Astellas - Mit großem Engagement der Transplantationsmedizin verbunden

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Seit dem ersten klinischen Einsatz am 28. Februar 1989 im Medical Center der Universität Pittsburgh hat Astellas Pharma mit der Substanz Tacrolimus Erfolgsgeschichte geschrieben und einen großen Beitrag zu den jüngsten Fortschritten der Transplantationsmedizin geleistet. Tacrolimus gehört heute zu den am besten untersuchten Immunsuppressiva und hat einen festen Platz in vielen Standardregimes zur Prophylaxe und zur Behandlung von Transplantatabstoßungen.

Die Entwicklung ist längst noch nicht abgeschlossen, denn selbst nach langjähriger, intensiver Erforschung von Tacrolimus in Klinik und Labor sind zahlreiche Fragestellungen noch unbeantwortet. Das Astellas-Transplantationssymposium am 19. und 20. März 2009 in München gab einen Überblick über aktuelle Forschungsergebnisse und Entwicklungen bei der immunsuppressiven Therapie mit Tacrolimus.

Unterstützung von Forschung und Fortbildung

Die klassische Formulierung von Tacrolimus (Prograf®) wurde weltweit im Rahmen eines umfassenden klinischen Forschungsprogramms in 27 großen, meist multizentrischen Studien nach Nieren-, Leber- und Herztransplantation mit insgesamt 10 699 Patienten geprüft. In weiteren 12 Studien mit insgesamt 1 393 Patienten wurde die Tacrolimus-Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zur täglichen Einmalgabe (Advagraf®) nach Nieren- und Lebertransplantation untersucht.

Derzeit laufen 2 große europäische Multizenterstudien (OSAKA[1], DIAMOND[2]), in die insgesamt 2 100 nieren- bzw. lebertransplantierte Patienten aufgenommen werden sollen. Dazu kommen allein in Deutschland 65 bereits abgeschlossene kleinere, von einzelnen Zentren initiierte Studien, deren Ergebnisse in 189 Publikationen veröffentlicht wurden. Weitere 88 solcher Studien laufen derzeit bzw. sind geplant.

Darüber hinaus unterstützt Astellas als forschendes Unternehmen die akademische Forschung und Fortbildung durch Forschungsstipendien, die Unterstützung von Hospitationen deutscher Transplantationsmediziner in spezialisierten Zentren vor allem in den USA und Japan, die Initiierung von Fortbildungsprogrammen der ESOT ("European Society for Organ Transplantation") sowie durch die Akademie für Transplantationsimmunologie, einem Fortbildungsforum vor allem für die jüngeren Transplantationsmediziner.

Die Akademie bietet Kurse zu ganz unterschiedlichen Aspekten rund um das Thema Transplantation an, wie zum Beispiel Immunologie, Statistik und "Medical Writing", Tipps zur Durchführung klinischer Studien, AB0-inkompatible Transplantation und Compliance. Schließlich wird als Beitrag zur Forschungsförderung in der deutschen Transplantationsmedizin jährlich der Astellas-Forschungspreis ausgelobt, der im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen TransplantationsGesellschaft verliehen wird.

Moderne Verfahren ermöglichen Transplantationen bei immunologischen Risikopatienten

Transplantationen bei immunologischen Risikopatienten - wie zum Beispiel bei AB0-Inkompatibilität - sind heute nicht nur machbar, sondern dank moderner immunsuppressiver Regimen und immunologischer Technologien auch genauso erfolgreich wie bei Patienten mit normalem immunologischen Risiko.

Eine große Anzahl von Nierenlebendspenden musste in der Vergangenheit laut Dr. Matthias Schaier, Heidelberg, wegen fehlender Blutgruppenübereinstimmung abgelehnt werden. Der monoklonale Anti-CD20-Antikörper (Rituximab), die selektive Entfernung von Blutgruppenantikörpern mittels Immunadsorption und die Triple-Immunsuppression mit Tacrolimus, Mycophenolatmofetil (MMF) und Steroiden machten die Etablierung der sogenannten "AB0-inkompatiblen Nierentransplantation" als Routineverfahren möglich (Abb. [1]; [1]). Transplantatfunktion und -überleben sind hierbei vergleichbar mit denen bei AB0-kompatibler Nierentransplantation.

Abb. 1 AB0-inkompatible Nierenlebendspende: Behandlungsprotokoll modifiziert nach (1)

Die Nieren im Visier

Die Nierenfunktion ist nicht nur prognostischer Faktor für das Überleben des Transplantats selbst, sondern zudem auch für das kardiovaskuläre Risiko. Denn es besteht ein enger Zusammenhang zwischen Nierenfunktion und kardiovaskulärem Tod. Bei etwa jedem 2. Patienten, der mit einem funktionierenden Nierentransplantat verstirbt, ist die Ursache eine kardiovaskuläre Erkrankung. Dr. Jens Lutz, München, wies darauf hin, dass Patienten mit schlechter Nierenfunktion besonders gefährdet sind [2]. Zu den Risikofaktoren für die Verschlechterung der Nierenfunktion - und gleichermaßen für die Entstehung einer Arteriosklerose - zählen neben den bekannten allgemeinen kardiovaskulären Risikofaktoren auch die Immunsuppressiva.

Calcineurininhibitoren (CNI) können - allerdings in unterschiedlichem Ausmaß - einerseits direkt zu morphologischen Veränderungen in den Nieren führen und andererseits zur Verschlechterung kardiovaskulärer Risikofaktoren beitragen. Dass Tacrolimus im Vergleich zu Ciclosporin weniger Einfluss auf den Blutdruck als wesentlichen kardiovaskulären Risikofaktor hat, wurde erst kürzlich erneut in einer Studie dokumentiert (Abb. [2]; [3]). In einer anderen Studie an gesunden Probanden hatte Tacrolimus keinen Effekt auf die untersuchten renalen Parameter gezeigt, während Ciclosporin zu einer deutlichen Verschlechterung führte [4].

Abb. 2 Inzidenz von Hypertonie unter Immunsuppression mit Ciclosporin und Tacrolimus. modifiziert nach (3)

Nephroprotektion nach Nierentransplantation doppelt wichtig

Die chronische Transplantatnephropathie (chronische Allograftnephropathie, CAN) ist mit Abstand die häufigste Ursache für den Funktionsverlust bei Nierentransplantaten (40 %). Es handelt sich dabei, wie Prof. Christian Hugo, Erlangen, ausführte, um einen schleichenden Prozess mit interstitieller Fibrose und tubulärer Nekrose, der mit einer fortschreitenden Verschlechterung der Nierenfunktion einhergeht. Die Entstehung ist multifaktoriell und es spielen sowohl immunologische als auch nicht immunologische Faktoren eine Rolle. Zu Letzteren gehört die akute und chronische Nephrotoxizität der CNI, die allerdings bei den beiden derzeit verfügbaren Substanzen unterschiedlich ausgeprägt ist.

Gerade nach Nierentransplantation ist es heute allgemeines Ziel, zum Schutz der transplantierten Niere die Dosis der CNI zu minimieren. Dass eine Reduktion der Dosis von Tacrolimus im Rahmen eines Regime mit MMF und Steroiden möglich ist und bei einer exzellenten Effizienz zu einer signifikant besseren Nierenfunktion führt als alle untersuchten Vergleichsregime, hatte die ELiTE[3]-SYMPHONY-Studie gezeigt [5].

Bei der Weiterentwicklung der Therapieregime steht die Minimierung der Steroide oder deren Verzicht im Fokus. Angestrebt werden idealerweise steroidfreie, CNI-minimierte Regime mit äquivalenter Effektivität und höherer Sicherheit als übliche Standardtherapien. Die HARMONY[4]-Studie, eine prospektive, nationale multizentrische Studie an 20 Zentren mit 600 Patienten (Plan), deren Design Prof. Oliver Thomusch, Freiburg, vorstellte, soll nun untersuchen, ob ein Verzicht auf Steroide in einem Regime mit niedrig dosiertem Tacrolimus in der Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zur einmal täglichen Gabe unter diesen Gesichtspunkten möglich ist. Verglichen wird das, laut Thomusch, beste Regime aus der ELiTE-SYMPHONY-Studie (Induktion mit Daclizumab, Tacrolimus (retardierte Formulierung; 1-mal tägliche Gabe), MMF und Steroide) mit 2 Regimen, bei denen die Steroide nach 7 Tagen abgesetzt werden (Abb. [3]).

Abb. 3 Design der HARMONY-Studie mit niedrig dosiertem Tacrolimus (Advagraf®, retardierte Formulierung zur Einmalgabe). modifiziert nach (Thomusch)

Nierenfunktion ein wesentlicher Erfolgsparameter nach Herztransplantation

Auch nach Herztransplantation ist das Risiko, eine Niereninsuffizienz zu entwickeln, sehr hoch. Sie ist einer der wichtigsten limitierenden Faktoren. Nach 5 Jahren haben 28 % und nach 10 Jahren 42 % der Patienten eine schwere renale Dysfunktion (Serumkreatinin > 2,5 mg/dl, Dialyse oder Erfordernis einer Nierentransplantation) [6].

Der wichtigste variable Risikofaktor für eine Niereninsuffizienz ist auch bei herztransplantierten Patienten die Immunsuppression. Das derzeit am häufigsten nach Herztransplantation eingesetzte immunsuppressive Regime ist laut PD Bruno Meiser, München-Großhadern, Tacrolimus plus MMF plus Steroide. Nahezu alle Patienten erhalten heute einen CNI. Diese Substanzen gelten aus heutiger Sicht nach Herztransplantation als unverzichtbar, da die damit zu erzielende Abstoßungskontrolle die möglichen Nachteile überwiegt. Beide derzeit eingesetzten CNI haben Effekte auf die Nieren und das kardiovaskuläre System - allerdings in unterschiedlicher Ausprägung, wie Meiser erklärte ([4], [7]).

Vorteilhaft könnte, so Meiser, die Kombination von Tacrolimus mit Sirolimus sein, denn in einer Pilotstudie erwies sich ein niedrig dosiertes Regime mit diesen beiden Substanzen als sehr effizient [8]. Er warnte jedoch vor einer gänzlich CNI-freien Immunsuppression aufgrund des deutlich erhöhten Abstoßungsrisikos.

Erfolgsfaktor Compliance

Der Erfolg einer Transplantation hängt nicht zuletzt davon ab, ob die verordneten Immunsuppressiva tatsächlich korrekt eingenommen werden, so PD Oliver Witzke, Essen. Der Verbesserung der Compliance als wesentlichem Erfolgsfaktor für das Überleben von Patient und Transplantat wird daher zunehmend mehr Aufmerksamkeit geschenkt.

Non-Compliance ist, wie PD Susanne Beckebaum, Essen, erklärte, meist multifaktoriell bedingt und die Risikofaktoren für deren Entstehung sind individuell sehr unterschiedlich. Ein unabhängiger Risikofaktor ist die Dosierungsfrequenz von Immunsuppressiva. Um das Risiko für Einnahmefehler zu reduzieren wurde Advagraf® entwickelt, eine Formulierung von Tacrolimus mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, die nur einmal täglich eingenommen werden muss. Die klinischen Ergebnisse mit dieser Formulierung sind, wie klinische Vergleichsstudien über bis zu 3 Jahre gezeigt haben, sowohl nach Neu-Einstellung als auch nach Umstellung vergleichbar mit denen unter Behandlung mit der 2-mal täglichen Gabe der klassischen Tacrolimus-Formulierung [9], [10].

Inwieweit die Einmalgabe von Tacrolimus die Compliance zu verbessern vermag, soll nun am Transplantationszentrum in Essen in 2 getrennten Studien bei leber- und nierentransplantierten Patienten untersucht werden.

Tacrolimus - eine Substanz mit spezieller Pharmakokinetik

Charakteristisch für Tacrolimus ist zum einen ein enges therapeutisches Fenster, zum andern ist es eine schwer wasserlösliche Substanz mit einer niedrigen Bioverfügbarkeit von etwa 25 %, erklärte Nas Undre, Direktor Pharmakologie der Astellas Pharma Ltd., London (Großbritannien). Es handelt sich somit um ein sogenanntes "critical dose drug" (dosiskritischer Wirkstoff), bei dem bereits kleine Änderungen der Exposition weitreichende klinische Konsequenzen haben können. Mögliche Folgen sind Unter- oder Überimmunsuppression und damit Transplantatabstoßungen oder eine erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen [11].

Die Blutspiegel müssen bei jedem Patienten individuell entsprechend der Gesamtexposition mit Tacrolimus eingestellt und überwacht werden. Der genaueste Parameter als Maß für die Gesamtexposition ist die "area under the curve" (AUC; Plasmaspiegel-Zeit-Kurve), deren routinemäßige Bestimmung allerdings nicht praktikabel ist. Da im Steady State eine enge Korrelation zwischen AUC und den Talspiegeln im Vollblut zu beobachten ist, werden die Talspiegel im Vollblut (C_min) als Surrogatparameter für die systemische Exposition herangezogen. Nach Untersuchungen von Kuypers sollen bei Kombination der Originalformulierung von Tacrolimus zur 2-mal täglichen Gabe und MMF, die Zielwerte für die AUC_0-12 für Tacrolimus bei über 150 ng x h/ml und für MMF bei 45 mg x h/ml liegen [12].

Therapeutische Äquivalenz der neuen Formulierung nachgewiesen

Bei möglichen neuen Formulierungen, die gegen die Originalformulierung von Tacrolimus ausgetauscht werden sollen, ist laut Undre die Bioäquivalenz nicht nur bei Gesunden sondern auch bei transplantierten Patienten zu fordern. Denn aufgrund einer veränderten Resorptions- und Stoffwechselsituation bei transplantierten Patienten ist mit einem gegenüber Gesunden veränderten pharmakokinetischen Profil zu rechnen. Zudem muss, so Undre, eine vergleichbare Korrelation von AUC und C_min bei unterschiedlichen Formulierungen gegeben sein.

Entsprechend aufwendig war die Entwicklung der Formulierung von Tacrolimus mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zur täglichen Einmalgabe, die seit 2007 zur Verfügung steht. In einem breit angelegten Programm mit insgesamt 19 klinischen Studien und mehr als 1 400 Patienten wurde die Formulierung nach Nieren-, Leber- und Herztransplantation hinsichtlich pharmakologischer und klinischer Parameter untersucht (Abb. [4]). Dabei wurde der Nachweis der therapeutischen Äquivalenz mit der klassischen Formulierung erbracht. Undre wies darauf hin, dass trotz der vergleichbaren Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C₂₄) und systemischer Exposition (AUC_0-24) bei den beiden Formulierungen im Zuge einer Umstellung, die im Verhältnis 1:1 (mg:mg, bezogen auf die gesamte Tagesdosis) erfolgt, dennoch die Tacrolimus-Talspiegel vor der Umstellung und über 2 Wochen nach Umstellung kontrolliert werden müssen. Gegebenenfalls müssen Dosisanpassungen vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine vergleichbare systemische Exposition aufrechterhalten wird [13].

Abb. 4 Advagraf®-Studienprogramm Phase I–III. modifiziert nach (Undre)

Tacrolimus-Granulat für Kinder

Speziell für Kinder wurde ein Granulat zur Herstellung einer oralen Suspension entwickelt. Das CHMP, das wissenschaftliche Komitee der europäischen Arzneimittelbehörde EMEA, hat sich am 19. März 2009 für die Zulassung der neuen Formulierung ausgesprochen. Die Markteinführung der neuen Formulierung unter dem Handelsnamen Modigraf® wird im Laufe des Jahres 2009 erwartet. In Japan ist diese Formulierung bereits zugelassen und im klinischen Einsatz.

Dr. Hedwig Weisser, München

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Astellas Pharma GmbH, München

Die Beitragsinhalte wurden nach Informationen der Astellas Pharma GmbH zusammengestellt.

Die Autorin ist Mitarbeiterin der Medizin und Markt GmbH, München

Literatur

• 01 Tydén G . et al . .  Transplantation. 2007;  84 S27-29
• 02 Fellström B . et al . .  Am J Transplant. 2005;  5 1986-1991
• 03 Campistol JM . et al . .  Nephrol Dial Transplant. 2004;  19 (Suppl. 3) iii62-iii66
• 04 Klein IH . et al . .  Transplantation. 2002;  73 674-675
• 05 Ekkberg H . et al . .  N Engl J Med. 2007;  357 2562-2575
• 06 Taylor DO . et al . .  J Heart Lung Transplant. 2008;  27 943-956
• 07 Groetzner J . et al . .  Transplant Proc. 2001;  33 1461-1464
• 08 Meiser B . et al . .  J Heart Lung Transplant. 2007;  27 598-603
• 09 First MR . et al . .  Ther Drug Monit. 2008;  30 159-166
• 10 Cross SA . et al . .  Drugs. 2007;  67 1931-1943
• 11 Kershner RP . et al . .  Transplantation. 1996;  62 920-926
• 12 Kuypers DR . et al . .  Clin Pharmacol Ther. 2004;  75 434-447
• 13 Fachinformation Advagraf®. 

01 Optimizing Steroids After Kidney transplantation with Advagraf

02 ADvagraf StudIed in CombinAtion with Mycophenolate MOfetil aND Basiliximab in Liver Transplantation

03 Efficacy Limiting Toxicity Elimination

04 Harmonizing Tacrolimus Results of the Symphony Study