Positionspapier der IAG-KHT zur strukturellen und inhaltlichen Umsetzung der perioperativen Immuntherapie mit Pembrolizumab bei fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereichs in Deutschland

IAG-KHT ist die interdisziplinäre Arbeitsgemeinschaft Kopf-Hals-Tumoren der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) in gemeinsamer Vertretung der DGHNO-KHC, DGMKG, AHMO, ARO, DEGRO, AIO und DGHO.

Hintergrund

Der Einsatz der antitumoralen Immuntherapie in Form der Checkpoint-Inhibitoren (Hemmung der PD-1/PD-L1-Achse mithilfe von Antikörpern) verändert sich aktuell von einem initial palliativen Setting in die kurative Intention. Seit 12.06.2025 ist die perioperative Therapie mit Pembrolizumab bei fortgeschrittenem resezierbarem Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region (LA-HNSCC) von der Amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde (Food and Drug Administration, FDA) zugelassen [1]. In direkter Übersetzung lautet der Zulassungstext wie folgt: Die Therapie erfolgt für Erwachsene mit resektablem, lokal fortgeschrittenem HNSCC (LA-HNSCC), das PD-L1 exprimiert (Combined Positive Score (CPS) ≥ 1, durch FDA zugelassenem Test ermittelt), als neoadjuvante Monotherapie, fortgesetzt als adjuvante Behandlung in Kombination mit Strahlentherapie (RT) mit oder ohne Cisplatin nach der Operation und anschließend als Monotherapie.

Die Zulassung der Europäischen Arzneimittel Agentur (EMA) wird im September/Oktober 2025 erwartet. Die Zulassung in Deutschland wird also in Kürze erfolgen. Die neue Therapie hat bislang keinen Einzug in die 3 S3-Leitlinien Mundhöhle, Larynx und Oro-/ Hypopharynx gefunden [2] [3] [4].

Grundlage für die Zulassung ist die KN689-Studie (NCT03 765 918)

Studiendesign und Ergebnisse

Die Phase-III-Studie KEYNOTE-689 (erstmals vorgestellt auf der AACR-Jahrestagung 2025 und am 19.06.2025 im NEJM veröffentlicht) untersuchte die Wirksamkeit von Pembrolizumab als perioperative Behandlung bei Patienten mit resektablen LA-HNSCC [5]. Dabei wurde Pembrolizumab sowohl vor (neoadjuvant) als auch nach (adjuvant) der Operation zusätzlich zur Standardtherapie (adjuvante Radio- oder Radiochemotherapie) verabreicht. 714 Patienten mit neu diagnostiziertem, resektablem HNSCC im Stadium III oder IVA wurden eingeschlossen ([Abb. 1]) [6].

Abb. 1 Studiendesign der KN689. Datenquelle: [6].

Präsentation Uppaluri et al. Neoadjuvant and Adjuvant Pembrolizumab Plus Standard of Care in Resectable Locally Advanced Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Phase 3 KEYNOTE-689 Study; ACCR 2025

Bei ausgeglichenen Therapiearmen A/B wurden 60,3/60,7 % Mundhöhlen-LA-HNSCC eingeschlossen. Die Mundhöhlen-LA-HNSCC bildeten mit Abstand die stärkste Gruppe. Die anderen Lokalisationen verteilten sich mit 22,3/20,8 % auf Larynx, 7,7/7,4 % auf Hypopharynx und lediglich 9,6/10,8 % auf Oropharynx (davon nur 3,3/4,3 % p16-positiv). Patienten mit CPS > 1 teilten sich mit 95,6/95,4 % auf beide Arme auf.

In der Gesamtpopulation wurde (First interim data cut off 25.07.2024, Median Follow-up: 38,3 Monate) das Risiko für Rückfälle oder Tod durch die Zugabe von Pembrolizumab um 27 % reduziert (Hazard Ratio [HR] 0,73; p = 0,0041). Bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression (CPS ≥ 10) betrug die Risikoreduktion 34 % (HR 0,66; p = 0,0022).

Zum Zeitpunkt des Datenstichtags betrug die 12-Monats-Ereignisfreie-Überlebensrate (EFS) in der Population mit einem CPS ≥ 10 74,0 % im Arm Pembrolizumab plus Standardtherapie (standard of care: SOC; n = 234) vs. 60,0 % im Arm SOC allein (n = 231). Die entsprechenden EFS-Raten nach 24 und 36 Monaten lagen bei 65,1 % vs. 53,2 % sowie 59,8 % vs. 45,9 % ([Abb. 2]). Bemerkenswert ist, dass das mediane EFS im Pembrolizumab + SOC-Arm bei 59,7 Monaten (95 %-KI 41,1–nicht erreicht [NR]) im Vergleich zu 26,9 Monaten (95 %-KI 18,3–51,5) im SOC-Arm (HR 0,66; 95 %-KI 0,49–0,88; p = 0,0022) lag. EFS-Ereignisse traten bei 36,3 % bzw. 46,3 % der Patienten in den jeweiligen Armen auf, diese waren Tod (Pembrolizumab + SOC: 18,4 %; SOC allein: 16,0 %), Fernmetastasierung bzw. fortschreitende Erkrankung (6,4 % vs. 16,9 %), lokale und Fernprogression (0,9 % vs. 0,9 %) sowie lokale Progression mit Rezidiv (10,7 % vs. 12,6 %).

Abb. 2 Ereignisfreies Überleben (Event Free Survival, EFS) in der Population CPS ≥ 1. Datenquelle: [5].

Bei Patienten mit einem CPS ≥ 1 lagen die 12-, 24- und 36-Monats-EFS-Raten in den Pembrolizumab + SOC- (n = 347) und SOC-Armen (n = 335) bei 74,8 % vs. 61,3 %, 64,6 % vs. 53,4 % und 58,2 % vs. 44,9 %. Das mediane EFS betrug 59,7 Monate (95 %-KI 37,9–NR) vs. 29,6 Monate (95 %-KI 19,5–41,9), entsprechend HR: 0,70 (95 %-KI 0,55–0,89; p = 0,0014). EFS-Ereignisse in dieser Population traten bei 36,9 % bzw. 46,6 % der Patienten auf, einschließlich Tod (Pembrolizumab + SOC: 18,2 %; SOC: 18,5 %), Fernprogression (6,9 % vs. 15,2 %), lokale und Fernprogression (1,2 % vs. 1,8 %) sowie lokale Progression mit Rezidiv (10,7 % vs. 11,0 %) [5] [6] [7].

Nebenwirkungsprofil

Die Häufigkeit schwerwiegender therapiebedingter Nebenwirkungen (Grad ≥ 3) war in beiden Gruppen vergleichbar mit 44,6 % in der Gruppe Pembrolizumab + SOC gegenüber 42,9 % in der SOC-Gruppe. Immunvermittelte Nebenwirkungen traten bei 43,2 % der Patienten in der Pembrolizumab-Gruppe auf, wobei eine Hypothyreose mit 24,7 % am häufigsten war. Immunvermittelte Nebenwirkungen Grad ≥ 3 wurden bei 10 % der Patienten festgestellt, darunter ein Todesfall durch Pneumonitis [5] [6] [7].

Therapieablauf (Dosierung, Reevaluation, gesamte Behandlungsdauer)

Patienten erhalten 2 Gaben Pembrolizumab 200 mg im Abstand von 3 Wochen neoadjuvant sowie 15 Gaben im 3-wöchentlichen Abstand adjuvant (die ersten 3 Gaben parallel zur adjuvanten Radio- bzw. Radiochemotherapie). Die Erkrankungsevaluation erfolgt gemäß den Empfehlungen der Leitlinie zur Nachsorge [7].

Bewertung der Ergebnisse der KN689 aus Sicht der IAG-KHT

Die Ergebnisse weisen die KN689 in der ersten Interimsanalyse als positive Studie mit Erreichen des primären Endpunktes EFS in allen 3 vordefinierten Studienpopulationen (CPS ≥ 10, CPS ≥ 1 und gesamte Studienpopulation) aus. Die perioperative Pembrolizumab-Gabe hat die Komplikationsrate während und nach der Chirurgie nicht verändert. Die perioperative Pembrolizumab-Gabe konnte den Anteil der Hochrisikosituationen (R1, R0 < 1 mm, ECS) (32,5/44,4 %) nach Chirurgie verringern und damit deutlich die Notwendigkeit der Cisplatin-Gabe (38,9/50,5 %) in Ergänzung der adjuvanten Strahlentherapie reduzieren. Bei moderater Toxizität war die neue Therapie im Nebenwirkungsprofil unauffällig, gut praktisch durchführbar und wird daher als gut tolerabel eingestuft.

Die guten EFS-Ergebnisse schlugen sich in der ersten Interimsanalyse (noch) nicht im OS nieder.

Die aktuelle Auswertung trennt nicht zwischen Mundhöhle und Oropharynx. Da der überwiegende Teil der eingeschlossenen Patienten ein LA-HNSCC der Mundhöhle aufweist, ist anzunehmen, dass die Studie die deutlichsten Hinweise auf die Effektivität der perioperativen Pembrolizumab-Gabe in dieser Patientengruppe aufweist. Die Wirksamkeit bei LA-HNSCC des Oropharynx bleibt unklar. Eine Bewertung bei positivem p16-Status ist mangels der wenigen eingeschlossenen Patienten (n = 27) mit diesem Profil nicht möglich. In der Subgruppenanalyse weisen die LA-HNSCC des Larynx einen positiven, des Hypopharynx (wenige) einen negativen Therapieeffekt aus, mit entsprechender Interpretationseinschränkung aufgrund der geringen Fallzahl [5] [6].

Chirurgische Aspekte

Unklar ist der hohe Anteil an Patienten in beiden Armen, die gar nicht operiert wurden (11,3/12,3 %). Hinweise auf erhöhte Komplikationsraten im Rahmen der Kopf-Hals-Chirurgie nach neoadjuvanter Gabe von Pembrolizumab wurden in den bisherigen Publikationen nicht ausgewiesen. In 9,8 % der operierten Patienten mit CPS ≥ 1 und in 13,7 % bei Patienten mit einem CPS > 10 wurde eine „major pathologic response“ (mPR) ausgewiesen. mPR ist definiert als ≤ 10 % residualer vitaler Tumoranteile im Resektionspräparat. Da auch in der NEJM-Publikation (noch) keine Hinweise zu chirurgischen Besonderheiten gegeben werden, stellt der Resektionsumfang (alte/neue Grenzen) im Rahmen der neuen Therapie eine besondere Herausforderung dar [5] [6].

Personelle und strukturelle Empfehlungen der Umsetzung der perioperativen Therapie mit Pembrolizumab (PTP)

Die perioperative Therapie mit Pembrolizumab (PTP) stellt einen grundsätzlichen paradigmatischen Wechsel in der Primärtherapie von LA-HNSCC dar. Die Umsetzung wird nicht ohne Anpassung der Standardvorgehensweise/SOPs und institutionell interdisziplinären strukturellen Begebenheiten der Leistungserbringer möglich sein.

Hierzu wird aktuell ein Amendement der S3-Leitlinien Mundhöhle, Larynx und Oro-/Hypopharynx erstellt und ergänzt.

Waren es bislang 3 Disziplinen, also chirurgische Disziplinen (Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, Kopf-Hals-Chirurgie und/oder Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie) und Radioonkologie in der Primärtherapie, sind es im Rahmen der PTP mit der Onkologie neuerdings 4 Disziplinen. Aus der Vergangenheit haben wir in den Induktionsstudien mit Chemotherapie gelernt, dass eines der größten Probleme die Verzögerungen beim Wechsel der Therapiemodalitäten sind. Beispielsweise haben wir in der sehr bekannten GORTEC-Studie von Pointreau et al. (NCT00 169 182; 2009), bei der die neoadjuvante Chemotherapie vor Bestrahlung von LA-HNSCC des Larynx/Hypopharynx untersucht wurde, gesehen, dass die mediane Zeitspanne zwischen dem Ende der Induktionschemotherapie und dem ersten Tag der Strahlentherapie 50 Tage betrug [8]. Diese massive Verzögerung ist in der Publikation nachlesbar offengelegt und als Schwäche des Konzepts interpretiert worden. Solche Verzögerungen sind damals wie heute inakzeptabel und Ausdruck logistischer und kommunikativer Defizite in der interdisziplinären Zusammenarbeit.

Da bislang in Deutschland die meisten Patienten mit erstdiagnostizierten resektablen LA-HNSCC an HNO- und MKG-Kliniken überwiesen werden und dort die Diagnostik und abgestimmte Therapieentscheidung nach Vorstellung im interdisziplinären Tumorboard koordiniert werden, sind in der Regel die zeitlichen Abläufe und die postoperative Zuführung zu dem radioonkologischen Partner über viele Jahre eingespielt und gewachsen.

Die Herausforderung der PTP besteht in der zwingenden logistischen Neuabsprache mit der Onkologie vor Ort. Die neoadjuvante Pembrolizumab-Applikation kann entweder von den zentrumsassoziierten onkologischen Partnern, den radioonkologischen Partnern (medikamentöse Tumortherapie ist integrierter Teil der Weiterbildung) oder, im Falle einer Zusatzqualifikation „Medikamentöse Tumortherapie“, in der HNO/MKG-Klinik direkt durchgeführt werden. Dies wird als institutionelle Grundvoraussetzung für eine qualitativ akzeptable Gesamttherapie angesehen.

Eine zentrumsferne, unabgestimmte neoadjuvante Therapie ohne interdisziplinäre Indikationsstellung vor Therapiebeginn ist unbedingt zu vermeiden und wird von der IAG-KHT ausdrücklich nicht empfohlen.

Institutionelle logistische Voraussetzungen

• Die PTP ist komplex und anspruchsvoll.

• Aufgrund der Notwendigkeit der engen und vertrauensvollen interdisziplinären Zusammenarbeit zwischen HNO, MKG, Radioonkologie und Onkologie sollte die PTP ausschließlich in zertifizierten Kopf-Hals-Tumorzentren (OnkoZert) angeboten werden.

• Die Indikation zur PTP soll ausschließlich im interdisziplinären Tumorboard des behandelnden Zentrums abgestimmt und im Spiegel der differenzierten Betrachtung der Ergebnisse der KN689 gestellt werden.

• Die Patienten werden im Verlauf der PTP 2-mal im interdisziplinären Tumorboard vorgestellt: zur Indikationsstellung und zur postoperativen Besprechung der pathologischen Response und Festlegung der adjuvanten Therapie.

• Die Applikation von Pembrolizumab sollte derart organisiert werden, dass keine strukturell bedingten Verzögerungen der Abfolge der einzelnen Modalitäten zu erwarten sind.

• Die Applikation kann entweder durch Ärzte der Kliniken für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde bzw. Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie mit Zusatzbezeichnung „Medikamentöse Tumortherapie“ oder durch Onkologen bzw. Radioonkologen des gleichen Zentrums erbracht werden. Ausreichend Erfahrung in der Immuntherapiebetreuung sowie im Toxizitätsmanagement ist Voraussetzung.

• Die Pathologie des Behandlungszentrums kann den Grad der pathologischen Response nach neoadjuvanter Therapie ausweisen.

• Die neoadjuvante präoperative Gabe von Pembrolizumab soll ausschließlich innerhalb des Kopf-Hals-Tumorzentrums stattfinden. Die adjuvante Pembrolizumab-Monotherapie nach Abschluss der adjuvanten Strahlentherapie kann auch in HNO/MKG-Praxen mit Zusatzbezeichnung „Medikamentöse Tumortherapie“ oder onkologischen Praxen stattfinden, soweit diese mit dem zertifizierten Zentrum assoziiert und entsprechend qualifiziert sind.

• Das behandelnde Zentrum erstellt eine interdisziplinäre Standardvorgehensweise/SOP zur Sicherung des stabilen interdisziplinären Ablaufs der PTP.

• Strukturelle und personelle Konsequenzen für die behandelnde Therapieeinheit sind zu berücksichtigen.

Studie „KN689-NIS“ der IAG-KHT

Die IAG-KHT unterstützt eine in Deutschland derzeit in Planung befindliche nichtinterventionelle Studie (NIS) zur PTP nach Zulassung. Aktuell koordiniert Herr Dr. Markus Blaurock eine nichtinterventionelle Studie (NIS) zur PTP, die bei der Deutschen Krebshilfe eingereicht werden soll. Die Studie soll die derzeit noch offenen Fragen adressieren und die deutschlandweiten Erfahrungen in der Erstanwendung der PTP dokumentieren. Bei Teilnahmeinteresse sind Anfragen zu richten an:

Dr. med. Markus Blaurock
Koordinator Kopf-Hals-Tumorzentrum
Klinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Kopf- und Halschirurgie
Universitätsmedizin Greifswald
Ferdinand-Sauerbruch-Str.
17 475 Greifswald
E-Mail: [e-mail]

Interessenkonflikt

Prof. Dietz gibt an, dass er Vortragshonorare von der Firma MSD erhalten habe. MSD ist der Hersteller von Pembrolizumab, das im Mittelpunkt dieser Publikation steht. Die anderen Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

• Literatur

• 1 https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-neoadjuvant-and-adjuvant-pembrolizumab-resectable-locally-advanced-head-and-neck
• 2 S3-Leitlinie Diagnostik und Therapie des Mundhöhlenkarzinoms, AWMF-Registernummer: 007/100OL Version 3.0 – März 2021.
• 3 S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Larynxkarzinoms Langversion 1.1– November 2019 AWMF-Registernummer: 017/076OL.
• 4 S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie, Prävention und Nachsorge des Oro- und Hypopharynxkarzinoms, Version 1.0 – März 2024, AWMF-Registernummer: 017-082OL.
• 5 Uppaluri R, Haddad RI, Tao Y. et al. Neoadjuvant and Adjuvant Pembrolizumab in Locally Advanced Head and Neck Cancer. New England Journal of Medicine 2025;
• 6 Präsentation Uppaluri et al.; Neoadjuvant and Adjuvant Pembrolizumab Plus Standard of Care in Resectable Locally Advanced Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Phase 3 KEYNOTE-689 Stuy; ACCR 2025.
• 7 Klinghammer K, Dieter SD, Kingreen D. Platenepithelkarzinom des Kopf-Hals Bereichs, operable, kurative Therapiesituaon, CPS≥1, Pembrolizumab neoadjuvant und adjuvant; Informationsschrift DGHO 7. 2025
• 8 Pointreau Y, Garaud P, Chapet S. et al. Randomized trial of induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation. J Natl Cancer Inst 2009; 101 (07) 498-506

Publication History

Article published online:
03 November 2025