinhalte stammen vom Symposium "Clinical Studies on Renal Anemia and Restless Legs Syndrome in Patients with Chronic Kidney Disease", veranstaltet von der cell pharm GmbH, Bad Vilbel, im Rahmen des ERA-EDTA/DGfN-Kongresses in München. Der Autor ist freier Journalist.

Literatur

• 01 Wizemann V , Rutkowski B , Baldamus C , et al . Comparison of the therapeutic effects of epoetin zeta to epoetin alfa in the maintenance phase of renal anaemia treatment.  Curr Med Res Opin. 2008;  24 625-637
• 02 Krivoshiev S , Todorov V V, Manitius J , et al . Comparison of the therapeutic effects of epoetin zeta and epoetin alpha in the correction of renal anaemia.  Curr Med Res and Opin. 2008;  24 1407-1415
• 03 Baldamus C , Krivoshiev S , Wolf-Pflugmann M , et al . Long-term safety and tolerability of epoetin zeta, administered intravenously, for maintenance treatment of renal anemia.  Adv Ther. 2008;  25 1215-1228
• 04 Krivoshiev S , Wizemann V , Czekalski S , et al . Therapeutic equivalence of epoetin zeta and alfa, administered subcutaneously, for maintenance treatment of renal anemia.  Adv Ther. 2010;  27 105-117
• 05 Tzekova V , Mihaylov G , Elezovic I , et al . Therapeutic effects of epoetin zeta in the treatment of chemotherapy-induced anaemia.  Curr Med Res Opin. 2009;  25 1689-1697
• 06 Mucsi I , Molnar M Z, Ambrus C , et al . Restless legs syndrome, insomnia and quality of life in patients on maintenance dialysis.  Nephrol Dial Transplant. 2005;  20 571-577