Chronische Nierenerkrankung - Möglichkeiten der kardiorenalen Protektion

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Die Mehrzahl der Dialysepatienten verstirbt aufgrund kardiovaskulärer Ursachen [1]. Wie Prof. Eberhard Ritz, Heidelberg, auf dem Kongress für Nephrologie 2009 in Göttingen ausführte, erhöht eine geringe GFR-Reduktion (GFR: glomeruläre Filtrationsrate) - auch innerhalb des GFR-Normbereichs - bereits bei gesunden Menschen das relative Risiko für einen kardiovaskulären Tod sowie die Inzidenz koronarer Schädigungen [2], [3]. Das relative Risiko steigt um jeweils 1,26 pro 5 ml/min GFR-Verlust [4]. Hinter einer normalen GFR kann sich also eine deutliche Nierenfunktionsstörung verbergen, da die verbliebenen Nephrone mittels kompensatorischer Hyperfiltration eine lange Zeit die Funktionseinschränkung des Organs ausgleichen können.

Sensibles Wechselspiel zwischen Herz und Niere

Im Frühstadium einer CKD ("chronic kidney disease") liegen die Serumwerte für Kreatinin und Harnstoff häufig noch im Normalbereich, allerdings zeigen sich bei differenzierten Untersuchungen oft schon Unterschiede zu Nierengesunden. So geht bereits eine geringfügige Störung der Nierenfunktion mit einem Blutdruckanstieg [5] und einem proinflammatorischen Zustand mit einem CRP- (C-reaktives Protein) und Fibrinogen-Anstieg einher [6]. Gleiches gilt für die Endothelfunktion: Schon minimale Nierenfunktionsstörungen führen zu endothelialer Dysfunktion [7] und einer höheren Sensibilität für Gefäßschädigungen. Dieses renal-endotheliale Wechselspiel ("cross-talk") wird über verschiedene Mechanismen vermittelt [8], [9], [10], Angiopoietine spielen eine Rolle bei Neubildung, Wachstum und Reifung von Gefäßen sowie der Erhaltung der Gefäßintegrität. Ein Angiopoietin-Ungleichgewicht könnte demzufolge bei CKD-Patienten zur Atherosklerose-Akzeleration führen [10].

CKD: Plötzlicher Herztod häufiger als Herzinfarkte

Neben der klassischen Atherosklerose und der spezifischen Arteriosklerose (Versteifung der Gefäßwände/Mediasklerose), die zur systolischen und diastolischen Dysfunktion führen, spielt bei CKD-Patienten jedoch die fortschreitende Kardiomyopathie eine schwerwiegende Rolle: Es kommt zur kontraktilen und elektrischen Dysfunktion und im schlimmsten Falle zum "sudden death" [1]. Das pathologische Korrelat dieser Kardiomyopathie ist die linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) mit interstitieller Fibrose, Myozytenschwund und Kapillardefizit.

Vor dem Hintergrund der eingangs beschriebenen steigenden kardiovaskulären Mortalität bei Patienten mit minimal verminderter Nierenfunktion wird klar, wie entscheidend eine frühzeitige, alle Risiken berücksichtigende Intervention für CKD-Patienten ist. Bei fortgeschrittener CKD ist dagegen durch eine "multiple Risikofaktor-Intervention" gegenüber der konventionellen Therapie keine signifikante Verbesserung der kardiovaskulären Parameter und Ereignisse mehr möglich [11]. Als empfohlene Interventionsmöglichkeiten nannte Ritz neben einer korrekten, individualisierten Blutdruckeinstellung und der RAAS-Inhibition (RAAS: Renin-Angioten-sin-Aldosteron-System) die Gabe von geeigneten Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren (VDRA).

Geringere Mortalität durch sVDRA

Der selektive VDRA (sVDRA) Paricalcitol beispielsweise bietet ersten Studien zufolge einen kardio- und renoprotektiven Schutz und könnte die Mortalität der Patienten senken. Einen Überblick zur Evidenz und Studienlage zu den Mortalitätsdaten und zur renokardialen Protektion durch Paricalcitol gab Prof. Roland M. Schaefer, Münster. Wie bereits 2005 eine "historische Kohortenstudie" [12] zeigte, führt generell eine VDR-aktivierende Therapie (mit Paricalcitol oder Calcitriol) bei Hämodialysepatienten zur Senkung der 2-Jahres-Mortalität. In der Prädialyse ließ sich dieser Überlebensvorteil einer VDR-Aktivierung ebenfalls zeigen [13].

Die Analyse von Patienten, die i. v. entweder den selektiven VDRA Paricalcitol oder das Vitamin-D-Präparat Calcitriol erhalten hatten, zeigte einen signifikanten Vorteil für Patienten im 3-Jahres-Überleben, die mit Paricalcitol therapiert wurden (59 % versus 51 %) [14]. Auch nach einem Wechsel der Behandlung von Calcitriol auf Paricalcitol und umgekehrt war bereits nach 2 Jahren die Überlebensrate der auf Paricalcitol umgestellten Patienten signifikant besser (74 % versus 64 %), wie Schaefer betonte. Für Erklärungen könnte man die möglichen reno- und kardioprotektiven Wirkungen des Präparates heranziehen.

Vorteil: Renale Protektion und anti-inflammatorische Wirkung

2005 wurde erstmals für Prädialysepatienten doppelblind, randomisiert und placebokontrolliert unter Paricalcitol ein Rückgang der Albuminurie nachgewiesen [15]. Der Effekt war unabhängig von der RAAS-Blockade: Paricalcitol ist additiv zur üblichen RAAS-Hemmung (ACE-I/ARB: "angiotensin-converting enzyme inhibitor/angiotensin receptor blocker") wirksam. Diese Befunde wurden zunächst im Rahmen der Zulassungsstudien mittels "Dipstick" erhoben und später 2008 auch quantitativ bestätigt [16].

In dieser Studie zeigte sich bei CKD-3- und -4-Patienten, die Paricalcitol oral erhielten, bereits nach einem Monat eine signifikante Senkung der Albuminurie, die hingegen in der Placebogruppe zugenommen hatte. Auch das CRP, als Marker der Inflammation, ging in der Paricalcitol-Gruppe um 30 % gegenüber der Ausgangsmessung zurück, wohingegen es in der Placebogruppe um 50 % anstieg. Eine randomisierte, prospektive Studie aus diesem Jahr (2009) bestätigte den renoprotektiven Effekt von Paricalcitol: Bei den fast 60 Patienten ging das Protein-Kreatinin-Verhältnis nach 6-monatiger Paricalcitol-Therapie von 2,8 auf 2,3 g/g zurück [17].

Kardiovaskuläre Protektion durch spezifische Effekte

Nicht nur an der Niere kommt es unter Paricalcitol zu günstigen Effekten, sondern auch am Herzen. Hierzu demonstrierte Schaefer eine tierexperimentelle Untersuchung [18], der zufolge eine selektive VDRA-Therapie mittels Paricalcitol eine linksventrikuläre Dysfunktion bei salzsensitiven Ratten nahezu vollständig verhindern kann. Für Dialysepatienten konnten die Wissenschaftler ebenfalls unter Therapie mit Paricalcitol eine LVH-Reduktion nachweisen. Ähnlich wie bei einer renalen Fibrosierung liegen auch der LVH proliferative Prozesse zugrunde, die unter Paricalcitol offensichtlich verhindert werden können.

Die Auswirkungen des selektiven VDRA Paricalcitol auf LVH, Albuminurie, Inflammations- und Reparationsprozesse scheinen auf der spezifischen Aktivierung von Proteinen bzw. Genen zu beruhen, wie sie unter Vitamin-D-Präparaten wie Calcitriol nicht vorhanden sind. Paricalcitol hemmt die bei der CKD auftretende unkontrollierte bindegewebige Proliferation. Im CKD-Tiermodell verhindert Paricalcitol die renale interstitielle Fibrose wirkungsvoll [19]. Die Autoren der Studie erklären dies mit der nachweisbaren Inhibition der "Matrix-Gen-Expression".

Konsistente Befunde zeigt auch die Analyse des sogenannten TGF-ß-Signaling (TGF: "transforming growth factor") [20]. TGF-ß gehört zu den wichtigsten Signalmolekülen für die Proliferation und Differenzierung von Zellen und wird messbar durch Paricalcitol supprimiert.

Abschließend zeigte Schaefer Befunde der Aorta von 5/6-nephrektomierten Ratten, die entweder mit Placebo oder einem Vitamin-D-Präparat - Calcitriol oder Doxercalciferol - oder mit dem sVDRA Paricalcitol behandelt wurden [21]. In der Placebogruppe war der Kalziumgehalt bei etwa 2 mg/g Gewebe, bei Behandlung mit einem Vitamin-D-Präparat betrug der aortale Kalziumgehalt jeweils zirka 30 mg/g Gewebe. Nach Therapie mit Paricalcitol hingegen lag der aortale Kalziumgehalt nicht signifikant über dem der Placebogruppe. Die histologischen Querschnitte illustrieren die Befunde eindrucksvoll, denn während sich die Aorta mit hohem Kalziumgehalt schwarz anfärben lässt, bleibt die Aortenfärbung in der Paricalcitol-Gruppe fast so hell wie bei den unbehandelten Tieren (Abb. [1]).

Abb. 1 Aortenkalzifizierung unter Calcitriol und Doxercalciferol: Von-Kossa-Färbung der Aorta von 5/6-nephrektomierten Ratten, behandelt mit Vehikel, 0,04 µg/kg KG (Körpergewicht) Calcitriol, 0,16 µg/kg KG Doxercalciferol oder 0,16 µg/kg KG Paricalcitol i.p. 3-mal/Woche für einen Monat. nach [21]

Mögliche Erklärungen für diese gravierenden Unterschiede in der Kalzifizierung lieferte Prof. Daniel Coyne, Washington (USA). Er sprach über Vor- und Nachteile bzw. Unterschiede verschiedener VDR-Aktivatoren - sVDRA wie Paricalcitol versus Vitamin-D-Präparate wie Doxercalciferol, Alfacalcidol und Calcitriol.

PTH-Senkung: Mit Paricalcitol am effektivsten

Bisherige Untersuchungen bei CKD-3/4-Patienten demonstrierten eine effektive PTH-Suppression (PTH: Parathormon) bei Paricalcitol, die jedoch bei Doxercalciferol weniger stark und bei Alfacalcidol und Calcitriol am geringsten ausgeprägt ist: So war der PTH-Wert nach 6 Monaten mit Paricalcitol um 42 % abgesenkt [22], mit Calcitriol hingegen selbst nach einem Jahr nur um 25 % [23]. Auch bei Hämodialysepatienten wurde mit Paricalcitol eine PTH-Absenkung um mindestens 50 % signifikant schneller und bei mehr Patienten erreicht als mit Calcitriol [24]. Bei 88 % der Dialysepatienten, die mit Paricalcitol behandelt wurden, war der PTH-Wert um mindestens 30 % erniedrigt [25]. Bei Prädialysepatienten erreichten sogar 91 % dieses Ziel [22], wie Coyne ausführte.

Paricalcitol erwies sich also als effektiver in der PTH-Senkung als Vitamin-D-Präparate, bei denen dann die Dosis erhöht werden muss. Höhere Dosen sind jedoch wegen der Gefahr von Hyperkalzämien und Hyperphosphatämien problematisch, so Coyne. Bei Prädialysepatienten wurde unter Calcitriol-Therapie bereits zum Zeitpunkt einer PTH-Reduktion von nur 26 % eine Erhöhung des Serumkalziums um 8,7 % und der Kalziumausscheidung im Urin um 139 % beobachtet [26]. In einer anderen Studie kam es unter Calcitriol bei 64 % der untersuchten Prädialysepatienten zu einer Hyperkalzämie und bei 56 % zu einer Hyperphosphatämie. Von den unbehandelten Patienten waren im Untersuchungszeitraum 12 % von einer Hyperkalzämie und 39 % von einer Hyperphosphatämie betroffen [27].

Wie Coyne zusammenfasste, sind Hyperkalzämien unter Calcitriol am häufigsten, gefolgt von Alfacalcidol und Doxercalciferol. Von allen Substanzen ist unter Paricalcitol die Hyperkalzämie-Inzidenz am niedrigsten und somit die Sicherheit bzw. das Dosierungsfenster am größten. Unter Paricalcitol liegt die Hyperkalzämie-Inzidenz leicht über der von Placebo (2 % versus 0 %), die Hyperphosphatämie-Inzidenz unter Paricalcitol liegt sogar leicht darunter (10 % versus 12 %) [22].

Den Grund für die Unterschiede bei der Hyperkalzämie-Auslösung erklärte Coyne mit der unterschiedlichen Wirkung der Substanzen an intestinalen Vitamin-D-Rezeptoren [28]. So erreicht Paricalcitol auch in 10-fach höherer Dosierung als Calcitriol nicht die gleiche enterale Absorptionsrate für Kalzium.

sVDRA: Mehr als eine "Vitaminsubstitution"

Nach der aktuellen Studienlage ist die Therapie mit dem selektiven VDRA Paricalcitol weit mehr als eine "Vitaminsubstitution". Neben der gezielten, effektiven Behandlung des Hyperparathyreoidismus ohne Hyperkalzämiegefahr, scheint sich hier die Möglichkeit einer kardiorenalen Protektion zu eröffnen. Die Daten implizieren eine Progressionshemmung der CKD, eine Verbesserung der kardiovaskulären Situation der Patienten und letztendlich eine Verbesserung des Überlebens.

Dr. Martina Berthold, Weimar

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Abbott GmbH, Ludwigshafen. Die Beitragsinhalte stammen vom Symposium "Kardiorenale Protektion beim CKD-Patienten" im Rahmen des Kongresses für Nephrologie der DGfN 2009, veranstaltet von der Abbott GmbH, Ludwigshafen, und wurden von Frau Dr. Berthold (Medizinjournalistin) zusammengestellt.

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