Insektengiftallergie

Table of Contents

Prof. Dr. med. Tilo Biedermann

Lernziele

Kenntnisse über:

• Pathogenese

• Bionomie

• Diagnostik und

• Therapie von Insektengiftallergien

Einleitung

Die Prävalenz einer Insektengiftallergie mit systemischer Reaktion auf den Insektenstich liegt in Europa bei 0,8 – 5 %. Deutlich häufiger (bei etwa 20 %) findet man gesteigerte Lokalreaktionen, bei denen in 50 – 80 % der Fälle auch spezifisches IgE nachweisbar ist. Eine Sensibilisierung ohne klinisch manifeste allergische Reaktion, d. h. Nachweis von spezifischem IgE im Serum oder einen positiven Hauttest ohne entsprechende Klinik in der Anamnese, findet man bei etwa 15 – 25 % der Gesamtbevölkerung [1].

Die klinische Klassifikation zur Schweregradeinteilung einer allergischen Reaktion unterscheidet zunächst zwischen lokaler und systemischer Reaktion.

Bei der lokalen Reaktion (Grad 0) wird eine leichte (Schwellung < 10 cm) von einer schweren Lokalreaktion unterschieden, bei der die Schwellung über 10 cm Durchmesser aufweist, über 24 Stunden anhält und zum Teil mit Fieber, Gelenkschmerzen und Lymphadenopathie einhergehen kann.

Die Schweregradskala der systemischen, anaphylaktischen Reaktionen nach Ring und Meßmer (1977) ist in [Tab. 1] dargestellt [2].

Tab. 1 Schweregradskala der anaphylaktischen Reaktion nach Ring und Meßmer [2].

Grad	Haut	Gastrointestinaltrakt	Respirationstrakt	Herz-Kreislauf-System
I	Juckreiz Flush Urtikaria Angioödem	–	–	–
II	Juckreiz Flush Urtikaria Angioödem	Übelkeit Krämpfe	Rhinorrhö Heiserkeit Dyspnoe	Tachykardie Hypotension Arrhythmie
III	Juckreiz Flush Urtikaria Angioödem	Erbrechen Defäkation	Larynxödem Bronchospasmus Zyanose	Schock
IV	Juckreiz Flush Urtikaria Angioödem	Erbrechen Defäkation	Atemstillstand	Kreislaufstillstand

Die Inzidenz der Todesfälle bei Hymenopterengiftallergie wird mit etwa 0,02 pro 100 000 Einwohnern pro Jahr angegeben. Es muss jedoch von einer größeren Dunkelziffer ausgegangen werden. Bei den dokumentierten Todesfällen handelt es sich in 95 % der Fälle um Einzelstichereignisse, nur etwa 5 % treten nach multiplen Stichen auf. Ursache ist eine allergische Reaktion vom Soforttyp gegenüber Bestandteilen der Gifte.

Das Risiko für einen letalen Ausgang der Anaphylaxie steigt durch bestimmte Komorbiditäten, z. B. Asthma, kardiovaskuläre Erkrankungen oder Mastozytose, sowie durch die Lokalisation des Stiches, vor allem im Kopf-Hals-Bereich und im Mund-Rachenraum.

Davon abzugrenzen sind Intoxikationen durch das Insektengift, die sehr selten vorkommen, da toxische Effekte erst ab über 50 Stichen zu erwarten sind. Die vermutete tödliche Dosis für Erwachsene beginnt erst ab über 1000 Stichen und der Tod würde in diesem Fall auch erst nach einigen Tagen eintreten. Ursächlich ist die zytotoxische Wirkung von Phospholipasen, Melittin und Kininen, die zu einer Hämolyse sowie schweren Gewebeschäden in Haut, Muskulatur, Leber und Gehirn führen können, die eine Hirnnekrose, Nierenversagen und Gerinnungsstörungen zur Folge haben. Weiterhin abzugrenzen sind immunologisch und nicht immunologisch vermittelte serumkrankheitartige Reaktionen. Milde Formen verlaufen mit Abgeschlagenheit, Fieber und Gelenkschmerzen, die auch einige Tage nach dem Ereignis auftreten können. Schwere Formen können mit einer Vaskulitis, Nephropathie mit Hämaturie und Proteinurie, peripherer Neuropathie, thrombozytopenischer Purpura und sogar arteriellen Mikroembolien einhergehen.

Im Folgenden werden Bienen- und Wespengiftallergie vom Soforttyp mit Pathogenese, Bionomie, Diagnostik und Therapie abgehandelt. Darüber hinaus verweisen wir auf die aktuelle Leitlinie zur Insektengiftallergie der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie [1].

Pathogenese

Sehr selten kann auch eine Typ-III-Immunkomplex-Reaktion pathogenetisch eine Rolle spielen. Die Einteilung der allergischen Reaktionsformen zeigt [Tab. 2].

Bei der Insektengiftallergie handelt es sich um eine systemische, IgE-vermittelte Soforttypreaktion (Typ I nach [43]).

Tab. 2 Typen der allergischen Reaktion nach Coombs und Gell [43].

Typ	Pathogenese	Klinisches Beispiel
I	IgE (Histamin)	Rhinokonjunktivitis, Asthma, Urtikaria, Anaphylaxie
II	zytotoxisch	Thrombozytopenie, Agranulozytose
III	Immunkomplexe	Arthus-Reaktion, Serumkrankheit, Vaskulitis
IV	zellulär (T-Zellen)	Kontaktekzem, Arzneiexanthem

Als Grundlage für das Auftreten einer Soforttypreaktion muss eine Sensibilisierung stattgefunden haben. Die Allergene werden dabei von (DC) aufgenommen und naiven T-Zellen präsentiert, die dann zu aktivierten Th2-Zellen werden. Über Zytokin-vermittelte T-Zell-B-Zell-Interaktionen werden naive B-Zellen zu IgE-sezernierenden Plasmazellen. Die freigesetzten IgE-Antikörper binden aufgrund ihrer hohen Affinität an Rezeptoren an der Zelloberfläche von Mastzellen (MC). Für die Auslösung einer allergischen Soforttypreaktion ist dann ein erneuter Kontakt mit dem Allergen notwendig. Dabei werden die zellgebundenen IgE-Antikörper kreuzvernetzt und induzieren die Degranulierung von Mastzellen, d. h. Entzündungsmediatoren, wie z. B. Histamin, werden ausgeschüttet. Das führt unter anderem zu einer erhöhten Permeabilität und Weitstellung der Gefäße und einer Stimulierung der kutanen Nervenendigungen, die zu den klassischen klinischen Symptomen einer allergischen Soforttypreaktion führen. Einen schematischen Überblick über die Sensibilisierungs- und Effektorphase der allergischen Soforttypreaktion gibt [Abb. 1].

Abb. 1 Schematische Darstellung der allergischen Soforttyp-Reaktion (Typ 1 nach [43]). DC = dendritische Zelle. T = naive T-Zelle. TH2 = T-Helferzelle Typ 2. B = B-Zelle. MC = Mastzelle.

Trotz einem klaren, mechanistischen Ablauf auf Einzelzellebene, verlaufen die Reaktionen nach Exposition mit dem Allergen, in diesem Falle dem Insektengift, nicht immer gleich.

Das hängt zum einen mit der Menge des applizierten Giftes zusammen, aber unabhängig davon tritt auch beim Allergiker nur bei etwa 40 % der Ereignisse eine systemische Reaktion auf. Summations- bzw. Augmentationsfaktoren können die Schwere einer Reaktion bedingen, dazu gehören Erregung, Stress oder Anstrengung [3] [4]. Auch ein begleitender Infekt oder das Zusammentreffen unterschiedlicher Allergene können das Reaktionsmuster beeinflussen.

Bestimmte Medikamente, darunter vor allem β-Blocker, ACE-Hemmer oder nicht steroidale Antiphlogistika, können die anaphylaktische Reaktion erschweren, protrahieren und auch therapeutisch schlecht beeinflussbar machen [5] [6]. Dabei ist bei den β-Blockern nicht nur der hemmende Effekt von endogen oder exogen verabreichtem Adrenalin pathophysiologisch wichtig, sondern vor allem auch die destabilisierende Wirkung bei Mastzellen und basophilen Granulozyten, die zu einer schweren Anaphylaxie führen kann.

Bei Patienten mit einer schweren Anaphylaxie in der Anamnese ist eine Therapie mit β-Blockern oder auch ACE-Hemmern relativ kontraindiziert.

Bionomie

Bei Verdacht auf eine Insektengiftallergie kommen in Deutschland vorwiegend Bienen und Wespen, aber auch Hornissen und Hummeln als Auslöser in Betracht. Sehr selten sind Stiche bzw. Bisse anderer Insekten, wie z. B. Ameisen, Mücken oder Bremsen, ursächlich für eine systemische allergische Reaktion.

Bienen. In der Allergiediagnostik ist „Biene” gleichbedeutend mit der Honigbiene, Apis mellifera. Obwohl es in Deutschland etwa 30 Bienenarten gibt, hat die Honigbiene aufgrund ihrer Verbreitung und Populationsdichte hinsichtlich der Hymenopterengiftallergie die größte Bedeutung. Die Flugzeit erstreckt sich von Ende Februar bis Anfang Oktober. Auch wenn die Honigbiene ein aggressives Abwehrverhalten lediglich in der Nähe ihres Nestes zeigt, besteht für Bienengiftallergiker während der gesamten Vegetationsperiode und in allen Vegetationsstufen ein erhöhtes Stichrisiko. Durch einen Bienenstich werden bis zu 200 µg Gift abgegeben [7].

Hauptallergen ist Phospholipase A2, aber auch Hyaluronidase, saure Phosphatase und Mellitin sind als Allergene von Bedeutung.

Aufgrund der nahen Verwandtschaft besteht eine hohe Kreuzreaktivität mit verschiedenen Wildbienenarten und mit den Hummelarten (Bombus spp.) [8].

Wespen. „Wespe” steht in der Allergiediagnostik für die Faltenwespen, von denen vor allem die über ganz Deutschland verbreiteten Vespula germanica und Vespula vulgaris von Bedeutung sind. Kreuzreagierende Polistes-Arten kommen vor allem in süd-östlichen Regionen vor, Dolichovespula-Spezies eher in montanen und subalpinen Lagen. Gemäß den Koloniezyklen ist die Populationsdichte der Faltenwespen von Frühsommer bis Herbst am größten. Vor allem V. germanica und V. vulgaris sind bei Störungen am Futterplatz, z. B. Obstbäume, Bäckereien, Schlachtereien, sowie in Nestumgebung sehr aggressiv und angriffsmotiviert [7]. Daher sind Wespengiftallergiker vor allem im Hochsommer besonders gefährdet. Durch einen Wespenstich werden etwa 2 bis 15 µg Gift abgegeben.

Die wesentlichen Allergene der verschiedenen Wespenarten sind Phospholipase A1, Hyaluronidase und Antigen 5.

Aufgrund dieser Hauptallergene besteht eine hohe Kreuzreaktivität zu Hornissen und Feuerameisen (Solenopsis invicta) [8].

Doppelsensibilisierung. Aber auch zwischen Bienen- und Wespengift kann es zu Kreuzreaktionen kommen. Von einer sogenannten Doppelsensibilisierung sind dabei etwa 30 – 40 % der Patienten betroffen [9]. Ursächlich dafür kann zum einen eine unabhängige Sensibilisierung auf beide Gifte sein. Zum anderen können Kreuzreaktionen zwischen Antigenen, allen voran den Hyaluronidasen, im Bienen- und Wespengift oder noch viel häufiger kreuzreaktive Kohlenhydratdeterminanten (cross-reactive carbohydrate determinants, CCDs) Ursache der Doppelreaktivität sein [10] [11]. Zum Nachweis CCD-spezifischer Serum-IgE-Antikörper gibt es verschiedene In-vitro-Tests mit Bromelain oder anderen pflanzlichen Glykoproteinquellen. Dabei schließt der alleinige Nachweis dieser Antikörper, der bei Atopikern mit einer Prävalenz von 10 – 30 % und bei Nichtatopikern mit etwa 5 % angegeben wird, eine echte Doppelsensibilisierung nicht zwingend aus [12]. Hilfreich können dann reziproke Inhibitionstests mit pflanzlichen Glykoproteinen sein. Einen entscheidenden Fortschritt in der zukünftigen Allergiediagnostik erwartet man von CCD-freien rekombinanten Allergenen [13]. Dabei stellt momentan noch eine reduzierte Sensitivität der rekombinanten Allergene in der Allergiediagnostik durch veränderte räumliche Strukturen oder Glykosilierung ein erhebliches Problem dar. Optimierungen sind derzeit Gegenstand der Forschung und klinischer Erprobung.

Diagnostik

Ausschlaggebend für die weitere Diagnostik und Therapie bei Verdacht auf Insektengiftallergie ist die Anamnese. Diese ermöglicht es im Idealfall, den Schweregrad der Anaphylaxie zu klassifizieren, das ursächliche Insekt zu identifizieren und mögliche Risikofaktoren zu erfassen. Eine weiterführende Diagnostik erfolgt in der Regel nur, wenn in der Anamnese eine systemische Reaktion vorliegt. Ein derartiges Vorgehen ist auch deshalb empfehlenswert, da Sensibilisierungen gegenüber Insektengiften in der Allgemeinbevölkerung häufig sind. Bei etwa einem Viertel der Bevölkerung sind positive Ergebnisse in Haut- oder Serumtests ohne klinische Relevanz nachweisbar. Eine Testung kann daher zu einer erheblichen Verunsicherung der Patienten und der sie betreuenden Ärzte führen. Denn eine lokale Schwellung ist nach derzeitigem Kenntnisstand auch bei starker Ausprägung keine Indikation für eine spezifische Immuntherapie unabhängig vom Sensibilisierungsprofil.

Die Identifizierung des Insektes kann unter Umständen schwierig sein. Hilfreich sind zunächst genaue Angaben zum Zeitpunkt und den Umständen des Stiches. Bienen fliegen und stechen vor allem im Frühjahr bis Spätsommer, Wespen gewöhnlich im Sommer bis Herbst. Beim Stich verbleibt der Stachel der Biene meist in der Haut, der Stachel einer Wespe in der Regel nicht ([Abb. 2]). Bienen sind etwa 1,5 cm lang, behaart und haben am Hinterleib eine bräunliche Bänderung. Sie sind häufig in der Nähe von Bienenstöcken und an Blüten zu finden. Wespen sind ebenfalls etwa 1,5 cm lang, allerdings wenig behaart, mit einer auffälligen schwarz-gelben Bänderung und einer sogenannten Wespentaille. Sie sind eher aggressiv als Bienen und oft in der Nähe von Speisen oder Abfällen zu finden. Besonders gefährdet sind daher Menschen, die aufgrund ihres Berufes oder Hobbys häufiger exponiert sind. Beispiele hierfür sind Imker, Waldarbeiter, Landwirte, Gärtner, Obst- und Bäckereiverkäufer, Motorradfahrer, Radfahrer und viele mehr.

Abb. 2 a Biene vor Stichprovokation. b Quaddel mit zentralem Bienenstachel nach Stichprovokation.

Da das individuelle Risiko für schwere Soforttypreaktionen durch Begleiterkrankungen wie Asthma, kardiovaskuläre Erkrankungen, Einnahme von β-Blockern oder ACE-Hemmern, Mastzellerkrankungen und schwere anaphylaktische Reaktionen in der Vorgeschichte erhöht ist, sollten diese Punkte systematisch erfasst werden [5].

Diese Faktoren sind bereits für die Durchführung der Diagnostik von Bedeutung. Grundkrankheiten sollten bestmöglich therapiert sein und die Einnahme von β-Blockern und ACE-Hemmern ist relativ kontraindiziert.

Hauttests. Hauttests zum Nachweis einer Soforttypallergie gegen Bienen- oder Wespengift werden als Prick- und Intrakutantestungen 6 Wochen nach (wegen möglicher Anergie), aber möglichst innerhalb eines Jahres nach dem Stichereignis durchgeführt. Dabei wird die Reaktionsschwelle durch schrittweise ansteigende Hymenopterengiftkonzentrationen bestimmt. Beim Pricktest wird ein Tropfen des Allergenextraktes auf die Unterarminnenseite aufgebracht und mit einer Lanzette durch schräges Einstechen und leichtes Anheben der Haut in die obere Dermis eingebracht. Die Verdünnungsreihen gehen von 1 µg/ml bis zu 300 µg/ml. Beim Intrakutantest wird die Testlösung (0,02 – 0,05 ml) mit einer 26G-Kanüle intrakutan injiziert. Auch hier ist eine schrittweise Verdünnung bis zu einer Konzentration von 1 µg/ml möglich.

Bei Hochrisikopatienten sollten diese Testungen mit Nachbeobachtung stationär erfolgen, um verzögerte systemische Reaktionen zu erfassen.

In-vitro-Tests. Des Weiteren werden bei der Abklärung einer Insektengiftallergie In-vitro-Tests zum Nachweis von spezifischen IgE-Antikörpern im Serum durchgeführt. Die Bestimmung erfolgt mit einem sensitiven RAST-äquivalentem Testverfahren (Radio-Allergo-Sorbent-Test, [Abb. 3]). Dabei wird an eine Festphase gebundenes Allergen mit Patientenserum inkubiert. Die allergenspezifischen Antikörper bilden Komplexe, die dann durch Zugabe spezifischer Anti-IgE-Antikörper, an die diverse Marker wie Radioisotope oder Enzyme gebunden sind, nachweisbar sind. Häufig werden dabei heute automatisierte Fluoreszenzverfahren (z. B. CAP-FEIA = fluoroenzymeimmunoassay) verwendet.

Abb. 3 Schematische Darstellung des RAST-Verfahrens (Radio-Allergo-Sorbent-Test). F = Festphase.

Weitere Tests. Wenn die Anamnese, Hauttests und Serumtests keine ausreichenden, eindeutigen oder widersprüchliche Befunde ergeben, können weitere Tests hilfreich sein, um zu einer therapierelevanten Diagnose zu kommen. Im Immunoblot können spezifische Antikörper gegen elektrophoretisch getrennte Allergengemische durch Determinierung des Allergengewichtes nachgewiesen werden. Mittels FEIA- oder Immunblot-Inhibition können auch kreuzreagierende IgE-Antikörper nachgewiesen werden. Dies ist vor allem dann hilfreich, wenn serologisch eine Doppelsensibilisierung vorliegt, klinisch aber nur ein Insekt als Auslöser der allergischen Reaktion infrage kommt. Durch Vorinkubation des Patientenserums mit löslichen Allergenen (z. B. Bienengift) werden die spezifischen Antikörper gebunden und stehen nicht mehr für die Komplexbildung mit dem festgebundenen Allergen (z. B. Wespengift) zur Verfügung. Zeigt sich keine oder eine wechselseitige Inhibition, ist bei Unkenntnis des auslösenden Insektes eine Immuntherapie mit beiden Giften indiziert. Bei einer kompletten einseitigen Kreuzinhibition ist lediglich eine Hyposensibilisierung mit dem Gift indiziert, das sich nur autolog inhibieren lässt.

Bei Verdacht einer IgE-vermittelten Allergie und unklaren diagnostischen Vorbefunden kann eine spezialisierte In-vitro-Allergiediagnostik mit Nachweis von Mediatoren oder von zellulären Antigenen, die bei erfolgreicher Aktivierung auf der Zelloberfläche erscheinen, weiterhelfen. Für diese „immunologische Reaktion im Reagenzglas” werden durch Dextransedimentation angereicherte Blutleukozyten oder Vollblut mit Allergenen oder anderen Auslösern inkubiert. Die nach Allergenstimulation exprimierten Oberflächenmarker (CD63 bzw. CD203c) bzw. die freigesetzten Mediatoren der basophilen Granulozyten (z. B. Histamin, Sulfidoleukotriene) dienen als indirektes Maß für zellulär gebundenes spezifisches IgE. Allerdings muss berücksichtigt werden, dass die Basophilen von ungefähr 5 – 15 % der Zellspender trotz vorhandenem zellulären IgE nicht in der Lage sind, nach IgE-vermittelter Stimulation aktiv zu werden und Mediatoren freizusetzen (sogenannte Non-Responder). Zelluläre Tests sind daher gegenüber einer direkten IgE-Bestimmung in ihrer Aussagekraft geschmälert. Sie sind methodisch aufwendig, nicht ohne weiteres für den Versand von Proben geeignet, kostspielig und anspruchsvoll in Durchführung und Interpretation. Sie werden daher meist nur in spezialisierten Zentren vorgehalten, können aber in Einzelfällen bei negativem spezifischen IgE, extrem niedrigem Serum-Gesamt-IgE sowie negativem Hauttest eine Sensibilisierung aufdecken.

Serumtryptase. Neben den spezifischen Antikörpern gegen Bienen- und Wespengift sollte neben einer Ganzkörperinspektion immer auch eine Bestimmung der Serumtryptase, einer mastzellspezifischen Serinendoprotease, erfolgen. Dadurch können Patienten, bei denen bisher keine Mastzellerkrankung bekannt bzw. klinisch erkennbar war, als Mastozytosepatienten identifiziert werden [14]. Diese Patienten haben ein signifikant erhöhtes Risiko, schwere anaphylaktische Reaktionen zu erleiden und sollten daher besonders behandelt werden [15].

Therapie

Das akute Stichereignis wird symptomatisch therapiert. Bei einer reinen Lokalreaktion wirken kühlende Umschläge sowie gegebenenfalls lokale oder systemische Kortikosteroide antientzündlich.

Bei einer systemischen Reaktion sollte eine ärztliche Überwachung und Therapie erfolgen. Dabei gelten bei der Akutbehandlung der Anaphylaxie die Regeln der Notfallmedizin [16] [17] [18] [19].

Außerdem verweisen wir an dieser Stelle auf kürzlich erschienene symptomorientierte Handlungsanweisungen [20] [21]. Zu den Basismaßnahmen gehören:

• eine Flachlagerung des Patienten mit leichter Hochlagerung der Beine (modifizierte Trendelenburg-Lagerung)

• Kontrolle der Vitalparameter (Blutdruck, Herzfrequenz, Atemfrequenz) sowie

• ein venöser Zugang mit kontinuierlicher Volumengabe

Antihistaminikum. Weiter erfolgt die systemische Gabe eines schnell wirksamen Antihistaminikums. Unumstritten ist der Einsatz klassischer H1-Rezeptorantagonisten, wie z. B. Dimetinden (Fenistil®) oder Clemastin (Tavegil®). Die neueren, nicht sedierenden Antihistaminika (z. B. Cetirizin) sind für die Behandlung der Anaphylaxie nicht zugelassen, in Einzelfällen aber wirksam und sicher einzusetzen. Der Stellenwert eines zusätzlichen Einsatzes von H2-Rezeptorantagonisten wie z. B. Cimetidin (Tagamet®) oder Ranitidin (Ranitic®) ist nicht abschließend geklärt. Diskutiert wird ein zusätzlicher Effekt durch Blockierung der später auftretenden, länger anhaltenden Vasodilatation, die über die endothelialen H2-Rezeptoren vermittelt wird. Zusätzlich erfolgt die systemische, antientzündliche Therapie mit Glukokortikosteroiden.

Volumensubstitution. Im Falle einer Beteiligung des Herz-Kreislauf-Systems mit Tachykardie, Arrhythmie und Blutdruckabfall ist zunächst eine forcierte Volumensubstitution notwendig, da es infolge der erhöhten Kapillarpermeabilität innerhalb weniger Minuten zu einem Volumenmangelschock kommen kann. Diese sollte primär mit physiologischer Kochsalzlösung (NaCl 0,9 %), bei unzureichendem Ansprechen mit kolloidalen Volumenersatzmitteln (HAES 6 %) erfolgen.

Adrenalin. Sollte eine Kreislaufstabilisierung nicht gelingen, ist der Einsatz von Adrenalin indiziert. Applikationsform der Wahl ist die intramuskuläre Injektion (0,3 – 0,5 mg Adrenalin). Von einer subkutanen Verabreichung sollte aufgrund unzuverlässiger, sehr viel langsamerer Resorption Abstand genommen werden. Die intravenöse Gabe von Adrenalin (0,1 mg Adrenalin/Minute) sollte schweren Schockzuständen mit der Möglichkeit einer intensivmedizinischen Überwachung vorbehalten bleiben. Bei einem Herz-Kreislauf-Stillstand muss die sofortige kardiopulmonale Reanimation erfolgen.

[Abb. 4] gibt einen schematischen Überblick über die Akutbehandlung der Anaphylaxie.

Abb. 4 Schematische Darstellung der ärztlichen Akutbehandlung der Anaphylaxie.

Notfallset

Um eine erneute anaphylaktische Reaktion zu vermeiden, steht natürlich an erster Stelle die Allergenkarenz. Da dies aufgrund der Natur der Dinge nicht konsequent genug gelingen kann, ist die Pharmakotherapie ein wesentlicher Bestandteil der Prophylaxe.

Jeder Patient mit einer systemischen anaphylaktischen Reaktion sollte mit einem Notfallset ausgestattet werden.

Dieses ist stets bei sich zu tragen und bei jedem Stich durch das möglicherweise krankheitsursächliche Insekt sofort anzuwenden. Ausnahme hierbei sind die bereits durch Stichprovokation gesichert erfolgreich hyposensibilisierten Patienten. Hier ist das Notfallset nur bei Bedarf, d. h. systemischer Reaktion, anzuwenden.

Das Notfallset sollte aus mindestens 3 Komponenten bestehen ([Tab. 3]). Die Deutsche Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI) empfiehlt im Rahmen einer Leitlinie als Notfallset ein „H₁-Rezeptor-blockierendes Antihistaminikum mit raschem Wirkungseintritt und Glukokortikoid (100 mg Prednisolon-Äquivalent) zur oralen Einnahme sowie vorzugsweise Adrenalin (ggf. β-Sympathomimetikum) zur Inhalation”, beziehungsweise unter Umständen nach Ausschluss von Kontraindikationen Adrenalin zur Selbstinjektion [1].

Tab. 3 Aktuelle Empfehlungen für das Notfallset.

Medikament	Indikation/Dosierung
Fenistil® Tropfen N1 (20 ml)	immer, sofort (1/3 der Flasche trinken)
Celestamine® N 0,5 liquidum N1 (30 ml)	immer, sofort (ganze Flasche trinken)
Primatene® Mist Dosieraerosol	bei Atemnot/Schleimhautschwellung
InfectoKrupp® Inhal	bei Schleimhautschwellung
Fastjekt®/Anapen® Injektor	bei Kreislaufdysregulation und/oder schwerer Atemnot

Bei der Verschreibung des Notfallsets ist es wichtig zu wissen, dass Primatene® Mist-Dosieraerosol durch den Zusatz von FCKW als Treibmittel für die Sprayform in Deutschland nicht mehr zugelassen ist und nur über die internationale Apotheke aus den USA, wo es als Over-the-counter-Medikament zur Therapie des Asthma bronchiale zugelassen ist, importiert werden kann. InfectoKrupp® Inhal als Lösung kann mit entsprechendem Zerstäubersystem (das extra rezeptiert werden muss) ebenfalls als Spray verwendet werden. Es erreicht aber aufgrund der Partikelgröße nur die oberen, großen Atemwege. Generell aber haben adrenalinhaltige Dosieraerosole aufgrund der niedrigen inhalativen Dosen und fehlender systemischer Wirkspiegel keine kreislaufstabilisierende Wirkung [22].

Zur Therapie der Kreislaufstörung bei allergischer Reaktion ist ein Adrenalin-Autoinjektor indiziert.

Anwendung. Bislang unzureichend geklärt ist die Frage, wann und in welcher Reihenfolge der Patient die 3 Komponenten seines Notfallsets anwenden sollte. Die bisher vorherrschende Meinung, zunächst mit dem schnell wirksamen Antihistaminikum und dem Glukokortikosteroid zu beginnen und nur bei Atemnot oder Kreislaufbeschwerden das Adrenalin-Präparat zu verwenden, wird zunehmend zugunsten des primären Einsatzes von Adrenalin verlassen. Da durch das Adrenalin nicht nur eine sehr schnell wirksame, sondern durch seine mastzellstabilisierende Wirkung auch eine prophylaktische Therapie der anaphylaktischen Reaktion erreicht werden kann, wird zunehmend empfohlen, zuerst einen Adrenalin-Autoinjektor und anschließend das Antihistaminikum und Glukokortikosteroid einzusetzen, die durch die perorale Applikation sowieso erst einen leicht verzögerten Wirkungseintritt haben. Dagegen sprechen vor allem bei älteren Patienten mögliche kardiale Nebenwirkungen, z. B. lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen oder Myokardinfarkt [23], die nach parenteraler Adrenalingabe beschrieben wurden, sowie die immer wieder berichteten Verletzungen bei Falschinjektionen [24].

Spezifische Immuntherapie

Die einzige kausale Therapie ist die spezifische Immuntherapie mit Insektengiften, die Hymenopterengift-Hyposensibilisierung oder systemische Immuntherapie. Ziel der spezifischen Immuntherapie ist es, eine klinische Toleranz gegenüber dem bekannten Allergen zu erzeugen. Grundlage für die Indikation einer solchen Behandlung, die für die Patienten nicht risikolos ist, ist neben der Anamnese (mindestens Grad-I Reaktion) der Nachweis einer Hymenopterengiftallergie.

Kontraindikationen für die systemische Immuntherapie sind maligne Erkrankungen in der Vorgeschichte sowie Autoimmunkrankheiten, wobei hier das Risiko einer Verschlechterung der bekannten Erkrankung und einer potenziell tödlichen Anaphylaxie abgewogen werden müssen.

Auch die Einnahme von β-Blockern und/oder ACE-Hemmern gilt als relative Kontraindikation [1] [25]. In vielen Fällen kann zur Therapie einer arteriellen Hypertonie problemlos ein Ersatzpräparat gefunden werden. Die Therapie mit β-Blockern bei Zustand nach Myokardinfarkt und chronischer Herzinsuffizienz aber erhöht die Lebenserwartung der Patienten hoch signifikant und hat sich auch in der Therapie von ventrikulären Rhythmusstörungen sehr bewährt [26] [27]. Daher ist ein Ab- bzw. Umsetzen häufig nicht möglich. Es gibt keine Studien, die zeigen, dass Patienten unter β-Blocker-Behandlung häufiger oder schwerere Nebenwirkungen im Rahmen einer Hyposensibilisierungsbehandlung haben und es sind viele komplikationslose Verläufe beschrieben worden [28]. Bei strenger Indikationsstellung und nach ausführlicher Aufklärung der Patienten ist daher in Einzelfällen die Einleitung einer spezifischen Immuntherapie unter β-Blocker-Behandlung, allerdings unter besonderen Sicherheitsvorkehrungen, möglich.

Rush-Schema. Es gibt zahlreiche Protokolle zur Einleitung einer spezifischen Immuntherapie, die sich in Anzahl der Injektionen und Dosierung, Steigerungsschritten und Kumulativdosis unterscheiden. Bewährt hat sich das Rush-Schema der Hymenopterengift-Schnellhyposensibilisierung ([Tab. 4]).

Tab. 4 Beispiel eines Rush-Schemas der Hymenopterengift-Schnellhyposensibilisierung.

	Konzentration (µg/ml)	Volumen (ml)
Tag 1	0,1	0,1
	1	0,1
	10	0,1
Tag 2	100	0,1
	100	0,2
	100	0,4
	100	0,8
Tag 3	100	1,0
	100	1,0

Systemische allergische Reaktionen werden hier je nach Studie in 3,1 – 10 % der Fälle beschrieben [29] [30]. Bei den Ultra-Rush-Protokollen (2,5 Stunden bis 2 Tage) werden Allgemeinsymptome bei Dosissteigerung in 7 – 25 % der Fälle beobachtet [31] [32], bei längeren Schemata liegen die Zahlen bei 8 – 37 % [33] [34]. In Einzelfällen kann eine Vorbehandlung mit einem H1-blockierenden Antihistaminikum oder ein Wechsel des Protokolls Nebenwirkungen im Sinne schwerer allergischer Reaktionen bei der Einleitung vermindern, aber nicht sicher verhüten [35]. Bei wiederholt auftretenden mittelschweren bis schweren systemischen Reaktionen ist kasuistisch eine erfolgreiche Vorbehandlung mit dem Anti-IgE-Antikörper Omalizumab beschrieben worden [36] [37].

Verhaltensregeln. Nach der erfolgreichen Einleitung wird dann von lyophylisierten Präparaten auf Depot-Präparate umgestellt. Da es auch hier zu anaphylaktischen Reaktionen kommen kann, ist eine besondere Überwachung der Patienten notwendig (in der Regel etwa 30 Minuten). Außerdem sollten bestimmte Verhaltensregeln bei der Hyposensibilisierungsbehandlung beachtet werden, um Kofaktoren für eine anaphylaktische Reaktion zu vermeiden. Eine Behandlung darf nur erfolgen, wenn der Patient gesund ist.

Neben akuten Infektionskrankheiten sollten auch immer Änderungen im Verlauf bzw. in der Therapie chronischer Erkrankungen abgefragt werden sowie bei Frauen eine eventuelle Schwangerschaft.

Bestehen keine Kontraindikationen für die Behandlung kann diese als subkutane Injektion in den Oberarm (oder Oberschenkel) erfolgen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass sie vor und nach der Spritze keine alkoholischen Getränke und keine üppigen Mahlzeiten zu sich nehmen sollten. Außerdem sollte bis 24 Stunden nach der Injektion körperliche Anstrengung (Sport) vermieden werden.

Erhaltungsphase. Zieldosis für die Erhaltungsphase ist in den meisten Fällen 100 µg Insektengift für beide Insektengifte. In Ausnahmefällen ist insbesondere bei Bienengiftallergikern eine erhöhte Dosierung notwendig. Diese beträgt dann bei den Wespengiftallergikern meistens 150 µg, bei den Bienengiftallergikern meistens 200 µg. Diese Dosierung orientiert sich an der Menge des Giftes bei einem Insektenstich und muss individuell nach Bedarf angepasst werden. Die Erhaltungsdosis sollte dann im ersten Jahr alle 4 Wochen, im 2. Jahr alle 5 Wochen und im 3. – 5. Jahr alle 6 Wochen appliziert werden. Bei einer Intervallüberschreitung von 3 – 4 Monaten wird eine erneute Einleitung der Behandlung empfohlen. Bei dazwischen liegenden Überschreitungen des vorgegebenen Zeitintervalls kann gegebenenfalls eine Dosisanpassung erfolgen. Beträgt das Intervall bis zu 8 Wochen kann die normale Dosis weiter verabreicht werden. Bei einem Zeitintervall von 8 – 10 Wochen wird häufig eine Dosisreduktion auf 75 % der zuletzt verabreichten Dosis empfohlen, bei 10 – 12 Wochen 50 % der letzten Dosis, bei 12 – 14 Wochen 25 % der letzten Dosis und bei 14 – 16 Wochen 10 % der zuletzt verabreichten Dosis.

Behandlungs- und Schutzdauer. Die Dauer der Behandlung beträgt in der Regel 3 – 5 Jahre [38]. Ausgenommen hiervon sind Patienten mit einer Mastzellerkrankung und Patienten, die keinen ausreichenden Schutz durch die normale Dosierung erlangen. Dies betrifft etwa 10 – 20 % der Bienengiftallergiker und 2 – 10 % der Wespengiftallergiker [39]. Um diese Patienten zu identifizieren, ist eine Provokationstestung mit einem lebenden Insekt notwendig ([Abb. 2]) [40]. Haut- und Labortests haben keinen positiven prädiktiven Wert für die Patienten und Feldstiche sind aufgrund mangelnder Standardisierung deutlich unzuverlässiger als die Stichprovokation [41]. Eine solche Stichprovokation ist nur während der Hyposensibilisierungsbehandlung (optimal nach 1 – 2 Jahren) durchzuführen und die Hyposensibilisierungsbehandlung ist danach für mindestens 1 Jahr fortzuführen.

Die Dauer der Schutzwirkung einer spezifischen Immuntherapie geht deutlich über die eigentliche Behandlungsdauer hinaus. Abhängig davon, wann und wie oft der Schutz herausgefordert wird, beträgt die durchschnittliche Schutzdauer nach Beendigung der Hyposensibilisierung mindestens 6 – 7 Jahre. Das Rezidivrisiko nach Absetzen der Behandlung beträgt nach dieser Zeit etwa 10 – 20 %. Sollte es erneut zu einer systemischen allergischen Reaktion kommen, ist eine erneute Hyposensibilisierungsbehandlung indiziert. Da bei Patienten mit Mastozytose tödliche Stichreaktionen nach Absetzen der spezifischen Immuntherapie auftraten, ist hier eine lebenslange Behandlung mit erhöhter Dosis indiziert [42].

Zusammenfassung

Die Insektengiftallergie zählt zu den häufigsten Ursachen einer anaphylaktischen Reaktion und betrifft in Deutschland etwa 0,8 – 5 % der Bevölkerung. Besonders gefährdet, schwere Reaktionen zu entwickeln, sind Patienten mit Mastozytose, Asthma, kardiovaskulären Erkrankungen und unter Therapie mit β-Blockern oder ACE-Hemmern.

Neben der medikamentösen Prophylaxe mit einem Notfallset, das aus einem Antihistaminikum, einem Glukokortikosteroid sowie einem Adrenalin-haltigen Präparat bestehen sollte, steht die spezifische Immuntherapie im Vordergrund. Die dadurch erzeugte Toleranz schützt 80 – 90 % der Patienten vor einer erneuten systemischen allergischen Reaktion.

Literatur

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