Dialyse aktuell 2009; 13(2): 102-104
DOI: 10.1055/s-0029-1213771
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Gefäßschutz durch Paricalcitol - Selektiver Vitamin-D-Rezeptor-Aktivator kann auf mehreren Ebenen gefäßprotektiv wirken

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30 March 2009 (online)

 
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Die kardiovaskuläre Mortalität ist bei einer chronischen Nierenerkrankung ("chronic kidney disease", CKD) sehr hoch. Als schwerwiegender Mortalitätsprädiktor gelten Verkalkungen (vaskuläre und valvuläre Kalzifikationen wie z. B. Shunt-, Koronar- und Aortenkalk), da sie mit einer deutlich kürzeren Überlebensprognose assoziiert sind [1]. Als eine Ursache der Gefäßkalzifizierung gilt die mit der CKD einhergehende Störung des Mineralstoff- und Hormonhaushalts, die einerseits den Mineralabbau im Knochen bewirkt und andererseits eine "fehlgesteuerte Verkalkung" (nicht im Knochen, sondern an Gefäßen und Weichteilen) auslöst, weshalb zwischen Gefäßverkalkung und Knochensubstanz eine inverse Korrelation besteht [2].

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Störungen des Mineralstoff- und Hormonhaushalts: Den Teufelskreis aufhalten

30-50 % der Patienten haben bereits im CKD-Stadium 2 einen renalen 1,25-(OH)2-Vitamin-D3-Mangel, der zu einer Kalziumhomöostasestörung und zu einem Anstieg des Parathormons (PTH) führt. Hier hat der "Teufelskreis" bereits begonnen, denn es kommt zur fehlgeleiteten Verkalkung, insbesondere, wenn die Kalzium- und Phosphatspiegel im Blut chronisch erhöht oder auch sporadisch extrem hoch sind. Hohe Kalzium- und Phosphatspiegel können die Kalzifizierung akzelerieren: Mehrere Autoren wiesen eine deutliche Abhängigkeit der Mediasklerose und Koronarverkalkung an der Dialyse von der Kalziumzufuhr und vom Kalzium-Phosphat-Produkt im Blut nach [3], [4] - mit fatalen Folgen, denn es zeigte sich auch eine Korrelation zwischen Kalzium-Phosphat-Produkt und Mortalität [5], [6].

Diesen Erkenntnissen wird in der täglichen Praxis Rechnung getragen, indem eine Phosphat- und Kalziumrestriktion erfolgt. Die Phosphatkontrolle durch phosphatarme Diät und/oder Phosphatbinder ist seit längerer Zeit gang und gäbe. Auch setzt sich zunehmend der Trend zur Kalziumrestriktion (kalziumarme Dialysierflüssigkeit, eine möglichst gering zu haltende intestinale Kalziumresorption) durch.

Doch gerade auch der gestörte Vitamin-D-Haushalt stellt eine Gefahr dar: Selbst gesunde Menschen mit 1,25-(OH)2-Vitamin-D3-Mangel haben ein 2-fach erhöhtes Risiko für Gefäßerkrankungen, Herzinsuffizienz oder Schlaganfall [7]. Da im Grunde alle CKD-Patienten früher oder später einen Mangel an 1,25-(OH)2-Vitamin D3 aufweisen, der die Morbidität und Mortalität erhöht, gehört die medikamentöse VDR-Aktivierung (VDR: Vitamin-D-Rezeptor) heute zur Basistherapie, zumal die Gabe von VDR-Aktivatoren (VDRA) bei Dialysepatienten zu einem signifikanten Überlebensvorteil von bis zu 20 % führt [8], [9].

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Eine gefäßprotektive Vitamin-D-Rezeptor-Aktivierung durch Selektivität

Je weiter die Niereninsuffizienz fortschreitet, desto höher müssen VDRA wie Calcitriol oder Alfacalcidol dosiert werden, was zu einer übermäßigen intestinalen Kalziumresorption führen kann [10], [11], [12]. Resultierende Hyperkalzämien und Hyperphosphatämien wirken prokalzifizierend, insbesondere im urämisch geprägten Milieu [13]. Kalziumbelastung und Spiegelschwankungen sind bei CKD-Patienten dringend zu vermeiden, weshalb die VDR-Aktivierung lange Zeit problematisch und hinsichtlich Nutzen und Risiken gut abzuwägen war.

Mit Paricalcitol steht jetzt ein selektiver VDRA (sVDRA) zur Verfügung: Dieser wirkt selektiv auf die Parathormonsenkung und die intestinale Kalzium- und Phosphatresorption wird geringer als unter Calcitriol beeinflusst [12], [14], sodass gefährliche Spiegelschwankungen unter dieser Therapie ausbleiben [15], [16]. Paricalcitol ist also im Vergleich zu nicht selektiven VDRA deutlich gefäßschonender.

Die Art der VDRA-Therapie kann tatsächlich den Kalzifizierungsprozess beeinflussen, wie inzwischen zumindest präklinisch ausgezeichnet belegt ist: Unter Paricalcitol bildete sich signifikant weniger Gefäßkalzifikation und Mediasklerose als unter Calcitriol [13], [17], was eindrucksvoll im Tiermodell in der von-Kossa-Histologie sichtbar wird. Die Gefäßwände in der "Paricalcitol-Gruppe" erscheinen regelrecht normal, in den "Calcitriol- und Doxercalciferol-Vergleichsgruppen" färbt sich die sklerosierte Media jedoch tief schwarz (Abb. [1]).

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Abb. 1 Aortenkalzifizierung unter Calcitriol und Doxercalciferol. Von-Kossa-Färbung der Aorta von 5/6-nephrektomierten Ratten, behandelt mit Vehikel, 0,04 µg/kg Körpergewicht (KG) Calcitriol, 0,16 µg/kg KG Doxercalciferol oder 0,16 µg/kg KG Paricalcitol i.p. 3-mal/Woche für einen Monat. nach [13]

Daraus resultiert vermutlich auch das verbesserte Überleben unter Paricalcitol: Beim direkten Patientenvergleich zwischen Calcitriol und Paricalcitol (beide i. v. appliziert, wie in den USA üblich) errechnete man eine um 16 % geringere (p < 0,001) Mortalitätsrate für Paricalcitol versus Calcitriol [8].

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Substanzspezifische Effekte von Paricalcitol tragen zur Gefäßprotektion bei

Für diese eindrucksvollen Befunde werden nicht nur die intestinalen Kalzium-Phosphat-Resorptionsunterschiede zwischen den VDRA und dem sVDRA verantwortlich gemacht, sondern auch eine Reihe substanzspezifischer Eigenschaften und pleiotroper Effekte, die auf dem unterschiedlichen Genaktivierungsmuster der Präparate beruhen. Dieses führt auch zu einer unterschiedlichen Proteinexpression - mit positiven Auswirkungen auf die Gefäßgesundheit.

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Paricalcitol erhöht die Konzentration von Verkalkungsinhibitoren

Nach neuesten Erkenntnissen ist das gestörte Gleichgewicht zwischen Kalzifikationsinhibitoren und -induktoren neben der Kalzium-Phosphat-Homöostasestörung eine entscheidende Ursache für die Gefäßkalzifizierung in der Urämie. Auf eine tragende Rolle des "Kalzifizierungsinhibitors" Fetuin-A im Prozess der Gefäßverkalkung deuten tierexperimentelle Daten hin: Die Gefäße Fetuin-A-defizienter Tiere verkalken, und zwar besonders extrem, wenn gleichzeitig eine Nierenerkrankung vorliegt [18], [19]. Bei CKD-Patienten wird ein Mangel an Fetuin-A sogar als Ursache von Kalziphylaxien vermutet [20].

Paricalcitol vermindert die osteoblastäre Transformation, im Gegensatz dazu scheint Calcitriol oder Doxercalciferol die Gefäßkalzifizierung zu forcieren: Doxercalciferol, nicht jedoch Paricalcitol, verursacht bei urämischen Ratten eine Zunahme der Expression von Osteocalcin und Runx2 - biochemische Markerproteine der Kalzifizierungsaktivität bzw. des Knochenumsatzes [13].

Einen bedeutenden Einfluss auf die Fetuin-A-Wirkung hat die bei einer Nierenerkrankung häufige chronische Inflammation. Ein entzündliches Milieu kann maßgeblich zur Verkalkung beitragen, da es zur Veränderung der Proteinsynthese bei Akutphaseeiweißen, wie etwa CRP (C-reaktives Protein), TNF-alpha (Tumornekrosefaktor alpha), IL-1 (IL: Interkeukin) und IL-6, führt. Außerdem wird die Synthese "negativer" Entzündungsproteine wie Albumin und Fetuin-A gehemmt.

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Paricalcitol hemmt die Inflammation

Die Inflammation etabliert sich zunehmend auch als Prädiktor für kardiovaskuläre Erkrankungen, und so stehen erhöhte Entzündungswerte generell in direktem Zusammenhang mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität, speziell auch bei Dialysepatienten [21]. Auch gehen hohe Entzündungswerte Hand in Hand mit Gefäßverkalkungen einher [22]. Paricalcitol unterdrückt renale Inflammations- und Reparationsprozesse und blockiert die Aktivierung der bindegewebebildenden Zellen, es wirkt antiproliferativ, antimitotisch und antiinflammatorisch [23].

Auch IL-6, das zum CRP-Anstieg führt und so mit Plaquebildung und Gefäßerkrankungen assoziiert ist, wird durch Paricalcitol gesenkt. Alborzi et al. [24] wiesen jüngst bei Prädialysepatienten bereits nach einem Monat Paricalcitol-Therapie eine signifikante CRP-Senkung nach. Paricalcitol wirkt also doppelt dem Risiko einer Verkalkung entgegen: Es senkt Entzündungsparameter und fördert die Bildung von Verkalkungsinhibitoren.

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Im Gespräch mit Prof. Markus Ketteler, Coburg - Inflammation und die EPIC-CKD-Studie

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Prof. Markus Kettler

? Verkalkung ist das eine Problem bei CKD-Patienten, aber welche Rolle spielt "Entzündung"?

Prof. Markus Ketteler: Dialysepatienten mit einer Kalzifizierung haben eine deutlich kürzere Lebenserwartung. Ein ausgeglichener, möglichst wenig schwankender Kalzium-Phosphat-Haushalt und ausbleibende Hyperkalzämie-Peaks sind nach heutigem Wissensstand aber nicht die einzigen Mechanismen, die sich günstig auf das Patientenüberleben auswirken. Patienten mit Niereninsuffizienz zeigen eine veränderte Immunreaktion, Abwehrschwäche, abgeschwächte Antwort auf Impfungen und chronisch oftmals unbemerkte Inflammation. Dies alles entsteht vermutlich durch anfallende Urämietoxine, durch Fremdmaterialien (Dialysekatheter, Kunststoffshunts, Kontakt mit Fremdoberflächen an der Dialyse etc.), Verschiebung des Gleichgewichts zwischen freien Radikalen und Antioxidanzien (oxidativer Stress), durch die erhöhte Zytokinproduktion monozytärer Zellen sowie möglicherweise durch eine akzelerierte Atherosklerose per se.

? Warum führt eine chronische Entzündung zur Kalzifizierung?

Ketteler: Die genannten Ursachen führen zur Umstellung der Proteinsynthese auf die vermehrte Bildung von positiven Akutphaseeiweißen wie CRP, TNF-alpha, IL-1 und IL-6 und umgekehrt zur Unterdrückung der Synthese von negativen Entzündungsproteinen wie Albumin und dem Kalzifizierungsinhibitor Fetuin-A. So sind erhöhte Entzündungswerte (z. B. CRP) mit niedrigen Fetuin-A-Werten assoziiert. Selbst bei Gesunden zeigten sich erhöhte CRP-Konzentrationen als Prädiktoren für das Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen, und Fetuin-A-Mangel begünstigt nachweislich die vermehrte extraossäre Kalzifizierung.

? Wieso kann die Vitamin-D-Rezeptor-Aktivierung der Kalzifizierung entgegenwirken? Und gibt es Unterschiede zwischen Calcitriol und Paricalcitol?

Ketteler: Zum einen sind einige Kalzifizierungsinhibitoren vermutlich Vitamin-D-abhängig, werden also unter Vitamin D verstärkt gebildet - ein Vitamin-D-Mangel kann also potenziell zum Verlust von vor Verkalkungen schützenden Systemen führen. Zum anderen kann ein Vitamin-D-Mangel zur Aktivierung bestimmter proinflammatorischer Gene und damit zu einer krankhaften Zellaktivierung führen und somit ungerichtete Entzündungs- und Reparationsprozesse auslösen, die wiederum selbst ungewollte Gewebeschädigungen verursachen. Diesen Prozessen würde eine Vitamin-D-Substitution entgegenwirken. Dabei sind einige Unterschiede zwischen den Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren (VDRA) experimentell bereits aufgezeigt worden: Paricalcitol aktiviert und deaktiviert andere Proteine als beispielsweise Calcitriol. Paricalcitol hat eine signifikant geringere Wirkung auf Vitamin-D-Rezeptoren im Darm, was zu einer geringeren Erhöhung der Kalziumspiegel führt. Unter Paricalcitol kommt es in Blutgefäßen auch nicht zu einem Anstieg der mRNA- und Proteinexpression der biochemischen Knochenumsatzmarker Runx2 und Osteocalcin, also zu einer Vermeidung eines knochenähnlichen Umbaus in Arterien, im Gegensatz beispielsweise zu Calcitriol oder Doxercalciferol.

? Welche Erkenntnisse erwartet man sich von der EPIC-CKD-Studie?

Ketteler: In den nächsten Jahren sind weitere neue Erkenntnisse zur immunmodulatorischen und antiinflammatorischen Behandlung und Progressionshemmung bei CKD zu erwarten. Die EPIC-CKD-Studie soll spezifisch beweisen, dass es unter Paricalcitol zu einer Unterdrückung der krankhaft gesteigerten Entzündungsreaktion bei Dialysepatienten kommt (Senkung des CRP im Serum) und dass parallel der Gefäßverkalkungsschutz gesteigert wird (Anstieg von Fetuin-A und des aktiven MGP im Serum).

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Paricalcitol verbessert verschiedene kardiale Parameter

Auch konnte präklinisch eine positive Wirkung von Paricalcitol auf verschiedene kardiale Parameter gezeigt werden. Beispielsweise verbesserte sich die kardiale Mikrovaskularisierung unter Therapie mit dem sVDRA [25], und die Pulswellengeschwindigkeit (PWV), die bei höhergradiger CKD als Marker der Mediasklerose und der nachlassenden arteriellen Windkesselfunktion ansteigt [26], nimmt unter Paricalcitol-Therapie nicht weiter zu [27].

Die derzeit laufende, deutsche multizentrische Studie EPIC-CKD[1] (siehe Interview) soll nun prospektiv, doppelblind und placebokontrolliert im Cross-over-Design all diese Befunde validieren. Die Wirkung von Paricalcitol auf die chronische Inflammation bei Dialysepatienten und auf die Gefäßprotektion wird anhand verschiedenster Parameter (CRP, Fetuin-A, MGP, Osteocalcin, verschiedene Interleukine und andere Faktoren) untersucht.

Zusammenfassend bleibt vorerst festzuhalten: Bei der CKD ist eine VDRA-Gabe dringend erforderlich, jedoch hat die Supplementation mit herkömmlichen, nicht selektiven VDR-aktivierenden Präparaten in der Gesamtsituation von sHPT (sekundärer Hyperparathyreoidismus), Urämie und Inflammation oftmals stark prokalzifizierende Effekte. Selektive VDRA hingegen bewirken weit mehr als eine PTH-Suppression: Die durch Paricalcitol ausgelöste Modulation der beschriebenen zellulären und molekularen Mechanismen wirkt gefäßprotektiv, was sich bereits kurzfristig günstig auf die Morbidität und langfristig günstig auf die Mortalität der Patienten auswirken kann.

Grundsätzlich ist eine rechtzeitige Intervention sinnvoll, denn wenn sich erst Kalzifizierungen manifestiert haben, sind sie nicht mehr rückgängig zu machen, und je ausgeprägter die Basiskalzifizierung ist, desto schneller schreitet die Gefäßverkalkung weiter voran [28]. Die seit letztem Jahr erhältlichen Paricalcitol Kapseln ermöglichen eine rechtzeitige und gefäßschützende VDRA-Therapie bereits in der Prädialyse.

Dr. Martina Berthold, Weimar

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Abbot GmbH & Co. KG, Ludwigshafen

Er wurde im Auftrag der Abbot GmbH & Co. KG, Ludwigshafen, von Frau Dr. Berthold (Medizinerin) erstellt

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Literatur

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01 Effects of Paricalcitol capsules on Inflammation (CRP levels) and Calcification regulation (fetuin-A-levels) in CKD stage 5D patients.

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Literatur

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01 Effects of Paricalcitol capsules on Inflammation (CRP levels) and Calcification regulation (fetuin-A-levels) in CKD stage 5D patients.

 
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Abb. 1 Aortenkalzifizierung unter Calcitriol und Doxercalciferol. Von-Kossa-Färbung der Aorta von 5/6-nephrektomierten Ratten, behandelt mit Vehikel, 0,04 µg/kg Körpergewicht (KG) Calcitriol, 0,16 µg/kg KG Doxercalciferol oder 0,16 µg/kg KG Paricalcitol i.p. 3-mal/Woche für einen Monat. nach [13]

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Prof. Markus Kettler