Asthmatiker, die rauchen, vermindern ihre Chance, die Symptome mit inhalativen oder
oralen Kortikosteroiden kontrollieren zu können. In ihrer Pilotstudie haben M. Spears
et al. deutliche Verbesserungen der Lungen-funktion beobachtet, wenn diese Patienten
zusätzlich zu inhalativem Beclomethason niedrig dosiertes Theophyllin erhalten. Eur Respir 2009; 33: 1010-1017
Im Vergleich zu nicht rauchenden Asthmatikern sprechen rauchende Asthmatiker schlechter
auf orale oder inhalative Kortikosteroide an und müssen häufiger notfallmäßig behandelt
werden. Die Zahl der hiervon Betroffenen ist erheblich, da Rauchen unter Asthma-Patienten
ebenso verbreitet ist wie in der Allgemeinbevölkerung. Am besten wäre aus naheliegenden
Gründen die Raucherentwöhnung, die aber vielen Patienten nicht gelingt. Deshalb sind
alternative Therapiekonzepte erforderlich. Die antientzündliche Wirkung von Kortikosteroiden
beruht u.a. auf einer Aktivierung der Histon-Deazetylase (HDAC). Das im Zellkern lokalisierte
Enzym ist daran beteiligt, aktivierte inflammatorische Gene auszuschalten. Durch Rauchen
wird die HDAC-Aktivität in vitro reduziert, was das verminderte Ansprechen auf Kortikosteroide
erklären würde. Während Theophyllin in der Standarddosierung bronchodilatierend wirkt,
steigert es in niedriger Dosierung die HDAC-Aktivität und hemmt so die Expression
der inflammatorischen Gene.
Lungenfunktion und Asthmakontrolle verbessert
Lungenfunktion und Asthmakontrolle verbessert
Auf Basis dieser Befunde führten Ärzte und Immunologen um Mark Spears, Universität
Glasgow, eine von GlaxoSmithKline gesponserte Pilotstudie mit 68 rauchenden Patienten
(≥ 5 Zigaretten täglich, ≥ 5 Packungsjahre) mit stabilem Asthma bronchiale durch.
Sie erhielten randomisiert und doppelblind 4 Wochen lang 200 µg/d inhalatives Beclomethason
bzw. 400 µg/d Theophyllin p. o. oder eine Kombination beider Medikamente. Mit Ausnahme
einer post-bronchodilatatorisch höheren forcierten Vitalkapazität (FVC; p = 0,046)
zeigte Theophyllin allein nach 4 Wochen keine bessere Wirksamkeit als Beclomethason.
Bei den kombiniert behandelten Patienten ergaben sich jedoch höhere Peak-Flow-(PEF)-Werte
am Morgen (p = 0,008) sowie eine deutlich bessere FVC (prä-bronchodilatatorisch; p
= 0,01). Die Ein-Sekunden-Kapazität (FEV1) war im Vergleich zu Beclomethason nicht
erhöht (prä-bronchodilatatorisch; p = 0,069). Tendenzielle Unterschiede waren schon
nach 2 Wochen erkennbar.
Im "Asthma Control Questionnaire" (ACQ) konnten nach 4 Wochen Therapieeffekte sowohl
für die Kombination (p = 0,033) als auch für Theophyllin allein (p = 0,016) nachgewiesen
werden. Die Zahl der Lymphozyten war im Sputum der kombiniert behandelten Patienten
erniedrigt (p = 0,018). Die Messung der HDAC-Aktivität bei einem Teil der Patienten
ergab keine Unterschiede zwischen den Gruppen, wobei die Aktivität in fast allen Proben
sehr niedrig war. Die mittleren Theophyllin-Serumspiegel betrugen 4,9 ± 2,4 µg/ml
(Monotherapie) bzw. 4,3 ± 2,0 µg/ml (Kombination). Lediglich 2 Patienten beendeten
die Studie vorzeitig wegen Nebenwirkungen.
Verbessert niedrig dosiertes Theophyllin die Aufnahme von Kortikosteroiden bei rauchenden
Asthmatikern? (Bild: Thieme Verlagsgruppe).
Wirkung nicht nur durch Bronchodilatation vermittelt?
Wirkung nicht nur durch Bronchodilatation vermittelt?
Nach Einschätzung der Autoren dürften die durch die Kombination erzielten Verbesserungen
klinisch relevant sein. Die Zunahme des PEF sei wesentlich größer, als dies bislang
für Montelukast oder hoch dosierte inhalative Steroide bei rauchenden Asthmatikern
gezeigt werden konnte. Der Therapieansatz sollte deshalb weiter in Studien verfolgt
werden. Die Verbesserung der Lungenfunktion beruhe sehr wahrscheinlich nicht allein
auf der bronchodilatierenden Wirkung von Theophyllin. Denn es gibt mehrere Mechanismen,
durch die Kortikosteroide und niedrig dosiertes Theophyllin bei rauchenden Asthmatikern
synergistisch wirken könnten (Theophyllin wirkt u.a. als unspezifischer Phosphodiesterasehemmer
und als Adenosinrezeptor-Antagonist). Einen Zusammenhang mit der HDAC-Aktivität konnten
die Autoren nicht herstellen; auszuschließen ist ein solcher aber nicht. Denn die
Zahl der Sputum-Makrophagen zur Messung der HDAC-Aktivität war so gering, dass die
Aktivität unterhalb der Nachweisgrenze des Assays lag.
Fazit
Fazit
Noch ist unklar, auf welche Weise niedrig dosiertes Theophyllin bei rauchenden Asthmatikern
synergistisch die Wirkung von inhalativem Beclomethason erhöht und welches die niedrigste
effektive Dosis ist. Angesichts deutlicher Verbesserungen der Lungenfunktion sprechen
die Ergebnisse der Pilotstudie jedoch dafür, die Wirksamkeit dieser Kombination in
größeren Studien zu untersuchen.
Dr. Matthias Herrmann, Berlin
