Gestörter labiler Kalziumpool – Manche Patienten brauchen die "Platincard" in Sachen Phosphatbindung

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Kann man Phosphatbindung mit Kreditkarten vergleichen? Das fragten sich gewiss einige Teilnehmer des 5. Interaktiven Experten-Forums in Frankfurt beim Vortrag von PD Dr. Jan T. Kielstein, Hannover, zur Korrektur des Mineralstoffwechsels. Der Vergleich, den der Referent anführte, war provokant, brachte aber einen wichtigen Aspekt auf den Punkt: Maßgeblich bei der Wahl einer Kreditkarte seien die Lebensumstände, also die Bedürfnisse und Erwartungen des Nutzers. Für jemanden, der verschiedene Zusatzservices wie Versicherungen, Bonusprogramme etc. nutze, lohne sich eine teurere Kreditkarte, die diese Leistungen bietet, so Kielstein. Jemand, der solche Services ohnehin nicht in Anspruch nehmen möchte, eine Kreditkarte vielleicht nur für den "Fall der Fälle" besitzt, werde hingegen eine normale Karte mit geringer Gebühr bevorzugen.

Therapie den Umständen anpassen

Auch bei der Entscheidung für eine Phosphatbindertherapie sollten solche individuellen Bedürfnisse zum Tragen kommen, wenn es darum geht, zwischen einer einfachen Basisversorgung und einer Therapie mit zusätzlichem Benefit abzuwägen: "Bei einem 87-jährigen Dialysepatienten mit einer Lebenserwartung von 6 Monaten ist, wenn überhaupt indiziert, eine einfache, kostengünstige Phosphatbindertherapie ausreichend, quasi die Basiskarte. Er wird nicht mehr von Zusatzleistungen profitieren. Ein 22-jähriger Patient, der auf der Warteliste für eine Transplantation steht, benötigt hingegen das bestmögliche Komplettpaket, quasi die Platincard. Denn bei ihm sollte alles daran gesetzt werden, die Gefäßgesundheit zu erhalten", so Kielstein. Ähnlich argumentierte auch Prof. Christian Hugo, Dresden (siehe Interview). Doch es sind nicht nur die Patienten auf der Warteliste, die von einer kalziumfreien Phosphatbindung profitieren. Prof. Gert Mayer, Innsbruck (Österreich), hob die Bedeutung des "labilen Kalziumpools" zur Stratifizierung von Risikopatienten hervor.

Interview mit Prof. Christian Hugo, Dresden

? Ist bei der NTX mit einer Entspannung hinsichtlich des eklatanten Organmangels zu rechnen?

Prof. Christian Hugo: Aktuell ist keine Entspannung der Situation absehbar. Eine weitere Verschlechterung des bestehenden Organmangels wird großteils dadurch aufgefangen, dass in den letzten Jahren zunehmend marginale Organe transplantiert werden. Das sind Organe von Spendern über 60 Jahren oder von 50-60-jährigen Spendern mit bestimmten Erkrankungen wie zum Beispiel Hypertonie, zerebrovaskulärer Todesursache oder akuter Kreatininverschlechterung. Im Rahmen des European Senior Programms bekommen die Organe Empfänger, die älter als 65 Jahre sind. Mit diesen Nieren kann man allerdings nicht die gleichen Ergebnisse erzielen wie mit normalen Nieren eines jüngeren Spenders. Man wird die Lebendspende als die besonders Erfolg versprechende Methode der Nierentransplantation fördern (müssen), um den Organmangel und eine mittlere Wartezeit von über 5 Jahren auf eine Niere abzumildern. Hierbei ist die zunehmende deutschlandweite Verfügbarkeit der blutgruppeninkompatiblen Nierentransplantation hilfreich. Die Möglichkeit der "Über-Kreuz-Spende" ist in Deutschland zwar in wenigen Zentren in kleinem Rahmen möglich, aber vor allem aufgrund der Gesetzeslage erschwert.

? Welchen Einfluss hat die Kalzifizierung auf die Transplantationsfähigkeit?

Hugo: Grundsätzlich hat die zunehmende Kalzifizierung der Dialysepatienten neben den Auswirkungen auf das Überleben, kardiovaskuläre Komplikationen und damit auf das Operationsrisiko der Transplantation natürlich auch einen negativen Einfluss auf die direkte Transplantationsfähigkeit. So kann die Kalzifizierung der Becken-Bein-Gefäße auch so ausgeprägt sein, dass ein direkter Anschluss des transplantierten Organs nicht mehr möglich ist.

? Sollten Patienten auf der Warteliste dann nicht lieber zur Prävention möglicher Gefäßschäden kalziumfreie bzw. nichtakkumulierende Phosphatbinder erhalten?

Hugo: Der Wirkungsmechanismus und die bisherigen positiven Erfahrungen mit kalziumfreien Phosphatbindern lassen hoffen, dass mit diesen Medikamenten eine langfristige Prävention möglicher Gefäßschäden mit entsprechender Komplikations- und Mortalitätssenkung und erhöhter Transplantationsfähigkeit möglich ist. Um diese wichtige Fragestellung zu beantworten, wären dringend randomisierte, multizentrische Langzeitstudien erforderlich.

Positive Kalziumbilanz trotz normaler Serumkalziumspiegel

Bei CKD-Patienten (CKD: "chronic kidney disease") kommt es bereits in den frühen Stadien der Erkrankung zu einer Störung der Kalziumbalance [1]: Das Serumkalzium bleibt zwar in den CKD-Stadien 1-3 noch weitgehend normal. Allerdings nimmt bereits ab Stadium 2 die Kalziumausscheidung ab und ist in Stadium 3 schon signifikant reduziert. Daraus ergibt sich trotz anfänglich normaler Serumkalziumwerte bereits eine positive Kalziumbilanz.

Der Knochen nimmt den Kalziumüberschuss auf. In der Knochenmatrix liegt Kalzium im Hydroxylapatit gebunden vor, das aber von den Osteoblasten nicht schnell an- oder abgebaut werden kann. Daneben gibt es, wie Mayer ausführte, im Knochen noch den labilen, rasch austauschbaren "Kalziumpool", der bei akuter Hyper- oder Hypokalzämie zur Verfügung steht. Dieser Prozess ist vergleichbar mit einer akuten Kaliumzufuhr, wobei überschüssiges Kalium rasch intrazellulär aufgenommen, langsam wieder abgegeben und dann (bei Gesunden) renal ausgeschieden wird.

Nachweis des rasch austauschbaren, labilen Kalziumpools

In den 1960er-Jahren infundierte man zur Therapie der Tumorhyperkalzämie Phosphat, woraufhin das Serumkalzium absank. Wie auch Untersuchungen [2] an Dialysepatienten (sowohl mit Hyper- als auch Hypoparathyreoidismus) zeigten, fällt bei einer experimentellen Phosphatinfusion mit steigendem Serumphosphat der Serumspiegel des ionisierten Kalziums ab. Begründet wurde das häufig mit der Bildung von präzipitierenden Kalzium-Phosphat-Komplexen.

Chemisch betrachtet könne jedoch der gemessene, recht geringe Phosphatanstieg durch die Infusion das Löslichkeitsprodukt gar nicht so sehr anheben, dass es zur Präzipitation komme, so Mayer. Denn in der Studie von Kaye et al. [2], in der man Patienten radioaktiv markiertes Kalzium injizierte, habe die Radioaktivität langsam und kontinuierlich abgenommen bei einem stabil bleibenden Gesamtkalziumspiegel. Das spreche für eine Aufnahme des radioaktiven Kalziums in den Knochen bei einer gleichzeitigen Abgabe von Kalzium aus dem "labilen Kalziumpool". Bei einer Präzipitatbildung hätte die Radioaktivität hingegen steil abfallen müssen.

Regulierung des labilen Kalziumpools ist PTH- unabhängig

Die Regulierung des labilen Kalziumpools erfolgt also anders als der PTH-gesteuerte (PTH: Parathormon) Teil des Knochenstoffwechsels. So blockiert hohes Serumphosphat den Kalziumausstrom aus dem Knochen akut und unabhängig vom PTH-Spiegel. Natürlich stehen beide ossären Systeme, der labile, rasch austauschbare Kalziumpool und das Kalzium im Hydroxylapatit, miteinander in Verbindung: Wenn bei einer Adynamie kein Kalzium aus Hydroxylapatit abgebaut wird, kann der labile Kalziumpool auf Dauer nicht funktionieren, ebenso wenig wie beim "high-turnover", bei dem der labile Kalziumpool permanent überfüllt ist.

Der labile Kalziumpool liefert auch eine Erklärung für die Beobachtung von Barreto et al. [3]. Diese zeigte einerseits eine signifikante Korrelation zwischen adynamer Knochenhistologie und Ausprägung von Koronarkalzifizierungen. Die Forscher beobachteten andererseits auch Ausnahmen: So gab es Patienten, bei denen trotz eines "high-turnover"-Knochenstoffwechsels die Kalzifizierung deutlich zunahm, und andere, die trotz "low-turnover" keinerlei Kalkprogression aufwiesen.

Diese Ausnahmen legen einen akuten Kalziumpool als modulierenden Faktoren des Knochenstoffwechsels jenseits des PTH nahe. So könnten beispielsweise die "low-turnover"-Patienten ohne Kalzifizierungszunahme über einen gut funktionierenden, labilen Kalziumpool verfügen, die Patienten mit progredienter Gefäßverkalkung hingegen über einen gestörten bzw. blockierten Kalziumpool. Ebenso könnte man den "Nebenbefund" der TTG[1]-Studie [4] erklären: Demzufolge waren Patienten, die zu Beginn der Untersuchung keine Verkalkungen aufwiesen, auch nach 12 Monaten frei von Verkalkungen. Diese Patienten verfügen offensichtlich über einen hervorragend funktionierenden labilen Kalziumpool, der einen Kalziumüberschuss schnell neutralisiert. Somit wäre die Reaktionsfähigkeit des labilen Kalziumpools ein entscheidendes Kriterium dafür, ob es zur Verkalkung kommt oder nicht.

Schlechte Pufferkapazität des Kalziumpools führt zur Verkalkungsprogression

Es gibt Möglichkeiten, auf die Pufferkapazität des labilen Kalziumpools bei Dialysepatienten rückzuschließen, wie Mayer ausführte. So zeigt eine Untersuchung [5] bei Patienten, die alle mit einem Dialysatkalzium von 1,5 mmol behandelt wurden, dass der Kalziumspiegel unterschiedlich zunimmt. Patienten, deren Kalzium während einer Dialyse wenig schwankt, dürften demnach einen gut funktionierenden labilen Kalziumpool haben, der eine Kalziumlast schnell ausgleicht, Patienten mit deutlichem Kalziumanstieg während der Dialyse hingegen nicht. In der Nachbeobachtung wiesen die Patienten mit schlechter Pufferkapazität des labilen Kalziumpools auch eine signifikante Verkalkungsprogression auf (Abb. [1]).

Abb. 1 Verminderte Pufferkapazität führt zu stärkerer Verkalkung.

Keine zusätzliche Kalziumlast bei schlechter Pufferkapazität des Kalziumpools

Mayer identifizierte somit eine neue Risikogruppe: Patienten mit einer gestörten Pufferkapazität des labilen Kalziumpools. Die KDIGO-Leitlinien (KDIGO: "Kidney Disease: Improving Global Outcomes"), die bei Patienten mit bestehenden Kalzifikationen oder einer adynamen Knochenerkrankung zu einer reduzierten Kalziumzufuhr raten, erfassen diese Gruppe nicht. Mayer rät hier zur Vorsicht: "Solange jene Patienten, die durch eine positive Kalziumbilanz gefährdet sind, nicht sicher erfasst werden können, sollte eine - vor allem massive und akute - Kalziumzufuhr vermieden werden." Oder um es mit der von Kielstein gewählten Metapher auszudrücken: Patienten mit gestörtem labilen Kalziumpool brauchen die Platincard in Sachen Phosphatbindung.

Dr. Bettina Albers, Weimar

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Genzyme GmbH, Neu-Isenburg. Die Beitragsinhalte stammen vom "5. Interaktiven Experten-Forum", veranstaltet von der Genzyme GmbH, Neu-Isenburg. Die Autorin ist Mitarbeiterin der PR-Agentur alberconcept, Weimar.

Literatur

• 01 Craver L , Marco M P, Martínez I , et al . Mineral metabolism parameters throughout chronic kidney disease stages 1-5 - achievement of K/DOQI target ranges.  Nephrol Dial Transplant. 2002;  22 1171-1176
• 02 Kaye M . Hypocalcemia after an acute phosphate load is secondary to reduced Kalzium efflux from bone: studies in patients with minimal renal function and varying parathyroid activity.  J Am Soc Nephrol. 1995;  6 273-280
• 03 Barreto D V, Barreto Fde C, Carvalho A B, et al . Association of changes in bone remodeling and coronary calcification in hemodialysis patients: a prospective study.  Am J Kidney Dis. 2008;  52 1139-1150
• 04 Chertow G M, Burke S K, Raggi P . Treat to Goal Working Group. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients.  Kidney Int. 2002;  62 245-252
• 05 Yamada K , Fujimoto S , Nishiura R , et al . Risk factors of the progression of abdominal aortic calcification in patients on chronic haemodialysis.  Nephrol Dial Transplant. 2007;  22 2032-2037
• 06 Moe S M, Drüeke T B, Block G A, et al . Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD).  Kidney Int Suppl. 2009;  113 S1-130

01 TTG: treat-to-goal