KI in der humangenetischen Diagnostik

Zusammenfassung

Im oft beschworenen Zeitalter der Genommedizin werden in steigender Zahl immer größere Anteile des menschlichen Genoms im klinischen Kontext analysiert. Jedes menschliche Genom zeigt in etwa 3 Millionen kleine und 25.000 große Sequenzvarianten, die nur computergestützt ausgewertet werden können. Künstliche Intelligenz wird bei der Datenaufbereitung zum Herausfiltern der für die Symptomatik infrage kommender Krankheitsgene (Eingrenzung des Suchraums) genutzt. Hierbei kann beispielsweise auch Gesichtserkennung zum Einsatz kommen. Die generelle Gewichtung der potentiellen krankheitsverursachenden Wirkung und die Klassifizierung individueller Sequenzvarianten basiert ebenfalls auf KI-generierten Daten. Auf der Grundlage dieser Filterung und Gewichtung können Auswertesoftwares unter Einbeziehung der Krankheitsrelevanz und des pathogenen Potentials Vorschläge machen, wodurch die Bearbeitungszeit verringert und die Aussagekraft erhöht werden kann. Jedoch gibt es noch Entwicklungspotential bei der Integration KI-generierter Daten in für den humangenetisch-medizinischen Alltag taugliche Software.

Abstract

In the much-vaunted age of genomic medicine, ever larger parts of the human genome are being analysed in a clinical context. Each human genome contains around 3 million small and 25,000 large sequence variants that can only be analysed with the help of computers. Artificial intelligence is used in data processing to filter out the disease genes that are relevant to the symptoms (narrowing down the search space). Facial recognition can also be used here, for example. The general weighting of potential disease-causing effects and the classification of individual sequence variants is also based on AI-generated data. On the basis of this filtering and weighting, evaluation software can make suggestions, taking into account disease relevance and pathogenic potential, which can reduce processing time and increase informative value. However, there is still potential for development in the integration of AI-generated data into software suitable for everyday use in human genetics and medicine.

Schlüsselwörter

Seltene Skeletterkrankungen - Hochdurchsatzssequenzierung - genetische Varianten - Diagnostik - künstliche intelligenz

Keywords

Rare skeletal disorders - next generation sequencing - genetic variants - diagnostics - artificial intelligence

Künstliche Intelligenz (KI) hält Einzug in die verschiedensten diagnostischen Bereiche, und die Humangenetik bildet hier keine Ausnahme. In diesem Artikel möchten wir wesentliche Schritte der humangenetischen Diagnostik darstellen und in welcher Weise KI jeweils bereits im Einsatz ist, bzw. welche zukünftigen Anwendungen wir auf Basis des heutigen Wissenstandes sehen.

Methoden der humangenetischen Diagnostik

Nur wenige Jahre nach dem definitiven Nachweis der DNA als Träger der Erbinformation und der Entschlüsselung ihrer molekularen Struktur konnten erstmals menschliche Chromosomen mikroskopisch dargestellt und analysiert werden. Der erste Durchbruch gelang mit der Entdeckung eines überzähligen Chromosoms 21 als Ursache des Down-Syndroms im Jahr 1959 [1]. Von den 1960er bis in die 1990er Jahre war die Zytogenetik die prägende diagnostische Methode in der Humangenetik (allerdings mit einer miserablen Diagnoserate). Beginnend in den 1980er Jahren wurde sie durch die DNA-Sequenzierung nach Sanger ergänzt. Hier war die Diagnoserate zunächst ebenfalls sehr limitiert, da die Entdeckung von Krankheitsgenen enorm aufwendig und schleppend war. Ab dem Jahr 2000 nahm die Taktfrequenz erheblich zu und wurde ab der Einführung des Next Generation Sequencing (NGS; korrekter: Hochdurchsatzsequenzierung) um das Jahr 2010 in zuvor ungeahnte Höhen getrieben. Aktuell sind in der Datenbank OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man, Kuration Johns Hopkins University, USA, öffentlich zugänglich, https://www.omim.org) 4991 Gene gelistet, in denen hunderttausende verschiedene pathogene Varianten (früher: Mutationen) 7627 (monogen) erbliche Erkrankungen aller klinischer Disziplinen verursachen können. Heutzutage erfolgt die Anwendung zytogenetischer Methoden nur noch bei spezifischen Fragestellungen (z. B. V.a. Turner-Syndrom), wird aber auch hier zunehmend durch NGS verdrängt, weshalb wir uns im Folgenden auf die NGS-basierte molekulargenetische Diagnostik konzentrieren wollen.

Strategien der Generierung von Sequenzdaten durch NGS

Prinzip des NGS ist ein „Schrotschuss-Verfahren“: Anstelle einer gezielten Analyse eines Abschnitts wird das Genom zunächst in Millionen kleine Fragmente „zerschossen“. Diese Fragmente können entsprechend der Fragestellung nach ihrer Sequenz angereichert werden (z. B. alle Gene für Osteogenesis imperfecta (Genpanel-Sequenzierung) oder alle bekannten Gene (Exom-Sequenzierung)). Erfolgt keine Anreicherung handelt es sich um eine Genom-Sequenzierung. Anschließend werden die DNA-Fragmente mittels Sequenziermaschinen in Millionen parallelen Sequenzierreaktionen abgelesen. Hierbei entstehen je nach Umfang der Untersuchung Millionen bzw. Milliarden Sequenzschnipsel („Reads“). Damit man diese überhaupt diagnostisch beurteilen kann, müssen die Reads ihrer ursprünglichen Stelle im Genom zugeordnet (Alignment) und dann auf Abweichungen von der als Referenz definierten Genomsequenz überprüft werden (Variant Calling). Als Faustregel gilt, dass sich ca. alle tausend Basen eine Abweichung ergibt. Daher fallen bei einer Genom-Sequenzierung zunächst etwa drei Millionen Abweichungen (Varianten) an ([Abb. 1a]).

Abb. 1 Auswertung genomischer Daten und Einsatz von KI. (a) Auswertung genomischer Daten durch verschiedene Filterschritte. (b) Für die Auswertung verwendete Softwares und Datenbanken.
Fig. 1 Interpretation of genomic data and artificial intelligence tools. (a) The central filtering steps of sequence data evaluation. (b) Softwares and databases commonly used for sequence data evaluation.

Die Suche nach der Stecknadel im Heuhaufen: Eingrenzung des Suchraums durch Filterung

Würde ein Mensch jede genomische Sequenzvariante durchschnittlich 5 Minuten lang individuell analysieren, wäre er fast 30 Jahre lang Tag und Nacht beschäftigt. Da ein solches diagnostisches 1:1 Betreuungsverhältnis nicht realisierbar (bzw. das betreffende Individuum bei Diagnosestellung womöglich bereits verschieden) ist, ist die Eingrenzung des Suchraums entscheidend – oder, anders formuliert: das Aussieben nicht infrage kommender Sequenzvarianten. Der erste Schritt erfordert keine KI: Grob gesagt können alle Sequenzvarianten, die in der Allgemeinbevölkerung öfter als die vorhandene Erkrankung vorkommen, ausgeschlossen werden. Beispielsweise hat die Osteogenesis imperfecta eine Häufigkeit von ca. 1:10 000 in der Bevölkerung und wird meistens autosomal dominant vererbt. Folglich können alle Genvarianten, die in den entsprechenden Datenbanken häufiger als 1:10 000 heterozygot vorkommen, verworfen werden.

Die zweite wichtige Strategie zur Eingrenzung des Suchraums erfolgt anhand der klinischen Symptomatik. Wird bei einem Menschen mit Kleinwuchs, blauen Skleren und zwanzig Knochenbrüchen eine seltene Variante im Mukoviszidose-Gen CFTR gefunden, sollte man sich mit dieser (zumindest zunächst) nicht länger aufhalten, zumal wenn parallel eine seltene Variante im offensichtlichen Krankheitsgen COL1A1 vorhanden ist, die als Ursache viel wahrscheinlicher ist.

Eingrenzung auf klinisch relevante Krankheitsgene

Während früher syndromologisches Expertenwissen unabdingbar war, um erbliche Erkrankungen klinisch zu diagnostizieren und dann das richtige Gen untersuchen zu lassen, ist diese Herangehensweise bei der heutigen Vielzahl von Krankheitsgenen und Diagnosen kaum möglich. Stattdessen kann einerseits bei einer klinisch klar eingrenzbaren Symptomatik (Kleinwuchs, Knochenbrüche) die Variantensuche auf eine zur Indikation passenden Gruppe von Genen eingeschränkt werden ((virtuelles) Genpanel). Bei unserem Beispiel könnten dies die in der Nosologie der Skeletterkrankungen genannten 552 Gene sein – oder die der Untergruppe 26 (Osteogenesis imperfecta and bone fragility group) [2]. Oft sind die Fragestellungen jedoch komplexer und keine konkrete oder viele Verdachtsdiagnosen im Raum. In solchen Fällen kann mit Hilfe von Algorithmen anhand der Angaben zum Phänotyp errechnet werden, welche Gene am wahrscheinlichsten zur Diagnose passen könnten. Um den Phänotyp für den Computer „verständlich“ zu machen wurde ein ontologisch organisierter Katalog von Symptomen erstellt (Human Phenotype Ontology; HPO), die alle eine eindeutige Nummer und Beziehung untereinander haben [3]. Diese Nummern können anhand einer online verfügbaren Datenbank händisch herausgesucht werden. Alternativ können mithilfe von KI anhand der in ärztlichen Berichten (bei seltenen Erkrankungen oft ein größerer Stapel) niedergelegten Krankengeschichte diese Begriffe automatisiert bestimmt und an die Software zur Variantenanalyse gegeben werden.

Die klassische Syndromologie beruhte auf der Fähigkeit, auch subtilste Veränderungen der menschlichen Morphologie zur erkennen und zu beschrieben. Ein großer Teil der morphologischen Informationen stammt aus dem Gesicht. Durch Fortschritte in der Bildanalyse hat auch hier eine Automatisierung Einzug gehalten. Gesichtserkennung hat viele Anwendungen, von der Verbrecherjagd bis zur Unterstützung bei der Organisation der privaten digitalen Fotosammlung. Nachdem das israelische Start-Up Face.com seine Gesichtserkennungssoftware an facebook verkauft hatte, verwendeten die Gründer das Kapital für die Weiterentwicklung ihrer Plattform zu einer Diagnosesoftware: Face2Gene ([Abb. 1b]). In sehr intuitiver Weise können frontale Portraits, auch mittels App direkt vom Smartphone, auf die Plattform hochgeladen werden. Zusätzlich kann eine digitale Patientenakte angelegt werden mit weiteren klinischen Informationen. Wenn durch genetische Diagnostik eine Diagnose gestellt werden konnte, kann diese Information ebenfalls angegeben werden. Anhand der London Dysmorphology Database sowie zehntausender zusätzlicher Fälle mit genetischer Diagnose konnte das System seine diagnostische Breite und Genauigkeit über die Jahre stark verbessern. Mittels Deep Learning konnte die Software DeepGestalt trainiert werden, die für über 200 Syndrome mit 91% Genauigkeit die richtige Diagnose unter den ersten 10 vorgeschlagenen Diagnosen nennen konnte [4]. Zur weiteren Verbesserung der Diagnosefindung, die Ausdehnung auf sehr seltene Syndrome und zur Sicherstellung eines transparenten und nicht profitorientierten Umgangs mit Patientendaten wurde die GestaltMatcher Plattform ins Leben gerufen [5], [6]. Auf dieser großen, kollaborativen Plattform können die User eigenständig Vergleiche und Analysen ihrer Patienten vornehmen.

Allgemeine Filterung oder Priorisierung nach Pathogenität

Ganz unabhängig von den konkreten Folgen eines Basenaustauschs irgendwo im menschlichen Genom kann man anhand allgemeiner Regeln grob das pathogene Potential abschätzen. Im einfachsten Fall geht das über die evolutionäre Konservierung unter der Vorstellung, dass eine Base im Genom möglicherweise eine wichtige Funktion hat, wenn sie und ihre Sequenzumgebung in verschiedenen Spezies gleich geblieben ist. Komplexer ist der CADD-Score, der neben der Konservierung umfangreiche weitere Informationen zu einer Base innerhalb einer genomischen Region mit einbezieht [7]. Er basiert auf maschinellem Lernen, durch das die Pathogenität für alle denkbaren Austausche einzelner Basen im menschlichen Genom vorberechnet wurde.

Klassifizierung individueller genetischer Varianten

Die o.g. Filterprinzipien erlauben mithilfe entsprechender Softwares meist die Eingrenzung auf eine einstellige oder niedrige zweistellige Zahl von Genvarianten. Diese umfassen nicht nur kleine Varianten (früher: „Punktmutationen“), sondern auch größere Verluste (Deletionen) oder Verdoppelungen (Duplikationen) oder Umlagerungen von Sequenzabschnitten. In diesem Übersichtsartikel werden wir uns jedoch auf die kleinen Varianten (SNV, Einzelnukleotid-Variante) beschränken, die nach den ACMG-Kriterien nach Richard et al. bezüglich ihrer krankheitsverursachenden Wirkung klassifiziert werden [8]. Anhand verschiedener Kriterien bekommt jede SNV Plus- oder Minuspunkte, die summiert werden. Ab bestimmten Schwellenwerten wird die Variante dann als Variante unklarer Signifikanz (VUS, Klasse 3), wahrscheinlich pathogen (Klasse 4) oder pathogen (Klasse 5) kategorisiert. Die fallbezogene Bewertung, die die Varianten in den individuellen klinischen Kontext einordnet, setzt auf der ACMG-Klassifizierung auf, ist aber nicht immer identisch. Es kann vorkommen, dass eine Variante formal nur als VUS zu klassifizieren ist, aber auf Grund der extrem guten Passgenauigkeit des von dem Gen verursachten Krankheitsbildes dennoch als wahrscheinliche Krankheitsursache bewertet wird. Meistens jedoch erlauben VUS keine Diagnosestellung, bzw. erst nachdem weitere Untersuchungen erfolgt sind. Dies reicht von der Untersuchung von Familienmitgliedern auf die VUS über Zellkulturexperimente, z. B. anhand von Hautfibroblasten, bis – in sehr seltenen Fällen – zu Tiermodellen. Bei Varianten der Klassen 4 und 5 kann die entsprechende Diagnose gestellt werden, sie ist bei Klasse 4 jedoch etwas unsicherer.

Die höchste ACMG-Punktzahl erhalten SNV, die durch ein vorzeitiges Stoppcodon die Funktion des Gens meist stark stören (z. B. „Nonsense-Mutationen“). Varianten, die zum Austausch einer Aminosäure in der Proteinsequenz des Genprodukts führen („Missense-Mutationen“), werden durch verschiedene Kriterien beleuchtet: Sind sie schon einmal als Krankheitsursache beschrieben worden? Ist der Aminosäureaustausch gravierend genug, um die Funktion zu stören? Für diese Frage ist eine ganze Batterie von bioinformatischen Werkzeugen entwickelt worden. Eines davon, AlphaMissense, wurde von der Google-Tochter DeepMind mittels eines KI-Ansatzes aufgebaut [9]. SNV können auch das Aneinanderhängen der einzelnen kodierenden Abschnitte (Exons) der von einem Gen abgelesenen mRNA (Splicing) beeinträchtigen. Da der Splice-Prozess nach vielen weichen und sehr kontextabhängigen Regeln erfolgt, wurde auch hier für die bessere Vorhersage ein KI-Modell trainiert: SpliceAI [10]. Allerdings scheint AlphaGenome, eine Neuentwicklung von DeepMind, SpliceAI überlegen zu sein (https://deepmind.google.com/science/alphagenome/). Weitere Punkte der Klassifizierung sind die Seltenheit der SNV, ob sie in Kombination mit einer zweiten Variante in dem Gen vorliegt und ob das Gen eine Erkrankung verursacht, die dem klinischen Bild des untersuchten Falles entspricht, wobei die o.g. HPO wieder ins Spiel kommt. Daneben zählt auch noch, ob die SNV beim Patienten oder der Patientin neu aufgetreten („Neumutation“) oder von einem Elternteil vererbt wurde, etc..

Eine besondere Herausforderung stellen Varianten außerhalb der kodierenden Exons der Gene dar. Varianten im 5‘-untranslatierten Bereich können z. B. die Bindung von Transkriptionsfaktoren und damit das Ablesen eines Gens (Transkription) beeinflussen. Um solche Varianten einzuschätzen, wurde mittels Deep Learning das Werkzeug PromoterAI entwickelt [11]. Über andere genomische regulatorische Bereiche, deren Veränderung durch die Fehlsteuerung der Genfunktion Krankheiten erzeugen können, wurde vor kurzem in dieser Zeitschrift ein Artikel veröffentlicht [12].

Aussicht

Die Auswertung eines Genoms, die genaue Variantenklassifizierung und die Befunderstellung können in komplexen Fällen mehrere Stunden in Anspruch nehmen, sodass allergrößtes Interesse besteht, diesen Prozess durch KI zu beschleunigen. Die KI-Elemente der dem Autor bekannten Auswertesoftwares reichen von nicht vorhanden bis noch recht bescheiden. Die derzeitige Hauptfunktion ist das Vorschlagen von Kandidaten-Varianten unter Einbeziehung der ACMG-Kriterien und der HPO-Begriffe, so dass man sich nicht durch endlose Listen von Varianten arbeiten muss. Allerdings sind diese Vorschläge teilweise schwer nachvollziehbar. KI hat außerdem ein mangelndes Verständnis des Normalzustandes. Ähnlich wie Medizinstudierende dazu neigen, in jedem im Unterricht gezeigten Röntgenbild eine Diagnose erkennen zu müssen, werden von der KI teilweise absurde Genvarianten vorgeschlagen, wenn es keine wirklich guten Kandidaten gibt. Dies hat Ähnlichkeit mit den Halluzinationen der Large Language Models wie ChatGPT. Um diese generellen Probleme bei KI-gestützter Beurteilung zu verringern, gibt es Bestrebungen hin zur „explainable AI“, die ihre Entscheidungen den Anwendern möglichst verständlich erklärt [13]. Außerdem könnte möglicherweise gezielt auf den gesunden Normalzustand trainiert werden, z. B. mithilfe der Daten sehr alter, sehr gesunder Menschen. Eine große Herausforderung für die humangenetischen Datenanalysten ist die sinnvolle Einbeziehung der zunehmenden Zahl an KI-generierten Scores. Für eine geeignete Organisation und Bündelung dieser Informationen gibt es einen großen Bedarf an logisch aufgebauten Auswertesoftwares mit intuitivem grafischem Interface, die an nicht primär informatisch geprägte Nutzer und das klinische differenzialdiagnostische Denken angepasst sind. Auch eine teil-automatisierte Befunderstellung wäre für eine Effizienzsteigerung sehr wichtig, ist aber derzeit wenig brauchbar. Diese Aspekte sind umso wichtiger, da wir auf eine Zukunft zusteuern, in der eine Genomsequenzierung nicht mehr als eine Ultraschalluntersuchung kosten wird und genomische Daten im Sinne der Genommedizin bei sehr vielen klinischen Fragen in allen Bereichen der Medizin einbezogen werden. Trotz allem absehbaren Fortschritt und Steigerung der Effizienz in der genomischen Diagnostik bleibt die Basis eine gute klinische, radiologische und biochemische Charakterisierung. Idealerweise nähert man sich im direkten interdisziplinären Austausch der passenden Diagnose an und erwägt deren Konsequenzen für die betroffene Person und deren Familie sowie die Behandlungsoptionen, die in der Hand betreuenden klinischen Kolleginnen und Kollegen liegen. Eine solche interdisziplinäre Zusammenarbeit wird im Netzwerk seltene Osteopathien (NetsOs) beispielhaft praktiziert (https://netsos.org/).

Interessenkonflikt

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Danksagung

I wish to thank Peter N. Robinson for critical reading of the manuscript.

• Literatur

• 1 Lejeune J, Turpin R, Gautier M. Chromosomic diagnosis of mongolism. Arch Fr Pediatr 1959; 16: 962-963
• 2 Unger S, Ferreira CR, Mortier GR. et al. Nosology of genetic skeletal disorders: 2023 revision. Am J Med Genet A 2023;
• 3 Robinson PN, Kohler S, Bauer S. et al. The Human Phenotype Ontology: a tool for annotating and analyzing human hereditary disease. Am J Hum Genet 2008; 83: 610-615
• 4 Gurovich Y, Hanani Y, Bar O. et al. Identifying facial phenotypes of genetic disorders using deep learning. Nat Med 2019; 25: 60-64
• 5 Hsieh T-C, Bar-Haim A, Moosa S. et al. GestaltMatcher facilitates rare disease matching using facial phenotype descriptors. Nature Genetics 2022; 54: 349-357
• 6 Lesmann H, Hustinx A, Moosa S. et al. GestaltMatcher Database – A global reference for facial phenotypic variability in rare human diseases. medRxiv 2024; 2023.06.06.23290887
• 7 Rentzsch P, Witten D, Cooper GM. et al. CADD: predicting the deleteriousness of variants throughout the human genome. Nucleic acids research 2019; 47: D886-D894
• 8 Richards S, Aziz N, Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics 2015; 17: 405-424
• 9 Cheng J, Novati G, Pan J. et al. Accurate proteome-wide missense variant effect prediction with AlphaMissense. Science 2023; 381: eadg7492
• 10 Jaganathan K, Kyriazopoulou Panagiotopoulou S, McRae JF. et al. Predicting Splicing from Primary Sequence with Deep Learning. Cell 2019; 176: 535-548.e24
• 11 Jaganathan K, Ersaro N, Novakovsky G. et al. Predicting expression-altering promoter mutations with deep learning. Science 2025; eads7373
• 12 Kornak UB Oliver; Ebert, Regina; Taipaleenmäki, Hanna; Hesse, Eric; Jakob, Franz Epigenetics and Noncoding RNA – Principles and Clinical Impact. Osteologie 2021; 30: 201-210
• 13 Keyl J, Keyl P, Montavon G. et al. Decoding pan-cancer treatment outcomes using multimodal real-world data and explainable artificial intelligence. Nat Cancer 2025; 6: 307-322

Publication History

Received: 22 July 2025

Accepted: 10 October 2025

Article published online:
14 November 2025