Neues vom Weltkongress der Nephrologie 2009 - Selektive VDR-Aktivierung und kardiorenales Syndrom - ein Paradigmenwechsel

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Ein bedeutsames und unter den Teilnehmern intensiv diskutiertes Thema auf dem "World Congress of Nephrology" (WCN) 2009 Ende Mai in Mailand war die selektive VDR-Aktivierung (VDR: Vitamin-D-Rezeptor) und ihre positiven Effekte, insbesondere hinsichtlich der Kardio- und Renoprotektion. Drei international renommierte Experten, Prof. Eduardo Slatopolsky (USA), Prof. Illka Pörsti (Finnland) und Prof. Bruce Hendry (Großbritannien), gaben im Rahmen eines Symposiums der Firma Abbott auf dem WCN ein Update.

Das gesamte therapeutische Spektrum der VDR-Aktivierung nutzen

Wie Prof. Eduardo Slatopolsky (USA) ausführte, spielt das endokrine System eine gewichtige Rolle für den Mineralstoffmetabolismus, und zwar über die Aktivierung des Vitamin-D-Rezeptors. Doch neben diesem "klassischen" Effekt der VDR-Aktivierung, der sich vor allem in der Kontrolle der Nebenschilddrüsenfunktion und somit des Knochenstoffwechsels äußert, hat die VDR-Aktivierung auch "nicht klassische" Effekte, wie etwa auf Zellwachstum und -differenzierung, auf die Immunmodulation, auf entzündliche Fibrosierungsprozesse sowie auch auf das kardiovaskuläre System.

Daher werden VDR-Aktivatoren nicht allein zur Therapie des sHPT (sekundärer Hyperparathyreoidismus) eingesetzt, sondern zunehmend auch als therapeutische Möglichkeiten bei verschiedenen Immunerkrankungen, bei kardiorenaler Dysfunktion, bei Störungen der Proliferation sowie sogar bei malignen Neoplasien erwogen. Für Menschen mit chronischer Nierenerkrankung ist der kardiorenale Effekt der VDR-Aktivierung bedeutsam, allerdings konnte er bis dato nur unzureichend ausgeschöpft werden. Therapeutisch effektive Dosen von Vitamin-D-Präparaten wie Calcitriol erhöhen die intestinale Kalzium- und Phosphatabsorption und können so gefährliche Hyperkalzämien und -phosphatämien verursachen. Mit Paricalcitol als selektivem VDR-Aktivator kann jedoch das gesamte therapeutische Spektrum der VDR-Aktivierung ausgenutzt werden, da es bei stärkerer Wirksamkeit die Kalzium- und Phosphatspiegel nur in einem sehr geringen Maße beeinflusst (Abb. [1]).

Abb. 1 Strukturformel von Paricalcitol.

Zellmolekulare Mechanismen der VDR-Aktivierung

Generell funktioniert die VDR-Aktivierung durch Vitamin D und Paricalcitol auf molekularer Ebene unterschiedlich: Die Selektivität von Paricalcitol resultiert aus seiner Art der Interaktionen mit dem Vitamin-D-Rezeptor im Zellkern. Die Bindungsaffinität eines VDRA (Vitamin-D-Rezeptor-Aktivator) zum Rezeptor per se gestattet jedoch keine Vorhersage darüber, in welchem Ausmaß dieser Ligand-Rezeptor-Komplex (VDRA-VDR) die Transkriptionsaktivität im Zellkern beeinflusst.

Neue Erkenntnisse über Interaktionen des VDR mit Zellkernmolekülen, die als Koregulatoren funktionieren, geben erste Einblicke in positive und negative Modulationsprozesse, welchen die VDR-vermittelte Transkription unterliegt. Zwei Domänen des VDR dienen als Ankopplungsareal für bestimmte Zellkernproteine, die in der Interaktion des VDR mit seinen Koregulatoren benötigt werden. Eine davon entsteht durch die Heterodimerisierung des VDR mit dem RXR (= Retinoid-X-Rezeptor), die zweite ist die sogenannte AF-2-Domäne, die sich am C-terminalen Ende des VDR-Proteins befindet.

Diese AF-2-Domäne erfährt durch die Bindung des Liganden (VDRA) an den Rezeptor (VDR) eine extreme stereochemische Konformationsänderung, wodurch weitere, mit dem VDR interagierende Proteine in den Vorgang einbezogen werden. Unter diesen befinden sich auch solche Transkriptions-Koaktivatoren, welche die Gentranskription modulieren, wie Slatopolsky erklärte. Somit bestimmt die Struktur des Liganden (Paricalcitol oder Vitamin D), welche Gene abgelesen werden.

Kardio- und renoprotektive Effekte von Paricalcitol

Als Resultat dieser unterschiedlichen zellmolekularen Prozesse ist mit dem selektivem VDRA (Paricalcitol) im Gegensatz zu Vitamin D eine signifikante sHPT-Kontrolle bei lediglich insignifikanten Veränderungen im Serum-Kalziumphosphat möglich, wie bereits Brown et al. [1] 2002 tierexperimentell gezeigt haben. Generell wird die erhöhte Kalziumabsorption unter VDRA der vermehrten Expression des Kalziumtransporters CaT1, des kalziumbindenden Proteins Calbindin D9k und schließlich der "Kalziumpumpe" PMCA1 zugeschrieben.

Die Autoren beschreiben jedoch unter Paricalcitol eine geringere Expression dieser 3 Proteine als unter Vitamin-D-Therapie. Slatopolsky vermutet darin den Grund für die verschiedenen positiven Effekte von Paricalcitol. Denn nach Cardús et al. [2] schreitet die Verkalkung der glatten Gefäßmuskelzellen (VSMCs: "vascular smooth muscle cells") unter Therapie mit Paricalcitol kaum voran, wohl aber unter Vitamin-D-Therapie.

Darüber hinaus hat Paricalcitol offensichtlich auch kardioprotektive Eigenschaften. Bodyak et al. [3] dokumentierten im Tiermodell eine signifikante Abnahme der diastolischen Dysfunktion sowie der linksventrikulären Hypertrophie unter Therapie mit Paricalcitol. Laut Slatopolsky liegt die Ursache dafür in der Verminderung von myokardialem oxidativem Stress unter Paricalcitol-Therapie. Auch ist ein renoprotektiver Effekt von Paricalcitol bekannt: Agarwal et al. [4] beschrieben eine Abnahme der Proteinurie durch die Therapie mit Paricalcitol Kapseln in den chronisch Niereninsuffizienz Stadien 3 und 4 (CKD: "chronic kidney disease"). Diese Ergebnisse wurden kürzlich in einer prospektiven, randomisierten Pilotstudie bestätigt [5]. Tan et al. [6] zeigten im Tiermodell unter Therapie mit Paricalcitol eine Verminderung der renalen intestinalen Fibrose durch Suppression der TGF-beta1-Expression (TGF: "tumor growth factor").

Diese kardio- und renoprotektiven Effekte von Paricalcitol können durch die zusätzliche Gabe von Enalapril noch verstärkt werden, wie die Arbeitsgruppe um Slatopolsky in einer jüngst veröffentlichten Studie [7] darlegte. Sowohl Paricalcitol als auch der ACE-Hemmer (ACE: "angiotensin converting enzyme") schützten in Monotherapie gegen den oxidativen Stress bei Urämie, noch effektiver ist jedoch die Kombinationstherapie. Slatopolsky schlussfolgerte daher, dass die Gabe von Paricalcitol in Kombination mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptorblockern eine effektive therapeutische Strategie in der nahen Zukunft sein könnte, um die Progression der chronischen Nierenerkrankung zu hemmen.

Besonders sinnvoll bei kardiorenalem Syndrom und diabetischer Nephropathie

Laut Prof. Illka Pörsti (Finnland) ist der kardio- und renoprotektive Effekt von Paricalcitol besonders für Patienten mit kardiorenalem Syndrom (CRS: "cardiorenal syndrome") Typ 4 von Bedeutung. Das sind die Patienten, die in Folge der chronischen Nierenerkrankung ein deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Risikoprofil entwickelt haben (Typeneinteilung bei CRS siehe [8]) und daher besonders von einer RAAS-Suppression (RAAS: Renin-Angiotensin-Aldosteron-System) profitieren.

Heutzutage besteht ein Konsens darüber, dass die VDR-Aktivierung als ein negativer endokriner Regulator des RAAS-Systems anzusehen ist. Resnick et al. [9] zeigten bereits 1986, dass niedrige endogene Calcitriolspiegel mit einer hohen Plasma-Renin-Aktivität korrelieren. Durch die Therapie mit Paricalcitol wird das RAAS-System hingegen supprimiert. Wie Freundlich et al. [10] am 5/6-Nephrektomiemodell nachwiesen, kommt es unter Paricalcitol bereits nach 7 Wochen zu einer deutlichen Senkung (um 30-50 %) von Angiotensinogen, Renin und Reninrezeptordichte, AT-1 (Angiotensin-II-Rezeptor-Subtyp-1), sowie VEGF ("vascular endothelial growth factor"). Ähnlich verbesserten sich glomeruläre und tubulointerstitielle Schäden, Hypertonus, Proteinurie und Nierenfunktion.

Zhang et al. [11] zeigten eindrucksvolle Ergebnisse bei diabetischer Nephropathie (im "Streptozotocin-Modell"): Durch die Kombination von Losartan und Paricalcitol ist die Effektivität der RAS-Blockade (RAS: Renin-Angiotensin-System) derart gesteigert, dass die fortschreitende diabetische Nierenschädigung wirksam aufgehalten werden konnte. Die Forscher erklären dies durch das Ausbleiben des kompensatorischen Reninanstiegs, zu dem es unter alleiniger RAS-Blockade ohne gleichzeitige VDR-Aktivierung kommt. Die Kombination von Losartan und Paricalcitol verhinderte die Albuminurie vollständig und reduzierte die Glomerulosklerose deutlich. Fibronektin, TGF-beta, MCP-1 und die Angiotensin-II-Bildung gingen zurück und Proteine der glomerulären Schlitzmembran (Nephrin, Neph-1, ZO-1, alpha-Aktinin-4) wurden wieder verstärkt gebildet, was zur Wiederherstellung der Barrierefunktion der glomerulären Basalmembran führte.

Paricalcitol: zwar VDR-aktivierend, aber kein Vitamin-D-Analogon

Pörsti verwies außerdem darauf, dass Paricalcitol kein Vitamin-D-Analogon ist, denn im Gegensatz zu Calcitriol ist Paricalcitol weder ein 1,25-Vitamin-D₃, noch wird es wie beispielsweise Alfacalcidol oder Doxercalciferol zu 1,25-Vitamin D₃ umgewandelt. Stattdessen zeigte sich in Studien - präklinisch [12] wie auch klinisch [13] - eine signifikante Senkung der endogenen 1,25-Vitamin-D-Spiegel unter Paricalcitol. Deshalb hat die Kommission der WHO ("World Health Organization"), die sich für die Einordnung und Kategorisierung von Medikamenten verantwortlich zeichnet ("WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology"), im Oktober letzten Jahres eine Neueinordnung des Präparates veranlasst.

Nunmehr findet man Paricalcitol nicht in der Gruppe "Vitamin D und Analoga" sondern in der Gruppe "Andere Agenzien zur PTH-Kontrolle ("other anti-parathyroid agents")". So werden beispielsweise auch durch die VDR-Aktivierung mit Paricalcitol ganz andere Gene in glatten Gefäßmuskelzellen aktiviert und deaktiviert als mit Calcitriol [14], wie Pörsti ausführte. Mit dem unterschiedlichen Genaktivierungsprofil sei letztendlich auch erklärbar, warum beide Präparate in der retrospektiven Outcomestudie von Teng [15] hinsichtlich der Mortalität unterschiedlich abschnitten (2-Jahres-Überleben von 73 versus 64 %), zumal der Überlebensbenefit von Paricalcitol unabhängig von Serumkalzium- und Serumphosphatwerten sowie dem PTH-Spiegel (PTH: Parathormon) nachgewiesen wurde. Es müssen also substanzeigene Effekte zum Tragen kommen, die über die PTH-Senkung unter Beibehaltung von stabilen Kalzium- und Phosphatspiegeln hinausgehen.

Große Humanstudien zur renokardialen Protektion bereits begonnen

Wie Prof. Bruce Hendry (UK) betonte, gilt es nun vor dem Hintergrund der vorliegenden vielversprechenden, zumeist jedoch tierexperimentellen Ergebnisse, die Therapien klinisch zu validieren. So werden die im Juli 2008 bzw. Februar 2007 begonnenen PRIMO- und VITAL-Studien mit größtem Interesse erwartet. Die PRIMO-Studie ist eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Interventionsstudie in Phase II, die als primären Endpunkt die linksventrikuläre Hypertrophie (kernspintomografische Änderung des "left ventricular mass index") hat. Sekundäre Endpunkte sind die diastolische Herzfunktion und die Inflammationsparameter IL-6 (IL: Interleukin), hsCRP (hochsensitives C-reaktives Protein), Troponin-T, BNP ("B-type natriuretic peptide") und T3 (Trijodthyronin). Es sollen 220 Patienten aus 75 Zentren weltweit mit einer eGFR (glomeruläre Filtrationsrate) von 15-60 ml/min/1,73 m² eingeschlossen werden. Sie erhalten entweder 2 mg Paricalcitol täglich oder ein Placebo und werden über 48 Wochen beobachtet.

In der Interventionsstudie VITAL wird der Effekt von Paricalcitol auf renale Parameter bei diabetischer Nephropathie prospektiv, randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert untersucht (Abb. [2]; [16]). Auch sie befindet sich in Phase II und besitzt Paralleldesign. Primärer Endpunkt ist die prozentuale Änderung der Albuminurie (UACR: "urine albumin-to-creatinine-ratio") vom Studienbeginn bis 24 Wochen danach. Eingeschlossen werden 281 Typ-2-Diabetiker aus 60 Zentren weltweit mit einer eGFR von 15-90 ml/min/1,73 m², initialer UACR von 100-3 000 mg/g und einen PTH von 35-500 pg/ml, alle erhalten eine AT-1-/ACE-Hemmung. Randomisiert wird in 3 Gruppen: Placebo, 1 µg oder 2 µg Paricalcitol pro Tag. Sekundäre Endpunkte sind das Serumalbumin, die Insulinresistenz, Aldosteron, BNP, Inflammationsmarker, HbA1c, der Nüchternblutzucker und der Lipidstatus.

Abb. 2 Design der VIAL-Studie.

Diese beiden Studien werden den Stellenwert der VDR-Aktivierung mit Paricalcitol abschließend klären und zeigen, bei welchen Patientengruppen diese Therapie standardmäßig zum Einsatz kommen sollte. Bestätigen sich die bisherigen Ergebnisse, wird Paricalcitol aufgrund seiner kardio- und renoprotektiven Eigenschaften besonders in der Therapie von Patienten mit kardiorenalem Syndrom sowie von Patienten der chronische Niereninsuffizienz Stadien 3 und 4 eine wichtige Rolle spielen.

Dr. Bettina Albers, Weimar

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Abbott GmbH, Ludwigshafen Die Beitragsinhalte stammen vom Symposium "Changing the paradigm: selective VDR activation & the cardio-renal syndrome" im Rahmen des "World Congress of Nephrology" in Mailand, veranstaltet von der Abbott GmbH, Ludwigshafen, und wurden von Frau Dr. Albers (Medizinjournalistin) zusammengestellt

Literatur

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• 02 Cardús A . Panizo S . Parisi E . et al . Differential effects of vitamin D analogues on vascular calcification.  JBMR. 2007;  22 860-866
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