Die adjuvante zielgerichtete Behandlung des frühen hormonrezeptorpositiven HER2-negativen Mammakarzinoms: Olaparib, Abemaciclib oder Ribociclib – was, wie und für wen?

Zusammenfassung

Das Mammakarzinom (BC) ist mit etwa 70000 Neuerkrankungen jährlich weiterhin die häufigste Krebserkrankung. Der häufigste Typ ist das hormonrezeptorpositive, HER2-negative BC (HR+/HER2−), das etwa 70% der Fälle des frühen BC (eBC) ausmacht. Insbesondere dank neuer medikamentöser Entwicklungen hat sich das Überleben von Patient*innen mit eBC in den letzten Jahren deutlich verbessert. Neben etablierten endokrinen Therapieoptionen (ET), wie Tamoxifen, Aromatasehemmern (AI) und GnRH-Analoga, stehen inzwischen mit den CDK4/6-Inhibitoren (Abemaciclib und Ribociclib) und dem PARP-Inhibitor (Olaparib) zusätzliche Behandlungsansätze zur Verfügung. Um die Anwendung im klinischen Alltag zu erleichtern, fasst dieser Artikel aktuelle und praxisrelevante Informationen zu diesen Medikamenten zusammen.

Abemaciclib wurde 2022 für die adjuvante Behandlung des HR+/HER2− eBC mit positiven Lymphknoten zugelassen. In der MonarchE-Studie zeigte die Hinzunahme von Abemaciclib zu ET eine Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (iDFS) nach 5 Jahren um 7,6% bei Patientinnen mit hohem Rückfallrisiko. Ribociclib, ein weiterer CDK4/6-Inhibitor, erhielt kürzlich die Zulassung basierend auf der NATALEE-Studie. In Kombination mit nicht steroidalen AIs zeigte Ribociclib einen signifikanten Benefit im iDFS von 4,9% nach 4 Jahren bei nodal positiven und nodal negativen Patientinnen mit erhöhtem Rezidivrisiko. Der PARP-Inhibitor Olaparib kann bei Patientinnen mit BRCA-Keimbahnmutation und HR+/HER2− eBC mit hohem Rezidivrisiko (CPS-EG Score ≥ 3) eingesetzt werden. Die Zulassungsstudie OlympiA zeigte nach 4 Jahren einen Vorteil von 7,3% im iDFS sowie einen Vorteil im Gesamtüberleben von 3,4%.

Zusammenfassend erweitern zielgerichtete Therapien das Spektrum der adjuvanten Behandlungsmöglichkeiten für Patientinnen mit HR+/HER2− eBC mit erhöhtem Rezidivrisiko. Die behandelnden Ärztinnen und Ärzte stehen zunehmend vor der Herausforderung, die optimale Therapie für die Patientin bzw. den Patienten zu selektieren. Dafür ist es essenziell, sorgfältig die potenziellen Nebenwirkungen und den Benefit durch die Therapie individuell abzuwägen.

Schlüsselwörter

Abemaciclib - Ribociclib - Olaparib - Mammakarzinom - adjuvante Therapie

Einleitung

Das Mammakarzinom (BC) ist mit etwa 70000 Neuerkrankungen jährlich weiterhin die häufigste Krebserkrankung [1]. Das hormonrezeptorpositive (HR+), HER2-negative (HER2−) BC ist der häufigste Subtyp mit etwa 70% der frühen BC (eBC) [1] [2]. Das Überleben von Patientinnen[1] mit eBC konnte insgesamt und insbesondere für das HR+/HER2− eBC dank zahlreicher neuer medikamentöser Ansätze in den letzten Jahren deutlich verbessert werden [3]. Die bereits bekannten endokrinen Therapieoptionen wie der selektive Östrogenrezeptormodulator Tamoxifen, Aromataseninhibitoren (AI) sowie Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten (GnRH-A) wurden um weitere zielgerichtete Therapieoptionen erweitert [4] [5] [6]. Dabei handelt es sich um die Inhibitoren der Zyklin-abhängigen Kinase 4/6 (CDK 4/6i) Abemaciclib und Ribociclib und um den Poly-(ADP-ribose-)Polymerase-Inhibitor (PARPi) Olaparib. Die Zulassungen und Indikationen bei den genannten Substanzen überlappen sich teilweise in bestimmten Patientinnenfällen und eröffnen somit mehrere mögliche Behandlungsalternativen. Dieser Artikel soll eine praktische Übersicht für den klinischen Alltag bieten und fasst die aktuell verfügbaren Informationen zu den Medikamenten vergleichend zusammen.

Abemaciclib

Als erster CDK4/6-Inhibitor in der adjuvanten Therapie des eBC wurde Abemaciclib im April 2022 von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zugelassen [7]. Es handelt sich dabei um den CDK4/6-Inhibitor mit höchster Aktivität gegen Cyclin D1/CDK4. Die erfolgreiche Etablierung von Abemaciclib in der Therapie des metastasierten HR+/ HER2− BC wurde die Basis für die Zulassungsstudie MonarchE [8]. In dieser prospektiv randomisierten Phase-III-Studie wurden 5601 Patientinnen (Männer; 36; 0,6%, Frauen: 5565; 99,04%), mit eBC und hohem Rückfallrisiko eingeschlossen. 43,8% der Frauen (2453) waren prämenopausal. Weitere relevante Einschlusskriterien waren eine adäquate Organfunktion im Hinblick auf hämatologische und hepatologische Faktoren (s. [Tab. 1]). Eine Radiotherapie und/oder Chemotherapie waren möglich, aber nicht zwingend erforderlich für den Studieneinschluss. Allerdings hatten nahezu alle Patientinnen eine neoadjuvante (2055; 36,69%) oder adjuvante (3559; 61,86%) Chemotherapie erhalten. Die Randomisierung musste innerhalb von 16 Wochen nach der Operation erfolgen.

Tab. 1 Vergleich der zugelassenen adjuvanten zielgerichteten Therapien beim frühen hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen Mammakarzinom.

		Abemaciclib	Ribociclib	Olaparib
Angaben sind bezogen auf Interventionsarm. ER+ = östrogenrezeptorpositiv; GnRH-A = Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga; iDFS = krankheitsfreies Überleben; MDS = myelodysplastisches Syndrom; OS = Gesamtüberleben * Zentraler Rezeptorstatus ausschließlich chinesischer Patientinnen
Kategorie		CDK4/6-Inhibitor	CDK4/6-Inhibitor	PARP-Inhibitor
Handelsname		Verzenios	Kisqali	Lynparza
Hersteller		Lilly	Novartis	AstraZeneca
Standardeinzeldosis		150 mg (= 1Tbl)	400 mg (= 2 Tbl)	300 mg (= 2 Tbl)
Dosierungsschema		2×/Tag	1×/Tag für 21 Tage; 7 Tage Pause	2×/Tag
eingenommene Tabletten pro Zyklus (28 Tage)		56	42	112
Dauer der Therapie		2 Jahre	3 Jahre	1 Jahr
zugelassen seit		April 2022	November 2024	August 2022
zugelassen für Patienten und Patientinnen mit		≥ 4 befallenen LK oder 1–3 befallenen LK und gleichzeitig Tumor über 5 cm (T3-Stadium) oder schlecht differenziertem Tumor (G3)	nodal positiv oder nodal negativ, T2 und entweder G3 oder G2 mit Ki-67 ≥ 20%/hohes genomisches Risiko	BRCA-Keimbahn Mutation und mind. 4 befallene Lymphknoten oder CPS + EG Score ≥ 3
Zulassungsstudie		MonarchE	NATALEE	OlympiA
primärer Endpunkt der Studie		iDFS	iDFS	iDFS
Anzahl der Patienten in der Studie		5637	5101	1836 (hiervon HR+: 325)
Anteil der Patienten mit Komplettierung der Therapie über den geplanten Zeitraum		69,0%	62,8%	89,2%
endokrine Kombinationstherapie		Tamoxifen, Letrozol, Anastrozol, Exemestan, GnRH-A	Letrozol, Anastrozol, GnRH-A	Tamoxifen, Letrozol, Anastrozol, Exemestan, GnRH-A
Anteil der Patientinnen mit Chemotherapie	neoadjuvant	1026 (36,5%)	1085 (42,6%)	460 (49,9%)
	adjuvant	1734 (61,8%)	1223 (48%)	461 (50,1%)
Grading im Therapiearm	G1	209 (7,4%)	218 (8,6%)	2 (0,2%)
	G2	1377 (49,0%)	1458 (57,2%)	128 (13,9%)
	G3	1086 (38,7%)	521 (20,4%)	562 (61,0%)
Anteil von lobulären Karzinomen		360 (12,8%)	455 (17,9%)	nicht berichtet
Ki-67 im Therapiearm	< 20%	953 (33,9%)	nicht berichtet	nicht berichtet
	≥ 20%	1262 (44,9%)	nicht berichtet	nicht berichtet
progesteronrezeptornegativ im Therapiearm		298 (10,6%)	nicht berichtet	616 (66,9%), hiervon 31 (3,4%) bei ER+ Tumoren*
iDFS-Benefit nach 4 Jahren		6,0% (86,0% vs. 80,0%) HR 0,68; 95%-KI 0,60–0,77	4,9% (88,5% vs. 83,6%) HR 0,72; 95%-KI, 0,61–0,84	7,3% (82,7% vs. 75,4%) HR 0,63; 95%-KI 0,50–0,78
OS-Benefit		aktuell unreife Daten	aktuell unreife Daten	3,4% (89,8 vs. 86,4%) HR 0,68; 95%-KI 0,47–0,97
spezielle Hinweise (für vollständige Angaben siehe Fachinformation)		Neutropenie, Diarrhö, Thrombosen, Pneumonitis, Hepatotoxizität,	Neutropenie, Hepatotoxizität, QT-Zeit-Verlängerung	Übelkeit/Erbrechen Neutropenie, Anämie, MDS
dominante Nebenwirkungen in der Studie (generell)		Diarrhö, Fatigue, Bauchschmerzen, Übelkeit, Leukopenie/Neutropenie	Neutropenie, Arthralgie, Übelkeit, Kopfschmerzen, Fatigue, erhöhte Leberwerte, QT-Zeit-Verlängerung	Fatigue, Anämie, Nausea/Erbrechen, Kopfschmerzen, Diarrhö, Neutropenie
Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen		180 (6,4%)	477 (18,9%)	98 (10,8%)
apparatives Monitoring zusätzlich zu Laborkontrollen		nicht empfohlen laut Fachinformation	EKG am Tag 1 und Tag 14	nicht notwendig
Carry-over-Effekt		ja	ja	ja
beinhaltet Lactose		Lactose-Monohydrat	nein	nein
Dosisreduktionen		100 mg und 50 mg	200 mg	200 mg und 100 mg

Patientinnen im Interventionsarm erhielten Abemaciclib 150 mg oral, 2-mal täglich für 2 Jahre zusammen mit Tamoxifen oder AI mit oder ohne GnRH-A. Der primäre Endpunkt der Studie war das invasiv krankheitsfreie Überleben (iDFS), das Gesamtüberleben (OS) war einer der sekundären Endpunkte.

Die 2-jährige Therapie komplettierten 1938 (69,0%) Patientinnen im Interventionsarm und 2312 (81,7%) von den insgesamt 2829 Patientinnen des Kontrollarms. Der häufigste Grund für den Abbruch der Therapie waren: Rezidiv (155 Patientinnen), Entscheidung der Patientin (149 Patientinnen) oder Nebenwirkungen (180 Patientinnen) [4].

Die Studie hat ihr primäres Ziel mit einem signifikanten iDFS-Vorteil des Interventionsarms um 6,4% nach 4 Jahren und um 7,6% (HR 0,68; 95%-KI, 0,60–0,77) nach 54 Monaten Follow-up erreicht [4]. Der Effekt durch die Hinzunahme von Abemaciclib konnte über die Einnahme von 2 Jahren hinaus nachgewiesen werden (sog. Carry-over-Effekt). Für das Gesamtüberleben konnte bisher ein numerischer (208 vs. 234), aber noch kein signifikanter Vorteil nachgewiesen werden, wobei die Daten für diesen Endpunkt noch unreif sind [4].

Abemaciclib ist in Deutschland zugelassen für Patientinnen mit HR+/HER2− eBC mit mehr als 4 befallenen Lymphknoten oder mit 1–3 befallenen und einer Tumorgröße über 5 cm (T3-Stadium) und schlecht differenziertem Tumor (G3) [7].

Ribociclib

Erst kürzlich hat Ribociclib auf Grundlage der Ergebnisse der NATALEE-Studie [6] als zweiter CDK4/6-Inhibitor ein positives Votum der EMA für die adjuvante Therapie des HR+/HER2− eBC bekommen und ist nun auch in Deutschland für die adjuvante Therapie des HR+/HER2− eBC zugelassen [9]. In der Zulassungsstudie wurden insgesamt 5101 Patientinnen und Patienten (20 Männer, 0,4%) mit HR+/HER2− eBC eingeschlossen. 88,2% der Patienten und Patientinnen erhielten eine Chemotherapie (neoadjuvant 42,6%; adjuvant 48,0%), 43,7% der Patientinnen waren prämenopausal [6]. Vor dem Einschluss konnten die Patientinnen bis zu 12 Monate eine adjuvante oder neoadjuvante endokrine Therapie erhalten.

Eingeschlossen wurden Patientinnen mit einem anatomischem Stadium III, IIB oder, unter bestimmten Voraussetzungen, einem Stadium IIA (1. nodal positiv oder 2. nodal negativ mit entweder G3 oder G2 und Ki-67> 20% oder G2 und hohem genomischen Risiko) [6] [10] [11].

Patienten und Patientinnen wurden 1 : 1 randomisiert in einen Interventionsarm mit einer Kombinationstherapie aus Ribociclib 400 mg (entsprechend einer reduzierten Dosis im Vergleich zur Therapie des metastasierten BC) tgl. oral für 21 Tage mit anschließender 7-tägiger Pause für insgesamt 3 Jahre in Kombination mit einer mindestens 5 Jahre andauernden ET. Dabei waren nur nicht steroidale AIs (Letrozol 2,5 mg/Tag p. o. oder Anastrozol 1 mg /Tag p. o.) erlaubt, unter Hinzunahme von GnRH-A bei männlichen Patienten und prämenopausalen Patientinnen. Verglichen wurde gegen einen Kontrollarm mit AI-Monotherapie (Letrozol oder Anastrozol) mit oder ohne GnRH-A entsprechend dem Menopausenstatus.

Der primäre Endpunkt der Studie war das iDFS. Nach 3 und nach 4 Jahren konnte ein iDFS-Vorteil für die Kombinationstherapie mit Ribociclib von 2,7% bzw. 4,9% gezeigt werden (90,8% vs. 88,1% nach 3 Jahren; 88,5% vs. 83,6% nach 4 Jahren) [12]. Auch in der Subgruppe der nodal negativen Patientinnen zeigte sich ein Vorteil im iDFS von 5,1% nach 4 Jahren [12]. Ein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben konnte zum jetzigen Zeitpunkt bei bisherigem Follow-up von 44,2 Monaten noch nicht nachgewiesen werden (HR, 0,827; 95%-KI, 0,636–1,074). Zu bedenken ist, dass auch hier die Daten dafür noch als unreif zu bewerten sind [12].

Die Therapie mit Ribociclib über 3 Jahre komplettierten 62,8% der Patientinnen, 20% beendeten diese vorzeitig aufgrund von Nebenwirkungen [12]. Andere Gründen für den Therapieabbruch wurden nicht berichtet. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Therapieabbruch führten, waren Leberwertveränderungen (8,9%) und Arthralgien (1,3%) [13]. Diese und weitere häufige und besonders zu beachtende Nebenwirkungen sind in der [Tab. 1] dargestellt.

Zusammenfassend ist auf Grundlage der NATALEE-Studie der CDK4/6-Inhibitor Ribociclib seit November 2024 auch zugelassen für die adjuvante Therapie von Patientinnen mit HR+/HER2− eBC und hohem Rezidivrisiko sowie im Unterschied zum Abemaciclib auch für Patientinnen mit intermediärem Rückfallrisiko (siehe [Abb. 1]). Ein weiterer Unterschied zwischen den beiden CDK4/6-Inhibitoren besteht in der endokrinen Kombination. Während Abemaciclib in Kombination mit AI oder Tamoxifen zugelassen ist, ist Ribociclib nur in Kombination mit einem nicht steroidalen AI zugelassen.

Abb. 1 Entscheidungsfindungsunterstützung anhand der klinisch-pathologischen Parameter beim frühen hormonrezeptorpositivem, HER2-negativen Mammakarzinom für adjuvante zielgerichtete Therapie mit CDK4/6-Inhibitoren. Medikamente sind alphabetisch sortiert. * Nur wenn G3 oder Tumorgröße ≥ 5 cm. ^# Nur wenn G3 oder G2 mit Ki-67 ≥ 20% oder G2 und hohes genomisches Risiko.

Olaparib

In der adjuvanten Behandlung des eBC ist auch Olaparib seit August 2022 zugelassen. Diese adjuvante Therapie wirkt als PARP-Inhibitor und stellt eine 1-jährige Therapie dar. Voraussetzung für die Therapie ist der Nachweis einer BRCA-Keimbahnmutation. Die Zulassung basiert auf der OlympiA-Studie, in der 1828 Patientinnen und 6 männliche Patienten mit HER2-negativer Brustkrebserkrankung und hohem Rezidivrisiko eingeschlossen wurden. Im Bezug auf die Beratung von HR+/HER2− Patientinnen und Patienten ist zu beachten, dass dieses Kollektiv nur eine kleine Subgruppe in der OlympiA-Studie ausmachte (18,2% [168 Personen] im Olaparib-Arm und 17,2% [157 Personen] im Placeboarm), da die Studie sowohl PatientInnen mit HR+/HER2− eBC als auch Patientinnen mit triple-negativem eBC einschloss. 22 Personen in der Olaparib-Kohorte beziehungsweise 11 Personen in der Placebokohorte erhielten trotz HR+ Typ keine endokrine Therapie. Insgesamt wurden 572 (62,2%) prämenopausale Patientinnen eingeschlossen.

Primäres Einschlusskriterium in der OlympiA-Studie war die Indikation zu einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie, welche zu je ca. 50% adjuvant bzw. neoadjuvant durchgeführt wurde und mindestens ein Taxan oder ein Anthrazyklin beinhalten musste. Das hohe Rezidivrisiko wurde in einem Amendment für das HR+ eBC wie folgt definiert: entweder mindestens 4 befallene Lymphknoten oder ein CPS + EG (Clinical and Pathologic Stage [CPS] & Estrogen receptor status and histologic Grade [EG]) Score von mindestens 3 [14]. Der CPS-EG Score ist ein prognostisches Modell zur Einschätzung der Wahrscheinlichkeit des Relapses bei Patientinnen nach neoadjuvanter Chemotherapie bei HR+/HER2− eBC. Er wird auf Grundlage des klinischen Tumorstadiums (cT), des klinischen Nodalstatus (cN), des pathologischen Tumorstadiums (pT), des pathologischen Nodalstatus (pN), des Östrogenrezeptorstatus sowie des Gradings berechnet.

Die Patientinnen und Patienten wurden 1 : 1 in einen Placebo- und Interventionsarm randomisiert. Der Interventionsarm erhielt Olaparib 300 mg 2× täglich oral für 12 Monaten. Als endokrine Therapie war ein AI, GnRH-Analoga und/oder Tamoxifen erlaubt. Die Therapie sollte innerhalb von 2–12 Wochen nach Abschluss der Primärtherapie (Radiotherapie oder Operation) begonnen werden. Bei 25% der Patientinnen wurde einen Dosisreduktion durchgeführt, und bei 9,9% wurde die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen frühzeitig abgebrochen [5]. Dabei waren die häufigsten Gründe für den Abbruch der Therapie Übelkeit (2,0%), Anämie (1,8%) und Fatigue (1,3%). Im Placeboarm haben 42 (4,6%) die Therapie abgebrochen.

Das primäre Ziel der Studie war iDFS, trotzdem konnte auch das OS (sekundärer Endpunkt) verbessert werden (Hazard Ratio 0,68, 95%-KI 0,47–0,97), entsprechend einem absoluten OS-Rate Benefit von 3,4% nach 4 Jahren [15]. Ergebnisse beziehen sich auf die Gesamtkohorte der Studie, also auf Patientinnen mit TNBC und Patientinnen mit HR+/HER2− eBC. Die schwerwiegende Nebenwirkung eines myelodysplastischen Syndroms trat bei 2 (0,2%) bzw. 3 (0,3%) der Patientinnen unter Olaparib bzw. Placebo auf [5].

Olaparib ist in Deutschland zugelassen für Patientinnen mit HR+/HER2− eBC mit nachgewiesener BRCA-Keimbahnmutation und hohem Rückfallrisiko, die eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie absolviert haben. In der Zulassung ist das hohe Rückfallrisiko nicht klar definiert, in der OlympiA-Studie waren es mindestens 4 befallene Lymphknoten im Falle einer adjuvanten Chemotherapie oder ein pathologischer Resttumor nach neoadjuvanter Chemotherapie zusammen mit einem CPS-EG Score ≥ 3 [5].

Real World Data

Klinische Studien spiegeln die Behandlungsrealität nur teilweise wider. Deswegen sind Real-World-Datensätze von großer Bedeutung [16]. Zu Ribociclib in der adjuvanten Therapie des eBCs gibt es aktuell noch keine Real-World-Kohortenauswertungen, da die amerikanische Zulassung erst im September 2024 und die europäische im November 2024 erfolgte [17]. Eine deutsche retrospektive Real-World-Analyse zeigte, dass potenziell 43% der HR+/HER2− eBC Patient*innen die Einschlusskriterien der NATALEE erfüllen würden, was auch die Studien aus anderen Ländern unterstützten [18] [19] [20]. Das unterstreicht die hohe klinische Relevanz, wobei Überlappungen mit Indikationen zu Abemaciclib und Olaparib zu beachten sind. Somit könnte fast jede zweite Patientin mit HR+/HER2− eBC potenziell eine kombinierte endokrin basierte adjuvante Therapie erhalten. Zukünftig wird sich zeigen, welche und wie viele Patientinnen tatsächlich diese Therapien im klinischen Alltag erhalten werden.

Um Olaparib indizieren zu dürfen, ist beim HR+/HER2− BC der erste entscheidende Schritt die genetische Testung. Wichtig für die Praxis ist die Analyse von Dannehl et al., welche das Potenzial der therapieentscheidenden BRCA-Keimbahntestung im HR+/HER2− Kollektiv des eBC demonstriert. Von den Patientinnen, welche die Kriterien der OlympiA Studie erfüllen würden, erhalten analog der Konsortialkriterien für familiären Brust- und Eierstockkrebs lediglich 26,2% eine Keimbahntestung aufgrund eines erhöhten familiären Risikos [21]. Die aktuellen Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) unterstützen die genetische Testung bei allen Patientinnen bei Erkrankung bis zum 65. Lebensjahr [22]. Auch die Real-World-Daten aus Schweden sowie aus USA zeigen, dass der Überlebensnachteil insbesondere bei HR+/HER2− Patientinnen mit erhöhtem Risiko analog der OlympiA-Kriterien vorhanden ist und daher im klinischen Alltag an die genetische Testung unbedingt gedacht werden sollte [19] [23]. Dabei ist wichtig zu vermerken, dass die Patientinnen mit eBC und pathogenen Mutationen im BRCA1-Gen häufiger ein höheres Grading und einen triple-negativen Phänotyp zeigen, während Mutationen im BRCA2-Gen häufiger mit einem HR+ Subtyp korrelieren [24].

Da die Zulassung von Abemaciclib am längsten besteht, liegt hierfür auch die stärkste Evidenz aus Real-World-Daten vor. Etwa 17–19,5% der Patientinnen mit HR+/HER2− eBC erfüllen die Einschlusskriterien der MonarchE-Studie [2] [19]. Bei Abemaciclib zeigte die Studie von Drowne et al., dass im adjuvanten Setting seltener Grad-3/4-Nebenwirkungen (12,5% vs. 35,7%) und Therapieabbrüche (18,8% vs. 57,1%) vorgekommen sind [25]. Das bestätigte auch die Studie von Neralla et al., in der aber etwa 51% von insgesamt 55 Patientinnen eine Dosisreduktion von Abemaciclib benötigten [26]. Für die klinische Anwendung und aufgrund der Relevanz der Nebenwirkungen wurde das vorgeschlagene Monitoring anhand der Fachinformation und klinischer Erfahrung für alle 3 Substanzen in [Abb. 2] zusammengefasst. Es ist bekannt, dass die Dosisreduktion kein Nachteil im iDFS in der MonarchE verursacht hatte [27]; beim Ribociclib sind die Daten zur Dosisreduktion nur aus dem metastasierten Setting bekannt, wo ebenfalls kein Überlebensnachteil bei Dosisreduktion entsteht [28].

Abb. 2 Vorgeschlagenes Monitoring während der adjuvanten Behandlung mit zielgerichteten Substanzen beim frühen hormonrezeptorpositivem, HER2-negativen Mammakarzinom. Diff. BB: Differenzialblutbild, AST: Aspartat-Aminotransferase, ALT: Alanin-Aminotransferase, EKG: Elektrokardiogramm. In Fettdruck ist die Empfehlung analog der Fachinformation, in kursiv die vorgeschlagenen Ergänzungen des Autorenkollektivs. Hinweis: Die Autoren dieses Artikels weisen darauf hin, dass präsentierte Informationen zur Orientierung dienen sollen. Klinische individuelle Entscheidungen sind erforderlich und bei Abnormalitäten sind weitere Maßnahmen analog zu Fachinformation zu treffen [46] [47] [48]. Die Verantwortung dafür liegt bei jedem behandelnden Arzt/jeder behandelnden Ärztin.

In der NATALEE- sowie der MonarchE-Studie hatten über 90% der Patientinnen eine adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie. Die Real-World-Daten aus Brasilien mit 636 Patientinnen zeigen jedoch, dass der mögliche Benefit der adjuvanten CDK4/6-Inhibitoren im chemotherapienaiven Kollektiv sehr limitiert ist und das Outcome mit nur endokriner Therapie bereits sehr gut ist [31].

CDK4/6i nach Olaparib

In der MonarchE konnten die Patientinnen bis 16 Monate nach der Operation [8] und in der NATALEE bis 12 Monate nach dem Beginn der endokrinen Therapie [6] mit dem jeweiligen CDK4/6i starten. Die Amerikanische Gesellschaft für Klinische Onkologie (ASCO) sieht für Patientinnen mit hohem Rückfallrisiko, die „sehr motiviert“ sind, die Möglichkeit einer sequenziellen Therapie, wobei zuerst Olaparib und anschließend der passende CDK4/6i eingesetzt werden könnte [32]. Klinische Daten für den Einsatz eines der CDK4/6i nach Olaparib liegen aktuell nicht vor.

Rolle der endokrinen Therapie

Es ist bekannt, dass die Anwendung der adjuvanten endokrinen Therapie im Vergleich zu Placebo das Rückfallrisiko um etwa 50% reduziert [33] [34].

Aktuell sind in Deutschland 3 Arzneimittelklassen für die adjuvante endokrine Behandlung des HR+/HER2− eBC verfügbar. Dabei handelt sich um den selektiven Östrogenrezeptormodulator Tamoxifen, AIs und GnRH-A. Tamoxifen kann sowohl bei prä- als auch bei postmenopausalen Patientinnen eingesetzt werden. AI können bei postmenopausalen Patientinnen allein und bei prämenopausalen Frauen nur in Kombination mit GnRH-A verwendet werden. Die Kombination von GnRH-A und AI scheint effektiver als die Kombination von GnRH-A und Tamoxifen, hat dafür aber auch mehr Nebenwirkungen. In der OlympiA- sowie in der MonarchE-Studie wurden alle 3 Klassen angewendet. In der NATALEE-Studie wurde auf Exemestan und Tamoxifen verzichtet.

Tamoxifen als Vertreter der ersten genannten Gruppe hat seine Wirksamkeit in zahlreichen Studien bewiesen und wird heutzutage hauptsächlich bei prämenopausalen Patientinnen eingesetzt [33] [35] [36]. Tamoxifen reduziert dabei das Rückfallrisiko während einer 5-jährigen Behandlung um etwa 40% [33]. Die Standarddosierung beträgt 20 mg einmal pro Tag.

Aus der Studie von Giacchetti et al. liegen Daten vor, dass die Einnahme abends zur besseren Effektivität und verbessertem iDFS führen kann [37]. Ebenfalls zeigten die ATLAS- und aTTOM-Studien, dass die Einnahme über 5 Jahre auch in Bezug auf das Gesamtüberleben vorteilhaft zu sein scheint [38] [39]. Aktuell wird seitens der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie die Einnahme über 7–10 Jahre bei den Patientinnen mit erhöhten Rückfallrisiko empfohlen [40]. Neben anderen Nebenwirkungen kann Tamoxifen aber das Thromboserisiko erhöhen sowie die QT-Zeit verlängern [41]. Dies sollte bei der Indikationsstellung und im Therapiealltag berücksichtigt werden [42].

Die AIs werden in nichtsteroidale (Letrozol und Anastrozol) und steroidale (Exemestan) unterteilt, wobei in klinischen Studien keine Unterschiede bezüglich der Effizienz der einzelnen AIs nachgewiesen werden konnte [43]. Alle 3 werden 1-mal täglich eingenommen, Letrozol (2,5 mg) und Anastrozol (1 mg) können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden, wobei für Exemestan (25 mg) die Einnahme zum Essen empfohlen wird. Bei AIs besteht aktuell keine Evidenz für eine bevorzugte Einnahme zu einem gewissen Zeitpunkt des Tages [37]. Die Indikation besteht beim HR+/HER2− eBC insbesondere für die postmenopausale Patientin. In Kombination mit GnRH-A zeigen AIs bei prämenopausalen Patientinnen mit erhöhtem Rückfallrisiko im Vergleich zum Tamoxifen ein besseres iDFS, ohne Unterschiede im OS [44].

Ebenso gehören die Bisphosphonate, die an die Osteoklasten gerichtet sind, zu den Medikamenten, die in der adjuvanten Behandlung des HR+/HER2− eBC einen Stellenwert haben [40] [45] [29]. Außer der Risikoreduktion für eine Osteoporose konnte gezeigt werden, dass die Anwendung von Bisphosphonaten das Rückfallrisiko in den Knochen sowie das brustkrebsspezifische Überleben verlängert, jedoch nur bei postmenopausalen Patientinnen [45]. Die Bisphosphonate wurden in Studien erlaubt, jedoch in der NATALEE-Studie nur für die Therapie der Osteoporose, aber nicht zur Vorbeugung der Knochenmetastasen [6]. Die empfohlenen Substanzen sind Zoledronat, Alendronat, Ibandronat sowie Risedronat und Clodronat. Die Dauer der Behandlung soll 2–5 Jahren sein [40] [29] [30].

Fazit

Zusammenfassend stellen die neuen zielgerichteten Therapien Abemaciclib, Ribociclib und Olaparib eine wichtige, zusätzliche Behandlungsoption im adjuvanten Setting des HR+/HER2− eBC für Patientinnen und Patienten mit erhöhtem Rückfallrisiko dar. Diese können substanzabhängig bei nodal positiven sowie auch bei nodal negativen Befunden indiziert sein. Das regelmäßige Therapiemonitoring und zusätzliche Nebenwirkungen bilden sowohl neue logistische Herausforderungen für die Patientinnen als auch für die behandelnden Teams im klinischen Alltag. Die Entscheidungsfindung für solche Therapien sollte deswegen in einem informierten Konsens mit den Patientinnen und Patienten getroffen werden, um den zusätzlichen Nutzen zu den endokrinen Therapien unter Berücksichtigung des individuellen Risikos zu ermöglichen.

Interessenskonflikt

SL: Lilly, Novartis, Roche, Gedeon Richter, Theramex. KP: Gilead, Novartis, Pfizer. HS: Novartis, Gilead, Daiichi Sankyo. EL: AstraZeneca, Lilly. AF: Clovis, Roche, Pfizer, GSK, Novartis. BR: AstraZeneca, Novartis. VF: Solventum, Novartis, BD. WJ: AstraZeneca, Cellgene, Chugai, Daiichi Sankyo, Aisai, ExactScience, GSK, Janssen, Lilly, Menarini, MSD, Novartis, Sanofi-Aventis, Roche, Pfizer, Seagen, Gilead, Inivata, Guardant Health. SH: MSD, Novartis; AstraZeneca, SAGA; Roche, Pfizer, GSK, Clovis, Immunogen, Abbvie, Eisai.

¹ Im Sinne einer einheitlichen Sprache wird das Wort „Patientinnen“ verwendet, auch wenn Patientinnen und Patienten intendiert sind.

• References/Literatur

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Publication History

Received: 28 November 2024

Accepted after revision: 15 March 2025

Article published online:
22 April 2025