Leitlinienreport der aktualisierten S3-Leitlinie „Seltene Lebererkrankungen (LeiSe LebEr) – Autoimmune Lebererkrankungen von der Pädiatrie bis zum Erwachsenenalter“ der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS)

Schlüsselwörter

Autoimmune Lebererkrankung - PBC - PSC - Diagnostik - Therapie - Pruritus - seltene Erkrankungen

Key words

autoimmune liver disease - PBC - PSC - diagnostics - therapy - pruritus - rare diseases

Tabellenverzeichnis

[Tab. 1]: Steuergruppe	e369
[Tab. 2]: Mitglieder der Leitliniengruppe	e370
[Tab. 3]: Schema zur Graduierung von Empfehlungen	e371
[Tab. 4]: Einteilung der Konsensstärke	e371
[Tab. 5]: Herabstufung der Evidenz	e375
[Tab. 6]: Änderungsvorschläge zur Konsultationsfassung	e377

Abbildungsverzeichnis

[Abb. 1]: Methodik der internationalen GRADE Working Group (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) (modifiziert et al. 2013)	e371
[Abb. 2]: GRADE – Qualität der Evidenz	e375

1 Informationen zum Leitlinienreport

Bei der beschriebenen S3-Leitlinie „Seltene Lebererkrankungen (LeiSe LebEr) – Autoimmune und genetisch-cholestatische Lebererkrankungen von der Pädiatrie bis zum Erwachsenenalter“ (AWMF Registernummer 021–027) handelt es sich um ein vom G-BA gefördertes Innovationsfondsprojekt.

Im Rahmen des Innovationsfondprojektes „Entwicklung oder Weiterentwicklung ausgewählter medizinischer Leitlinien, für die in der Versorgung besonderer Bedarf besteht“ wird zusammen mit dem Projektträger Deutsches Zentrum für Luft‐ und Raumfahrt e. V. (DLR) die S2k-Leitlinie „Autoimmune Lebererkrankungen“ über 36 Monate aktualisiert und weiterentwickelt.

Hierzu wurde ein Leitlinienkonzept zu seltenen Lebererkrankungen erstellt, das aus zwei Modulen besteht: (1) autoimmune und (2) genetisch-cholestatische Lebererkrankungen von der Pädiatrie bis zum Erwachsenenalter.

Im ersten Schritt erfolgte – mit dieser Leitlinie – die Aktualisierung und ein Klassen-Upgrade der bestehenden S2k-Leitlinie „Autoimmune Lebererkrankungen“ (AILE) auf S3-Niveau und in einem zweiten Schritt die Neuerstellung der S3-Leitlinie „Genetische Cholestasesyndrome“ (GCS).

Dieser Leitlinienreport dokumentiert somit das Aktualisierungsverfahren des ersten Teils der Leitlinie „Autoimmune Lebererkrankungen von der Pädiatrie bis zum Erwachsenenalter“ von Januar 2021 bis Juli 2024.

Im nächsten Schritt erfolgt dann die Neuerstellung der S3-Leitlinie „Genetische Cholestasesyndrome von der Pädiatrie bis zum Erwachsenenalter“.

1.1 Herausgeber

Federführende Fachgesellschaft

Die federführende Fachgesellschaft ist die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS).

Die Koordination des Leitlinienprojektes sowie die Konsortialführung liegt bei Prof. Dr. med. Ansgar W. Lohse.

Bei den antragsstellenden Konsortialpartnern handelt es sich u. a. um:

• das Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (I. Medizinische Klinik und Poliklinik & Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin), vertreten durch Prof. Dr. med. Ansgar W. Lohse (Koordination) sowie PD Dr. med. Marcial Sebode, PhD und Prof. Dr. med. Christoph Schramm: Leitung Modul „Autoimmune Lebererkrankungen“ (AILE)

• die Charité – Universitätsmedizin Berlin (Klinik für Pädiatrie & Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie), vertreten durch Prof. Dr. med. Philip Bufler und PD Dr. med. Christian Hudert: Leitung Modul „Genetische Cholestasesyndrome“ (GCS)

• die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS), vertreten durch PD Dr. med. Petra Lynen Jansen

1.2 Geltungsbereich und Zweck

Für die meisten seltenen Lebererkrankungen existieren keine Leitlinien, die Komplexität der Versorgung und die hohe Morbidität und auch Mortalität sowie die hohen Kosten für diese Erkrankungen begründen jedoch den besonderen Bedarf nach Leitlinien. Während es für autoimmune Lebererkrankungen und für Cholestase im Neugeborenenalter zwei S2k-Leitlinien gibt, fehlen S3-Leitlinien vollständig, wobei allerdings die Seltenheit der Erkrankungen den Evidenzgrad für diagnostische und therapeutische Empfehlungen ohnehin limitiert.

1.3 Zielorientierung der Leitlinie

Ziel der Leitlinie ist in der (kinder-)chirurgischen, endoskopischen, gastroenterologischen, hausärztlichen, humangenetischen, internistischen, pädiatrischen, pathologischen, bildgebenden, labormedizinischen, rheumatologischen und transplantationsmedizinischen Praxis einfach anwendbar zu sein.

Darüber hinaus soll die Leitlinie einen Handlungskorridor für häufige Entscheidungen liefern. Weiterhin sollen Diagnose und Therapie verbessert werden, indem Therapieoptionen und diagnostische Pitfalls auf Basis der aktuell verfügbaren wissenschaftlichen Informationen evaluiert werden. Dabei wird ein besonderer Fokus auf die Transitionsmedizin gelegt.

Patientenzielgruppe sind Patienten mit autoimmunen Lebererkrankungen jeden Alters.

1.4 Versorgungsbereich

Ambulant und stationär, (kinder-)chirurgisch, endoskopisch, gastroenterologisch, hausärztlich, humangenetisch, internistisch, pädiatrisch, pathologisch, bildgebend, labormedizinisch, rheumatologisch und transplantationsmedizinisch.

1.5 Anwenderzielgruppe/Adressaten

Die Leitlinie richtet sich an folgende an der Diagnostik und Therapie beteiligte Berufsgruppen:

(Kinder-)Chirurgen, Endoskopiker, Gastroenterologen, Humangenetiker, Internisten, Kinder- und Jugendmediziner, Pathologen, Radiologen, Labormediziner, Rheumatologen und Transplantationsmediziner sowie an Patientenvertreter, Betroffene und Angehörige und dient zur Information für Leistungserbringer (Krankenkassen, Rentenversicherungsträger) sowie für Krankenpflegekräfte und Mitarbeitende, die in anderen Bereichen des Gesundheitswesens in der Betreuung von Patienten mit autoimmunen Lebererkrankungen tätig sind.

Die Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin e. V. (DEGAM), die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. (DGGG) und die Gesellschaft für Transitionsmedizin e. V. (GfTM) wurden zur Mitarbeit eingeladen, haben jedoch eine Beteiligung abgesagt. Dennoch halten wir die Leitlinie auch für Allgemeinmediziner, Transitionsmediziner und Gynäkologen für relevant.

1.6 Zusammensetzung der Leitliniengruppe: Beteiligung von Interessensgruppen

Die Leitlinie wurde federführend durch die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) unter der Koordination von Herrn Prof. Ansgar W. Lohse (Hamburg) erstellt. Organisatorisch und methodisch verantwortlich waren Frau PD Dr. Petra Lynen Jansen, Frau Pia Lorenz, M. Sc. und Frau Nadine Fischer, M. Sc. (DGVS Geschäftsstelle, Berlin).

Die systematischen Recherchen sowie die Auswahl, Bewertung und Darstellung der Evidenz in Evidenztabellen wurde von Herrn Dr. Paul Freudenberger, Frau Celia Inselmann, M. Sc. und Frau Dr. Nadine Steubesand (Clinical Guideline Services (CGS), Berlin/Kiel) durchgeführt.

Frau Prof. Ina B. Kopp (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V. (AWMF), Berlin) stand zur methodischen Beratung zur Seite und moderierte als neutrale Leitlinienexpertin die Konsensuskonferenz. Herr Torsten Karge (CGS, Berlin) stand für das Leitlinienportal zur Verfügung und übernahm die technische Betreuung der Konsensuskonferenz.

1.7 Repräsentativität der Leitliniengruppe: Beteiligte Fachgesellschaften

• Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin e. V. (DEGUM) 
  J. Menzel (Ingolstadt), M. Friedrich-Rust (Frankfurt am Main)

• Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie e. V. (DGAV) 
  K. Hoffmann (Heidelberg) (im Februar 2024 von der Leitlinienmitarbeit zurückgetreten)

• Deutsche Gesellschaft für Endoskopie und Bildgebende Verfahren e. V. (DGE-BV) 
  T. Weismüller (Berlin)

• Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin e. V. (DGIM) 
  M. Sebode (Hamburg), C. Sarrazin (Wiesbaden)

• Deutsche Gesellschaft für Kinderchirurgie e. V. (DGKCH) 
  M. Berger (Essen) (im Februar 2024 von der Leitlinienmitarbeit zurückgetreten)

• Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin e. V. (DGKL) 
  R. Klein (Tübingen)

• Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V. (DGP)/Bundesverband Deutscher Pathologen e. V. (BDP) 
  P. Schirmacher (Heidelberg), B. K. Straub (Mainz)

• Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie und Klinische Immunologie e. V. (DGRh) 
  W. J. Mayet (Sande)

• Deutsche Transplantationsgesellschaft e. V. (DTG) 
  C. P. Strassburg (Bonn), M. Melter (Regensburg)

• Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin e. V. (DGKJ) 
  U. Baumann (Hannover), A. Briem-Richter (Hamburg), P. Bufler (Berlin), C. Hudert (Berlin), E. Lainka (Essen), M. Melter (Regensburg), B. Rodeck (Osnabrück), S. Schulz-Jürgensen (Hamburg), E. Sturm (Tübingen)

• Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten e. V. (DGVS) 
  H. Bantel (Hannover), C. Berg (Tübingen), U. Beuers (Amsterdam), T. Bruns (Aachen), G. Buescher (Hamburg), L. Dold (Bonn), B. Engel (Hannover), F. Goeser (Troisdorf), J. Hartl (Hamburg), N. Heucke (Magdeburg), S. Hohenester (München) (im November 2023 von der Leitlinienmitarbeit zurückgetreten), A. Hörning (Erlangen), L. Horst (Hamburg), V. Keitel-Anselmino (Magdeburg), M. Krawczyk (Essen), A. Kremer (Zürich), F. Lammert (Hannover), H. Lenzen (Hannover), U. Merle (Heidelberg), M. Peiseler (Berlin), C. Schramm (Hamburg), M. Sebode (Hamburg), M. Sterneck (Hamburg), C. Strassburg (Bonn), F. Tacke (Berlin), R. Taubert (Hannover), C. Weiler-Normann (Hamburg)

• Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung e. V. (GPGE) 
  U. Baumann (Hannover), A. Briem-Richter (Hamburg), P. Bufler (Berlin), C. Hudert (Berlin), C. Sokollik (Bern), N. Junge (Hannover), M. Melter (Regensburg), S. Schulz-Jürgensen (Hamburg), E. Sturm (Tübingen)

• Deutsche Gesellschaft für Humangenetik e. V. (GfH) 
  A. Stalke (Hannover)

• Deutsche Röntgengesellschaft, Gesellschaft für Medizinische Radiologie e. V. (DRG) 
  K. Ringe (Hannover)

Im Rahmen des Einladungsverfahrens wurde mit dem Eiverständnis zur Mitarbeit die Zustimmung zur Regelung zur Sekundärverwertung der DGVS eingeholt.

Die Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin e. V. (DEGAM) wurde zur Mitarbeit an der Leitlinie eingeladen, konnte das Leitlinienvorhaben aber auf Grund personeller Engpässe nicht unterstützen. Auch die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. (DGGG) sowie die Gesellschaft für Transitionsmedizin e. V. (GfTM) sagten ihre Teilnahme an dem Leitlinienvorhaben ab.

1.8 Repräsentativität der Leitliniengruppe: Beteiligung von Patienten

• Allianz Chronischer Seltener Erkrankungen (ACHSE) e. V. 
  C. Mundlos (Berlin)

• Deutsche Leberhilfe 
  I. van Thiel (Köln)

• Arbeitskreis PSC der DCCV e. V. 
  S. In der Smitten (Berlin), F. Dannel (Berlin)

• Verein Leberkrankes Kind e. V. 
  Berit Kunze-Hullmann (Essen)

Neben der Steuergruppe ([Tab. 1]) wurden sechs Arbeitsgruppen (AGs) gebildet, die von zwei bis vier AG-Leitenden geleitet wurden ([Tab. 2]). In den AGs arbeiteten neben Gastroenterologen, (Kinder-)Chirurgen, Endoskopiker, Internisten, Pädiater, Pathologen, Rheumatologen und Transplantationsmediziner mit.

Tab. 1 Steuergruppe.

Name	Ort	Zuständigkeit
U. Baumann	Hannover	GPGE, DGKJ
L. Dold	Bonn	DGVS
P. Bufler	Berlin	GPGE, DGKJ
C. Hudert	Berlin	GPGE, DGKJ
M. Krawczyk	Essen	DGVS
F. Lammert	Hannover	DGVS
A. W. Lohse	Hamburg	DGVS
P. Lynen	Berlin	DGVS
C. Mundlos	Berlin	ACHSE
B. Rodeck	Osnabrück	DGKJ
C. Sarrazin	Wiesbaden	DGIM
M. Sebode	Hamburg	DGIM, DGVS
C. Schramm	Hamburg	DGVS
S. Schulz-Jürgensen	Hamburg	GPGE, DGKJ
C. P. Strassburg	Bonn	DGVS, DTG
E. Sturm	Tübingen	GPGE, DGKJ
F. Tacke	Berlin	DGVS
I. van Thiel	Köln	Deutsche Leberhilfe

Tab. 2 Mitglieder der Leitliniengruppe.

AG 1: Serologie, Pathologie und assoziierte Autoimmunerkrankungen	AG-Leitung	L. Dold, Bonn (DGVS) R. Klein, Tübingen (DGKL) P. Schirmacher, Heidelberg (DGP, BDP) C. Strassburg, Bonn (DGVS, DTG)
	AG-Mitglieder	F. Goeser, Bonn (DGVS) E. Lainka, Essen (DGKJ) W. Mayet, Sande (DGRh) B. Straub, Mainz (DGP, BDP) R. Taubert, Hannover (DGVS)
AG 2: Autoimmune Hepatitis (AIH)	AG-Leitung	U. Baumann, Hannover (GPGE, DGKJ) M. Sebode, Hamburg (DGIM, DGVS)
	AG-Mitglieder	A. Briem-Richter, Hamburg (GPGE, DGKJ) B. Engel, Hannover (DGVS) A. Hörning, Erlangen (DGVS) F. Tacke, Berlin (DGVS) R. Taubert, Hannover (DGVS) I. van Thiel, Köln (Deutsche Leberhilfe)
AG 3: Primär biliäre Cholangitis (PBC)	AG-Leitung	H. Bantel, Hannover (DGVS) A. Kremer, Zürich (DGVS)
	AG-Mitglieder	T. Bruns, Aachen (DGVS) J. Hartl, Hamburg (DGVS) U. Merle, Heidelberg (DGVS) I. van Thiel, Köln (Deutsche Leberhilfe)
AG 4: Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)	AG-Leitung	V. Keitel-Anselmino, Magdeburg (DGVS) C. Schramm, Hamburg (DGVS)
	AG-Mitglieder	U. Beuers, Amsterdam (DGVS) G. Buescher, Hamburg (DGVS) P. Bufler, Berlin (GPGE, DGKJ) N. Heucke, Magdeburg (DGVS) S. In der Smitten, Berlin (PSC der DCCV) H. Lenzen, Hannover (DGVS) J. Menzel, Ingolstadt (DEGUM) K. Ringe, Hannover (DRG) C. Sokollik, Bern (GPGE) T. Weismüller, Berlin (DGE-BV)
AG 5: Autoimmune Lebererkrankungen während der Schwangerschaft	AG-Leitung	S. Hohenester, München (DGVS) C. Weiler-Normann, Hamburg (DGVS)
	AG-Mitglieder	C. Berg, Tübingen (DGVS) C. Mundlos, Berlin (ACHSE e. V.) M. Peiseler, Berlin (DGVS)
AG 6: Lebertransplantation bei autoimmunen Lebererkrankungen	AG-Leitung	M. Melter, Regensburg (GPGE, DGKJ, DTG) M. Sterneck, Hamburg (DGVS)
	AG-Mitglieder	M. Berger, Essen (DGKCH) F. Dannel, Berlin (PSC der DCCV) M. Friedrich-Rust, Frankfurt am Main (DEGUM) N. Junge, Hannover (GPGE)
AG übergreifend		L. Horst, Hamburg (DGVS) C. Hudert, Berlin (GPGE, DGKJ) M. Krawczyk, Essen (DGVS) F. Lammert, Hannover (DGVS) P. Lynen, Berlin (DGVS) B. Rodeck, Osnabrück (DGKJ) C. Sarrazin, Wiesbaden (DGIM) S. Schulz-Jürgensen, Hamburg (GPGE, DGKJ) E. Sturm, Tübingen (GPGE, DGKJ)
Koordinierender		A. W. Lohse, Hamburg (DGVS)

2 Methodologisches Vorgehen

2.1 Grundlagen der Methodik

Schema der Evidenzbewertung

Die Bewertung, Analyse und Darstellung der Evidenz dieser Leitlinie orientierten sich an der Methodik der internationalen GRADE Working Group (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) [1] ([Abb. 1]).

Abb. 1 Methodik der internationalen GRADE Working Group (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) [modifiziert Schünemann 2013] [1]. [rerif]

In der aktuellen Leitlinie überwiegt der Anteil konsensbasierter gegenüber dem Anteil evidenzbasierter Empfehlungen. Dies hat mehrere Gründe, die sich alle auf die Seltenheit der Erkrankungen zurückführen lassen. Zum einen lässt sich die PICO-Struktur nicht auf alle für seltene Erkrankungen relevanten Fragestellungen wie beispielsweise Definitionen, Therapieziele und Diagnostik anwenden. Zum anderen wurden für Zweit- und Drittlinietherapien der seltenen Erkrankungen nur wenige Patientenzahlen analysiert und es fehlen Vergleichsstudien zwischen verschiedenen Therapieregimen. Somit konnte der standardmäßige Anspruch auf 50 % evidenzbasierter Empfehlungen nicht erreicht werden.

Schema der Empfehlungsgraduierung

Bei der Überführung der Evidenzstärke in die Empfehlungsstärke konnte der Empfehlungsgrad gegenüber dem Evidenzgrad auf oder abgewertet werden. Gründe hierfür können zum Bespiel sein die fehlende Konsistenz der Studienergebnisse, die Relevanz der Endpunkte und Effektstärken, das Nutzen-Risikoverhältnis, die Patientenpräferenz oder die Umsetzbarkeit. Die Graduierung der Empfehlungen erfolgte außerdem über die Formulierung soll, sollte, kann ([Tab. 3]). Die Konsensstärke wurde gemäß [Tab. 4] festgelegt.

Tab. 3 Schema zur Graduierung von Empfehlungen.

Empfehlungsgrad (nur S3)[*]	Beschreibung	Syntax[**]
A	starke Empfehlung	soll
B	Empfehlung	sollte
0	Empfehlung offen	kann

^* Der Empfehlungsgrad sowie der Evidenzgrad werden nur bei evidenzbasierten Empfehlungen angegeben. Bei Expertenkonsensbasierten Empfehlungen erfolgt die Graduierung über soll/sollte/kann und über die in der Tabelle angegeben Beschreibung.

^** Negativ-Empfehlungen werden entsprechend sprachlich mit „nicht“ ausgedrückt.

Tab. 4 Einteilung der Konsensstärke.

Konsens	% Zustimmung
Starker Konsens	> 95
Konsens	> 75–95
Mehrheitliche Zustimmung	> 50–75
Keine mehrheitliche Zustimmung	≤ 50

Statements

Als Statements werden Darlegungen oder Erläuterungen von spezifischen Sachverhalten oder Fragestellungen ohne unmittelbare Handlungsaufforderung bezeichnet. Sie werden entsprechend der Vorgehensweise bei den Empfehlungen im Rahmen eines formalen Konsensusverfahrens verabschiedet und können entweder auf Studienergebnissen oder auf Expertenmeinungen beruhen.

Expertenkonsens

Als Expertenkonsens werden Empfehlungen bezeichnet, zu denen keine systematische Recherche nach Literatur durchgeführt wurde, oder zu denen nach ausführlicher Recherche keine Literatur vorlag. Die Graduierung der Empfehlung ergibt sich ausschließlich aus der verwendeten Formulierung (soll/sollte/kann) und der dazugehörigen Beschreibung entsprechend der Abstufung in [Tab. 3].

2.2 Systematische Literaturrecherche

2.2.1 Formulierung von Schlüsselfragen

Es wurden insgesamt 29 PICO-Fragen formuliert und recherchiert. Die PICO-Fragen sind im Supplement (Kapitel 1) aufgeführt.

2.2.2 Durchführung der Recherche nach Übersichtsarbeiten

In Absprache mit der Leitliniengruppe erfolgte initial eine systematische Literaturrecherche nach Übersichtsarbeiten (Systematische Reviews und Meta-Analysen) für alle PICO-Fragen gemeinsam. Die Recherchen wurden in der Medline Datenbank über die PubMed Suchoberfläche https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ sowie in der Cochrane Library https://www.cochranelibrary.com/ durchgeführt.

Der Suchzeitraum erstreckte sich zunächst vom 01.01.2020 bis zum Zeitpunkt der Suche (15.06.2022). Nach Rücksprache mit der Leitliniengruppe wurde der Suchzeitraum nachträglich erweitert und erstreckte sich schlussendlich vom 01.01.2018 bis zum Zeitpunkt der Suche (16.12.2022).

Die Suchbegriffe und Trefferzahlen sind dem Supplement (Kapitel 2 + 3) zu entnehmen.

2.2.3 Durchführung der Recherche nach Einzelstudien

Nach Aufarbeitung der Übersichtsarbeiten erfolgte eine Recherche nach Einzelstudien.

Im ersten Schritt erfolgte eine Suche ohne Einschränkung nach Studientypen in der Medline Datenbank über die PubMed Suchoberfläche. Es sollte nach Rücksprache mit der Leitliniengruppe und der AWMF keine Recherche in der Cochrane Library stattfinden, da es sich bei den erwartbaren Einzelstudien voraussichtlich primär um Observationsstudien handelte, welche die Cochrane Library nicht abdeckt. Der Suchzeitraum erstreckte sich vom 01.01.2012 bis zum Zeitraum der Recherche (15.07.2022 bis 11.08.2022).

Im zweiten Schritt erfolgte eine Suche nach randomisierten kontrollierten Studien mit einem erweiterten Suchzeitraum, da durch die erste Recherche nicht alle relevanten Studien identifiziert werden konnten. Die Suche wurde in der Medline Datenbank über die PubMed Suchoberfläche sowie in der Cochrane Library CENTRAL trials database durchgeführt. Der Suchzeitraum der randomisierten kontrollierten Studien erstreckte sich vom 01.01.1970 bis zum Zeitpunkt der Recherche (15.12.2022).

Die detaillierten Darstellungen der Recherchen sind im Supplement (Kapitel 2 + 3) zur jeweiligen Schlüsselfrage dargestellt.

Zudem hatten alle Arbeitsgruppen die Möglichkeit, bis Januar 2023 zusätzlich Studien als expertenbeigesteuerte Literatur einzureichen und bewerten zu lassen (siehe auch Kapitel 2.4 Expertenbeigesteuerte Literatur).

2.3 Auswahl der Evidenz

Die Literaturarbeit wurde über das Leitlinienportal der CGS durchgeführt. Die in den Suchen identifizierten Literaturstellen wurden nach dem Deduplizieren als Literatursammlungen für jede PICO-Frage im Leitlinienportal (https://www.guideline-service.de) hinterlegt.

Der Suchstring und die detaillierte Darstellung der Recherche sind im Supplement (Kapitel 2 + 3) dargestellt.

2.3.1 Ein- und Ausschlussgründe

Folgende generelle Ausschlussgründe wurden zur Auswahl herangezogen:

• Population entspricht nicht der PICO

• Intervention entspricht nicht der PICO

• Vergleichsgruppe entspricht nicht der PICO

• Outcomes nicht relevant

• Nicht die gesuchte Fragestellung

• Doppelpublikation oder aktuellere Publikation verfügbar

• Falsche Publikationssprache

• Falscher Publikationszeitraum

• Volltext nicht verfügbar

• Falscher Publikationstyp (Case Reports, narrative Reviews, Konferenzabstracts, Leitlinien, etc.)

2.3.2 Screening

Die Auswahl der Evidenz erfolgte durch ein mehrstufiges Screening im Leitlinienportal (https://www.guideline-service.de). Im ersten Schritt, dem Titel-Abstract Screening, wurden die Suchtreffer anhand der PICO-Vorgaben und der Ein- und Ausschlussgründe auf potenzielle Relevanz gesichtet. Die Auswahl wurde von geschulten Mitarbeitern der CGS im Leitlinienportal durchgeführt. Studien, die von den Methodikern der CGS nicht eindeutig als relevant oder nicht relevant beurteilt werden konnten, wurden in einem Maybe-Screening durch Fachexperten der jeweiligen Arbeitsgruppen geprüft und ein- bzw. ausgeschlossen.

Alle im Titel-Abstract als relevant für die jeweilige Fragestellung identifizierten Artikel wurden daraufhin als Volltext akquiriert.

Im zweiten Schritt des Screenings, dem sogenannten Volltext-Screening, wurden die Volltexte der ausgewählten Publikationen auf die Erfüllung der o. g. Ausschlussgründe überprüft. Die Auswahl wurde ebenfalls von den Mitarbeitern der CGS im Leitlinienportal durchgeführt. Die Ergebnisse der Recherche und Auswahl wurde der Leitliniengruppe vorgelegt.

Im Screening der Übersichtsarbeiten und Einzelstudien (ohne Einschränkung des Publikationstyps) schloss sich nach dem ersten Volltext-Screening noch ein zweites Volltext-Screening durch klinische Experten an, um die thematische Relevanz aus klinischer Sicht zu bestätigen. Aus Gründen der Übersichtlichkeit werden in den Prisma-Schemata diese beiden Screening-Runden als ein Volltext-Screening dargestellt.

Die Teilschritte des Screenings sind im Supplement (Kapitel 2 + 3) zur jeweiligen Recherche grafisch als PRISMA Flussdiagram dargestellt.

Die Literatursammlungen waren der Leitliniengruppe zu jedem Zeitpunkt zur Einsicht verfügbar.

2.4 Expertenbeigesteuerte Literatur

Zusätzlich und unabhängig von den Ergebnissen der systematischen Recherche wurden Literaturstellen von der Leitliniengruppe nominiert. Voraussetzung für die Berücksichtigung dieser Studien war die Erfüllung der Ein- und Ausschlusskriterien der systematischen Literaturrecherche.

Diese Literaturstellen wurden in eine eigene Literatursammlung „Expertenbeigesteuerte Literatur“ aufgenommen und dann, zusätzlich zu den Schlüsselfragen den jeweiligen Fragestellungen zugeordnet. Insgesamt wurden 13 Artikel aus der expertenbeigesteuerten Literatur zugeordnet und bewertet.

Die gesamte Liste der Literatur aus der Handsuche wird im Folgenden aufgeführt:

• Bacq, Yannick et al. (2012). Efficacy of ursodeoxycholic acid in treating intrahepatic cholestasis of pregnancy: a meta-analysis. (PICO 5.3)

• Bozzini, Ana Beatriz et al. (2019). Decreased health-related quality of life in children and adolescents with autoimmune hepatitis. (PICO 2.9)

• Hartl, Johannes et al. (2015). Patient selection based on treatment duration and liver biochemistry increases success rates after treatment withdrawal in autoimmune hepatitis. (PICO 2.6)

• Lamers, Mieke M H et al. (2010). Treatment options for autoimmune hepatitis: a systematic review of randomized controlled trials. (PICO 2.1)

• Michel, Maurice et al. (2021). Health-related quality of life in patients with autoimmune hepatitis. (PICO 2.9)

• Muir, Andrew J et al. (2019). Simtuzumab for Primary Sclerosing Cholangitis: Phase 2 Study Results With Insights on the Natural History of the Disease. (PICO 4.4)

• Nastasio, Silvia et al. (2019). Long-term follow-up of children and young adults with autoimmune hepatitis treated with cyclosporine. (PICO 2.3)

• Poropat, G.; Giljaca, V.; Stimac, D.; Gluud, C.; et al. (2011). Bile acids for primary sclerosing cholangitis (PICO 4.2)

• Rudic, J. S.; Poropat, G.; Krstic, M. N.; Bjelakovic, G.; Gluud, C.; et al. (2012). Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis (PICO 3.1)

• Schramm, Christoph et al. (2014). Health-related quality of life, depression, and anxiety in patients with autoimmune hepatitis. (PICO 2.9)

• Sockalingam, Sanjeev et al. (2012). Identifying opportunities to improve management of autoimmune hepatitis: evaluation of drug adherence and psychosocial factors. (PICO 2.9)

• Wong, Lin Leeet al. (2018). The Impact of Autoimmune Hepatitis and Its Treatment on Health Utility. (PICO 2.9)

• Zizzo, Andréanne N et al. (2017). Second-line Agents in Pediatric Patients with Autoimmune Hepatitis: A Systematic Review and Meta-analysis. (PICO 2.3)

2.5 Bewertung der Evidenz

Nach Abschluss des Screeningprozesses wurden die eingeschlossenen Studien den jeweiligen PICO-Fragen im Leitlinienportal zugeordnet.

Es wurde ein hierarchischer Ansatz für die Auswahl der zu bewertenden Literatur gewählt. Zunächst wurde geprüft, ob systematische Übersichtsarbeiten/Meta-Analysen für die jeweilige Fragestellung vorliegen. Lagen Übersichtsarbeiten vor, so wurden diese in einem zweiten Schritt ggf. durch weitere randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) ergänzt. Sofern eine PICO-Frage durch diese Ergebnisse nicht ausreichend beantwortet wurde, wurden im Einzelfall nach Rücksprache mit der AG-Leitung weitere Observationsstudien hinzugezogen.

Sofern keine Übersichtsarbeiten und auch keine RCTs vorlagen, wurde direkt auf Observationsstudien für die Bewertung zurückgegriffen.

2.5.1 Methodische Bewertung der Übersichtsarbeiten mit AMSTAR II

Vor der GRADE-Bewertung erfolgte eine Beurteilung der Qualität der ausgewählten Übersichtsarbeiten mittels AMSTAR II [2].

Bei AMSTAR II handelt es sich um eine Checkliste zur Erfassung der Qualität von systematischen Reviews. Die Checkliste beinhaltet 16 Items, von welchen sieben als kritisch angesehen werden [2]:

• Protocol registered before commencement of the review (item 2)

• Adequacy of the literature search (item 4)

• Justification for excluding individual studies (item 7)

• Risk of bias from individual studies being included in the review (item 9)

• Appropriateness of meta-analytical methods (item 11)

• Consideration of risk of bias when interpreting the results of the review (item 13)

• Assessment of presence and likely impact of publication bias (item 15)

Aus der Bewertung der Items ergibt sich ein „Overall confidence in the results of the review“ anhand der folgenden Kriterien [2]:

• High 
  No or one non-critical weakness: the systematic review provides an accurate and comprehensive summary of the results of the available studies that address the question of interest

• Moderate 
  More than one non-critical weakness: the systematic review has more than one weakness but no critical flaws. It may provide an accurate summary of the results of the available studies that were included in the review

• Low 
  One critical flaw with or without non-critical weaknesses: the review has a critical flaw and may not provide an accurate and comprehensive summary of the available studies that address the question of interest

• Critically low 
  More than one critical flaw with or without non-critical weaknesses: the review has more than one critical flaw and should not be relied on to provide an accurate and comprehensive summary of the available studies

Bei der Bewertung mit AMSTAR II ergab sich die Problematik, dass die Mehrheit der Studien als geringe oder sehr geringe Qualität eingestuft wurde. Dies ließ sich mehrheitlich auf die Items 2 und 7 der Checkliste zurückführen, welche in den zu bewertenden Übersichtsarbeiten oftmals nicht erfüllt waren. In Absprache mit der Koordination wurde sich für dieses Leitlinienprojekt darauf geeinigt, diese Items bei der Bewertung außeracht zu lassen, da diese in erster Linie formelle Aspekte darstellen und aus klinischer Perspektive die Qualität der Ergebnisse nicht beeinträchtigen.

Die Ergebnisse der AMSTAR II Bewertungen sind in den Evidenztabellen zusammengefasst.

2.5.2 Risk-of-Bias Bewertung der Einzelstudien

Vor der GRADE Bewertung der Einzelstudien fand eine Risk-of-Bias Bewertung statt. Hierfür fand für randomisierte kontrollierte Studien das Risk-of-Bias (RoB) Tool der Cochrane Collaboration [3] Anwendung. Das RoB-Tool stellt ein Instrument zur Bewertung des Verzerrungspotenzials in (RCTs) dar und setzt sich aus sieben Domänen zusammen:

• Generierung der Randomisierungssequenz

• Verdeckte Gruppenzuteilung

• Verblindung von Teilnehmern und Studienpersonal

• Verblindung der Endpunkterhebung

• Unvollständige Daten zu Endpunkten

• Selektives Berichten

• Andere Ursachen für Bias

Für jede der Domänen erfolgt eine Beurteilung mit „Geringes Risiko für Bias“, „Hohes Risiko für Bias“ oder „Unklares Risiko für Bias“.

Abschließend erfolgte eine Gesamtbewertung. Hierbei wurde eine Studie mit einem unklaren Bias-Risiko bewertet, wenn mindestens drei der sieben Domänen ein unklares Bias-Risiko aufwiesen. Eine Studie wurde mit einem hohen Bias-Risiko bewertet, wenn mindestens zwei Domänen ein hohes Bias-Risiko aufwiesen.

Die Ergebnisse der RoB-Bewertungen sind in den Evidenztabellen zusammengefasst.

Zur Erfassung des Bias-Risikos fand in Kohortenstudien und Fall-Kontroll-Studien die New-Castle Ottawa Scale (NOS) [4] Anwendung.

NOS ist ein Instrument zur Erfassung der Qualität von nicht-randomisierten Studien. Es umfasst ein „Sternesystem“, bei dem die vorliegende Studie anhand von drei Domänen beurteilt wird: Auswahl der Studiengruppen (Selection Domain), Vergleichbarkeit der Gruppen (Comparability Domain) sowie Erfassung der Exposition von Interesse (bei Kohortenstudien) oder bei Fall-Kontroll-Studien Erfassung des Outcomes von Interesse (Outcome/Exposure Domain). Für die Outcome Domain Punkt 3 „Adequacy of follow up of cohorts“ wurde festgelegt, dass ≥ 10 % Loss to follow up kritisch sind.

Sowohl für Kohortenstudien als auch für Fall-Kontroll-Studien ist eine maximale Anzahl von neun Sternen möglich. Für diese Leitlinie wurde ein hohes Bias-Risiko festgestellt, wenn eines der nachfolgenden Szenarien festgestellt wurde:

• 0 oder 1 Stern in der Selection Domain

• 0 Sterne in der Comparability Domain

• 0 oder 1 Stern in der Outcome/Exposure Domain

Dieses Vorgehen orientiert sich an dem Vorschlag der Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) [5] zur Konvertierung der NOS in die AHRQ-Standards (good, fair and poor).

Zur Einschätzung der Qualität von Diagnostic Accuracy Studien fand das QUADAS-2 Tool [6] Anwendung. Das QUADAS-2 Tool umfasst sieben Fragestellungen in den vier Domänen Patient selection, index text, reference standard sowie flow and timing.

Es erfolgte keine abschließende Bewertung bzw. Abwertung. Sofern ein Bias-Risiko für eine der sieben Fragen festgestellt wurde, so wurde dies im Notes Bereich der Evidenztabellen entsprechend dokumentiert.

Zur Einschätzung der Qualität von Case Series wurde die Checkliste des Joanna Briggs Instituts (JBI) für Case Series [7] angewendet. Die Checkliste umfasst zehn Fragestellungen mit ja, nein, unklar/trifft nicht zu Optionen. Es erfolgte keine abschließende Bewertung bzw. Abwertung. Sofern ein Bias-Risiko für eine der zehn Fragen vorlag, wurde dieses entsprechend im Notes Bereich der Evidenztabellen angemerkt.

2.5.3 GRADE-Bewertung und Erstellung der SOF-Tabellen

Im Anschluss an die AMSTAR II Bewertung der Übersichtsarbeiten bzw. die RoB-Bewertung der Einzelstudien erfolgte die GRADE Bewertung.

Die in den systematischen Reviews inkludierte Evidenz wurde hierbei für jeden Ergebnisparameter über alle Einzelstudien hinweg beurteilt.

Die Evidenz der recherchierten Einzelstudien wurde ebenfalls für jeden Ergebnisparameter über alle Einzelstudien hinweg beurteilt.

Nach dem GRADE Ansatz beginnen Diagnostische Studien und RCTs zunächst mit einer hohen Qualität, während Beobachtungsstudien zunächst als niedrige Qualität eingestuft werden. Zudem können fünf Faktoren dazu führen, dass die Qualitätsbewertung weiter herabgestuft wird:

• RoB der Einzelstudien

• Inkonsistenz der Ergebnisse

• Indirekte Evidenz

• Unpräzise Ergebnisse

• Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines Publikationsbias

In der nachfolgenden Tabelle ([Tab. 5]) werden die Faktoren, die in dieser Leitlinie zu einem Herabstufen der Evidenz geführt haben, näher dargestellt/charakterisiert.

Tab. 5 Herabstufung der Evidenz

Kriterium	Herabstufung der Evidenz
Risk of Bias der Einzelstudien	Systematische Reviews/Meta-Analysen: Voraussetzung: Systematisches Review/Meta-Analyse hat eine RoB-Bewertung der inkludierten Einzelstudien durchgeführt. War diese Voraussetzung nicht erfüllt, so konnte die vorliegende Publikation der GRADE Bewertung nicht zugeführt werden. Einzelstudien: Cochrane RoB-Tool für RCTs, New-Castle Ottawa Scale (NOS) für Kohorten- und Fall-Kontrollstudien, JBI Checklist für Case Series, QUADAS-2 Tool für Diagnostic Accuracy Studien Herabstufen um − 1 schwerwiegendes Bias-Risiko − 2 sehr schwerwiegendes Bias-Risiko
Inkonsistenz	Herabstufung erfolgte nur bei nicht-erklärbarer Heterogenität Meta-Analysen: Orientierung am Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.0 [8] 0 % to 40 %: might not be important 30 % to 60 %: may represent moderate heterogeneity 50 % to 90 %: may represent substantial heterogeneity 75 % to 100 %: considerable heterogeneity. − 1 schwerwiegende Inkonsistenz − 2 sehr schwerwiegende Inkonsistenz Einzelstudien: Es wurde geprüft, ob die beobachteten Effekte bzw. Ergebnisse der verschiedenen identifizierten Einzelstudien in ähnliche Richtungen zeigen, oder ob eine bedeutsame, nicht erklärbare Heterogenität zwischen den Studien sichtbar ist. War dies der Fall, wurde im Einzelfall entschieden, ob eine Abwertung aufgrund von Heterogenität erforderlich ist oder die Heterogenität durch Unterschiede in der Population, Intervention, Outcomes oder Studienqualität erklärbar ist.
Indirekte Evidenz	Orientierung an den PICO-Fragen − 1 schwerwiegende Indirektheit − 2 sehr schwerwiegende Indirektheit
Unpräzise Ergebnisse	Herabstufung bei Weiten Konfidenzintervallen Konfidenzintervallen, die keinen Effekt einschließen (Effektschätzer sollte 1 nicht schneiden) − 1 schwerwiegende unpräzise Ergebnisse − 2 sehr schwerwiegende unpräzise Ergebnisse
Publication Bias	Eine Bewertung der Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines Publication Bias erfolgte bei Meta-Analysen erst ab mindestens zehn eingeschlossenen Studien − 1 wahrscheinlich Für Einzelstudien wurde keine Analyse auf Publication Bias durchgeführt.

Diese fünf Domänen sind in den Summary-of-Findings Tabellen mit den jeweiligen Begründungen zur Entscheidung für oder gegen ein Herabstufen dargestellt.

Zudem kann die Qualitätsbewertung aufgrund der nachfolgenden drei Faktoren heraufgestuft werden (sofern zuvor keine Abwertungen erfolgten):

• Große, konsistente Effekte

• Dosis-Wirkungs-Beziehung

• Confounder, die den Effekt wahrscheinlich reduziert haben

Am Ende der Bewertung wurde die Qualität der Evidenz für jedes Outcome als HOCH (HIGH), MODERAT (MODERATE), NIEDRIG (LOW) oder SEHR NIEDRIG (VERY LOW) beschrieben ([Abb. 2]). Die Beurteilung der Qualität wurde studienübergreifend für jeden kritischen Endpunkt vorgenommen und kann sich je nach Endpunkt unterscheiden.

Abb. 2 GRADE – Qualität der Evidenz [1]. [rerif]

Bereits bestehende GRADE Bewertungen der Autoren von Übersichtsarbeiten wurden nach vorheriger Prüfung übernommen und für diese Leitlinie aufgearbeitet.

Zum Schluss wurden die GRADE Bewertungen der Übersichtsarbeiten und der recherchierten Einzelstudien für die einzelnen PICO-Fragen zu einer gemeinsamen, übergreifenden GRADE Bewertung narrativ in einem gemeinsamen Dokument zusammengefasst.

Die zusammengefassten narrativen GRADE Bewertungen inklusive der Summary-of-Findings Tabellen der Übersichtsarbeiten sowie der Einzelstudien sind im Supplement (Kapitel 4) beigefügt.

2.5.4 Erstellung von Evidenztabellen

Aus allen eingeschlossenen Übersichtsarbeiten und Einzelstudien wurden nach der Bewertung die wichtigsten Daten extrahiert. Diese beinhalten eine Beschreibung der Population, Intervention/Exposure, Endpunkte, Resultate inklusive Zahlenwerte und Konklusion der Autoren. Zudem wurden bei den Übersichtsarbeiten die Ergebnisse der AMSTAR II Bewertung sowie der GRADE Summary-of-Findings Tabellen kurz dargestellt. Bei den Einzelstudien finden sich ebenfalls die Ergebnisse der RoB- bzw, der NOS-, QUADAS- oder JBI-Bewertung wieder.

Diese Daten sind in Form von Evidenztabellen geordnet im Leitlinienportal zusammengefasst.

Die Evidenztabellen sind im Supplement (Kapitel 5) zu den jeweiligen PICO-Fragen dargestellt. Ebenfalls wurden Inhaltsverzeichnisse zu den Evidenztabellen erstellt. Diese beinhalten eine Auflistung der Literaturstellen der zugeordneten Literatur und die Angabe des Studientypes.

2.6 Formulierung der Empfehlungen und strukturierte Konsensfindung

Auf Grundlage der Recherche, Auswahl und Bewertung der Evidenz wurden die Empfehlungen und Hintergrundtexte durch die Arbeitsgruppen erarbeitet und zunächst im E-Mail-Umlaufverfahren mit den Koordinierenden abgestimmt. Die Graduierung der Empfehlungen erfolgte über die Formulierung soll, sollte, kann und den Empfehlungsgrad A, B, 0.

Anschließend wurden alle Empfehlungen, auch die Empfehlungen, die unverändert aus der alten Leitlinie übernommen wurden (entsprechend mit „geprüft 2023“ gekennzeichnet), in einem knapp vierwöchig andauernden Delphiverfahren von allen Leitlinienmitarbeitenden mithilfe einer 3-stufigen Entscheidungsskala abgestimmt (ja, Enthaltung, nein). Zu Empfehlungen, die nicht mit „ja“ abgestimmt wurden, musste ein begründender Kommentar hinterlegt werden. Empfehlungen, die zu über 95 % mit „ja“ abgestimmt wurden, konnten bereits zu diesem Zeitpunkt verabschiedet werden.

Die Kommentare und Änderungsvorschläge der Delphirunde wurden von den Arbeitsgruppen und den Koordinierenden gesichtet und die Empfehlungen überarbeitet. In einer strukturierten, an vier Nachmittagen stattfindenden Konsensuskonferenz (online) unter Moderation von Frau Dr. Ina B. Kopp (AWMF) stellten die AG-Leitenden die überarbeiteten Empfehlungen vor. Diese wurden nach den Prinzipien der NIH (National Institutes of Health) Konferenz besprochen und abgestimmt: Präsentation im Gesamtplenum unter Berücksichtigung der Kommentare und ggf. Erläuterungen durch die AG-Leitenden, Aufnahme von Stellungnahmen und ggf. Änderung, Abstimmung, Festschreiben des Ergebnisses.

Diskutiert und abgestimmt wurden:

• alle Empfehlungen, die in der Delphirunde weniger als 95 % Zustimmung erhalten hatten

• Empfehlungen, die inhaltlich verändert wurden

• Empfehlungen, die bereits in der Delphirunde verabschiedet worden waren, aber aufgrund von Dopplungen oder zur Verbesserung der inhaltlichen Stringenz der Leitlinie in den Kommentar verschoben wurden

• Empfehlungen, die in der Delphirunde nicht verabschiedet worden waren und in den Kommentarteil verschoben werden sollten

• neue Empfehlungen

Empfehlungen, die zu über 95 % mit „ja“ abgestimmt wurden und zu denen keine Änderungsvorschläge vorlagen, konnten bereits zu diesem Zeitpunkt als konsentiert gewertet werden.

Die Konsensstärke wurde gemäß [Tab. 4] festgelegt.

Im Anschluss an die Konsensuskonferenz erfolgte die finale Überarbeitung der Hintergrundtexte durch die Arbeitsgruppen und die redaktionelle Zusammenstellung der Leitlinie.

Die Erstellung der Leitlinie zu den autoimmunen Lebererkrankungen wurde durch ein besonderes Ereignis noch einmal verzögert. Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hatte Ende Juni 2024 die Empfehlung ausgesprochen, die Zulassung von Obeticholsäure als Zweitlinientherapie der PBC für den europäischen Markt zurückzunehmen.

Angesichts der EMA- und FDA-Prüfung der Zulassung von Obeticholsäure als Zweitlinientherapie der PBC wurde die Empfehlung 3.10 angepasst und in einer kurzen Konsensuskonferenz online abgestimmt. Anschließend wurde der Hintergrundtext entsprechend finalisiert und das Freigabeverfahren eröffnet.

2.7 Zeitplan

Januar 2021	Anmeldung bei der AWMF
Januar 2021	Beauftragung der Koordinierenden durch die DGVS
März 2022	Einladung der zu beteiligenden Fachgesellschaften und Expert*innen
22. April 2022	Kickoff-Treffen (online)
Januar 2022 – November 2022	Systematische Recherche, Screening und Bewertung der Evidenz
Oktober 2022 – Februar 2023	Erstellung/Überarbeitung der Empfehlungen und Hintergrundtexte
März 2023 – April 2023	Delphi-Verfahren
April 2023 – Mai 2023	Überarbeitung der Empfehlungen
02. – 04. Mai 2023 14. Juni 2023	Konsensuskonferenz (online)
August 2023 – August 2024	Erstellung Gesamtmanuskript
20. September 2024	Konsensuskonferenz (online)
Oktober 2024	Freigabeverfahren

3 Externe Begutachtung und Verabschiedung

3.1 Verabschiedung durch die Vorstände der herausgebenden Fachgesellschaften/Organisationen

Die vollständige Leitlinie wurde von den Vorständen aller beteiligten Fachgesellschaften begutachtet und konsentiert und stand als Konsultationsfassung für 4 Wochen vom 02. Oktober bis 31. Oktober 2024 der Fachöffentlichkeit zur Kommentierung auf der DGVS Website und bei der AWMF zur Verfügung. Über den DGVS Newsletter wurde um Kommentierung gebeten. Es gab folgende Änderungsvorschläge ([Tab. 6]).

Tab. 6 Änderungsvorschläge zur Konsultationsfassung.

Anmerkung/Änderungsvorschlag zur Konsultationsfassung		Änderung aufgrund der eingegangenen Kommentare
Daniel Wylegala (Deutsche Gesellschaft für Kinderchirurgie e. V.):
	Auf Seite 117 wird der MELD-Score erwähnt, der bislang nur im Abkürzungsverzeichnis Erwähnung fand oder vielleicht ganz zu Anfang der Leitlinie. Es wäre wünschenswert, wenn die Abkürzung noch einmal aufgelöst (Model for End-stage Liver Disease) und erläutert wird, welche Faktoren dort eine Rolle spielen. Es handelt sich um einen Score, der die Notwendigkeit und Dringlichkeit der Transplantation beleuchtet. Eine etwas präzisere Information ist angebracht.	Auf Seite 55 wird nun der MELD-Score genauer erklärt.
Jörg Maas (DGP):
	Die Kapitelstruktur der Leitlinie erscheint ungewöhnlich: Histologie AIH und PSC unter 1. Immunserologie? Zuvor 1.,2. 3. Dann nach Leitlinie 1 kommt 2. AIH ohne Unterkapitel?, dann 3. PBC wieder mit Diagnostik usw.	Überschriften und Kapitelstruktur wurde überarbeitet.
	Die Aufzählung der histologischen Kriterien für eine AIH erscheinen in tabellarischer Form S. 32, und dann zweimal im Text S.33. Da die tabellarisch aufgeführten Kriterien im letzten Abschnitt auf S. 33 wieder relativiert werden, erscheint dies etwas verwirrend, wenngleich inhaltlich korrekt. Ich empfehle, die schriftliche Aufzählung zu Beginn von S. 33 wegzulassen und die Tabelle um eine zweite Spalte zu ergänzen, die Aussagen über die Spezifität des Kriteriums für die AIH liefert. Was ist der Unterschied zwischen Grenzzonenaktivität und Grenzzonenhepatitis? S. 33?	Es ist sinnvoll, eine übersichtliche Darstellung aller mit der AIH zu vereinbaren histologischen Charakteristika beizubehalten, falls ein histologischer Befund mit Hilfe der Leitlinie interpretiert werden soll; nachfolgend werden die Begriffe erklärt; aufgrund mangelnder Datenlage können keine evidenzbasierten Angaben zur genauen Spezifität der histologischen Charakteristika gemacht werden. Grenzzonenhepatitis entspricht Grenzzonenaktivität. Um Verwirrungen zu vermeiden, wird an dieser Stelle nach der Überarbeitung nur der Begriff Grenzzonenhepatitis verwendet.
	Empfehlung 4.12. und 4.13 sind widersprüchlich	Es kann kein Widerspruch festgestellt werden, bitte Beachtung der Differenzierung „PSC ohne CED“ (Empfehlung 4.12) vs. „PSC mit CED“ (Empfehlung 4.13)
Andrea Grimm (Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie und Klinische Immunologie e. V.):
	Die DGRh hat im Laufe der Entwicklung dieser Leitlinie ihren Namen geändert bzw. ergänzt und heißt nun „Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie und Klinische Immunologie e. V.“. Bitte fügen Sie die Namensergänzung „und Klinische Immunologie“ in allen LL-Dokumenten hinzu.	Ist angepasst worden.
M.Düll:
	Sehr geehrte Damen und Herren, ich wollte nachfragen, ob es einen spezifischen Grund gibt, warum auf Seit 58 in Tabelle 9, Anti-Tumor nekrosefaktor alpha, genannt wird statt Infliximab, obwohl die Dosierung bei „typische Dosierung“ offentlich der Infliximab-Dosierung entspricht, aber nicht für andere TNFalpha-Therapie wie Adaliumab. IFX und andere anti-TNFalpha-Therapien könne auch s. c. verabreicht werden und nicht nur zur Infusion.	Ist entsprechend geändert worden.
M. Gündogdu:
	Des Weiteren könnte es ebenfalls wertvoll sein, den Passus zu den PPAR Agonisten inkl. der biochemischen Ansprechraten auf Seite 69 um den statistisch signifikanten sowie klinisch relevanten Effekt auf Pruritus zu ergänzen (Seladelpar Daten aus der Response Zulassungstudie siehe Anhang). Diese künftige Therapieoption könnte einen bedeutenden Mehrwert für Behandler*innen und Patient*innen bieten.	In Absprache mit den AG-Leitenden wurde sich darauf geeinigt, dass die neuen Substanzen in der Aktualisierung der Leitlinie genauer analysiert werden, da zu dem Zeitpunkt wahrscheinlich schon mehr Daten vorliegen werden, was insbesondere für die Beurteilung sekundärer Endpunkte wie Pruritus notwendig ist.
	In diesem Kontext könnten die oben genannten Seladelpar-Daten zum Juckreiz, in dem Teil zur Therapie des Pruritus auf Seite 70 (Empfehlung 3.12) ergänzt werden, so dass dieser um die Aussicht auf eine 2 L Therapie, die sowohl die grundlegende Erkrankung als auch die Symptomatik verbessert, ergänzt wird.	Die genaue Einordnung der neuen Substanzen in Bezug auf die Therapie von Pruritus bei der PBC erfolgt in der Aktualisierung der Leitlinie.
Thomas Berg:
Titel: S3-Leitlinie „Seltene Lebererkrankungen (LeiSe LebEr) – autoimmune Lebererkrankungen von der Pädiatrie bis zum Erwachsenenalter Kommentar: PSC und PBC sind keine klassischen Autoimmunerkrankungen Vorschlag: Änderung in: …autoimmune und immunvermitteltet Leberberkrankungen Dies sollte dann auch in der gesamten LL umgesetzt werden		Der Begriff „Autoimmune Lebererkrankungen“ ist ein sehr etablierter Überbegriff und wird in der breiten medizinischen Praxis klar mit den Erkrankungen AIH, PBC und PSC assoziiert. Sicherlich kann für einen Teil dieser Erkrankungen ein klassischer autoimmuner Pathomechanismus hinterfragt werden, auf der anderen Seite würde der Begriff „immunologisch-vermittelte Lebererkrankungen“ auch medikamentös-induzierte Leberschäden oder gar auch eine Virushepatitis B einschließen, die nicht Teil dieser Leitlinie sind. Vor diesem Hintergrund hat sich nach interner Abstimmung die Leitlinien-Koordination darauf geeinigt, an dem Begriff „Autoimmune Lebererkrankungen“ festzuhalten.
Empfehlung 1.1:
Kommentar: gibt es einen Grund warum anti-LKM Ak hier nicht empfohlen werden? Vorschlag: anti-LKM Ak mit aufnehmen		In der zugehörigen PICO-Frage (1.3) wurde die diagnostische Wertigkeit von anti-SMA mittels IFT vs. Anti-SMA mittels ELISA verglichen. Bei der entsprechenden Literaturrecherche konnten eine Metaanalyse (Zhang et al.) und eine prospektive diagnostische Studie (Villalta et al.) identifiziert werden, wobei sich die Metanalyse auf ANA, SMA und anti-SLA/LP fokussiert hat, aber zum Großteil nur IFT angewendet wurde (und keinen Vergleich mit ELISA umfasste). Bei der prospektiven Studie wurden auch anti-LC1 und anti-LKM eingeschlossen. Insgesamt handelt es sich hier somit um indirekte Evidenz. Für ANA, SMA und SLA/LP lag eine höherwertige Evidenz (Metaanalyse) vor, somit wurden anti-LC1 und anti-LKM in einer separaten Empfehlung beurteilt.
PICO-Frage: Vergleich von Sensitivität und Spezifität von anti-SMA Antikörpern (IFT) vs. anti-F-Actin Antikörpern (ELISA) zur Diagnose der AIH Kommentar: diese PICO Frage finde ich in der Empfehlung nicht beantwortet, welches Verfahren soll nun gewählt werden.
Empfehlung 1.1A modifiziert 2023
Kommentar: die zitierten Arbeiten stammen aus den 90er Jahren, gibt es neuere Evidenz für deren Relevanz, ist die Bestimmung allgemein verfügbar? Vorschlag: Aus den Empfehlungen herausnehmen		Die Studie von Villalta et al., die auch anti-LC1 und anti-LKM1 analysiert hat, stammt von 2016. Diese Literaturstelle wurde weiter unten im Hintergrundtext ergänzt. Die initiale Bestimmung von anti-LC1 erfolgt per Immunfluoreszenz (IFT), somit ist die Verfügbarkeit gewährleistet
Empfehlung 1.2: Empfehlung 1.12: Empfehlung 1.13: Kommentar: gilt das nicht auch für andere autoimmune Lebererkrankungen (PBC/PSC/IgG4 mit initial hoher Krankheitsaktivität)? Sollen regelmäßig auch bei biochemischer Remission Elastographiebestimmungen erfolgen? Vorschlag: Zeitpunkt der Elastographiemessung (in Relation zur Therapiephase) in die Empfehlung mit aufnehmen, auch für den Verlauf.		Eine Empfehlung für die Zeitpunkte der Elastographie bei den cholestatischen autoimmunen Lebererkrankungen wird in der Aktualisierung der Leitlinie erfolgen, da diese neu erstellt und konsentiert werden muss.
Therapie Empfehlung 2.8:
Kommentar: der zweite Teil der Empfehlung ist ein Statement und keine Empfehlung. Bei hoher Krankheitsaktivität und drohendem Leberversagen ist eine höhere Dosis sinnvoll; aus meiner Erfahrung ist die kumulative Steroiddosis (die letztlich für die Nebenwirkungen verantwortlich höher, wenn man suboptimal dosiert und dann länger braucht, bis eine tiefe Remission erreicht wurde. Wenn die Krankheitsaktivität zu Beginn so gering ist, dass niedrige Dosen von Steroid ausreichen, dann wäre Budesonid aufgrund der besseren Verträglichkeit auch eine Alternative Vorschlag: Empfehlung kürzen auf die „Induktion der Remission sollte mit Steroiden erfolgen“ Alles andere kann in den Kommentar		Eine allgemeine Empfehlung zum Steroideinsatz zur Remissionsinduktion würde keine Änderung der bisher weit verbreiteten Praxis der Standarddosis von 1 mg/kg KG bewirken. Der Einsatz von Budesonid wird in Empfehlung 2.14. erläutert. Es liegen keine ausreichenden Daten für die Rolle der kumulativen Steroiddosis vor, die wahrscheinlich aber eine relevante Rolle spielt. Die Datenlage für 0,5 mg/kg KG Prednisolon hingegen ist besser.
Empfehlung 2.4 modifiziert 2023		Der Nutzen der Leberbiopsie nach circa 6 Monaten bei Nicht-Erreichen der biochem. Remission liegt sowohl in der Graduierung der entzündlichen Aktivität als auch in dem direkten Beweis einer ggfs. zusätzlichen Komponente (Variantensyndrom mit PBC, zusätzliche steatotische Lebererkrankung). Auch ist die Kombination (erhöhte entzündliche Aktivität trotz Therapie und zusätzliche Hepatopathie) möglich. Diese unterschiedlichen Ursachen für das Nicht-Erreichen der kompletten biochemischen Remission kann die Leberbiopsie spezifisch abklären. Da unterschiedliche Konsensgrade für die beide Empfehlungen bestehen, scheint keine Einigkeit vorzuliegen, wie die Abklärung bei Nicht-Erreichen der Remission zu erfolgen hat, deswegen wurde Abstand davon genommen, die beiden Empfehlungen zusammenzulegen.
Kommentar: wenn zwar nachvollziehbar ist, was hier gemeint ist, ist der Empfehlungstext schwer verständlich und vage. Wenn die Diagnose sicher ist (Histo zu Beginn erfolgt und nach 6 Monaten keine Remission erfolgt nach aktuellen Kriterien, also IgG noch nicht normal, ALT deutlich gesunken aber noch nicht im Normbereich liegen, dann sollte das therapeutische Regime angepasst werden, um eine komplette biochemischen Remission zu induzieren, dazu benötigt man keine Leberbiopsie. Wenn zu Beginn die Diagnose AIH unsicher war (Histo vorliegend) und kein Ansprechen auf die Steroide/Immunsuppressive Therapie, wozu braucht man dann nach 6 Monaten wieder eine Histo? Vorschlag: Empfehlung streichen und auf Empfehlung zum Vorgehen bei inkompletter Response eingehen
Empfehlung 2.6 neu 2023		Der Grund, warum keine ganz klare Favorisierung einer Methode der nicht-invasiven Fibrosebestimmung ausgesprochen wird, liegt darin, dass auch andere Messmethoden (MRE, Ratio Thrombozytenzahl zu Milzgröße) eine gute diagnostische Performance aufweisen, diese Daten aber erst noch validiert werden müssen. Da die transiente Elastographie nicht überall verfügbar ist, sollte an dieser Stelle auch auf Alternativen aufmerksam gemacht werden (siehe auch EASL-Leitlinie zur nicht-invasiven Fibrosebestimmung, dort werden die Alternativen für die AIH genauer beleuchtet). Der letzte Satz wird im Update der Leitlinie als separates Statement abgestimmt werden.
Kommentar: wobei die meiste Evidenz für die transiente Elastographie vorliegt. Für pädiatrische AIH-Patienten liegt keine belastbare Evidenz für die Überwachung der Leberfibrose vor“ sind keine Empfehlungen Vorschlag: diese Parts aus den Empfehlungen herausnehmen und in den Kommentar einfügen. Die Empfehlung ändern in: Zusätzlich sollte die Dynamik der Leberfibrosierung mittels Leberelastographie kontrolliert werden.
Empfehlung 2.12:		Es ist eine Änderung dieser Empfehlung im Update der Leitlinie geplant aufgrund der aktuellen Datenlage zu MMF. Die favorisierten Immunsuppressiva sollen in den Empfehlungen explizit aufgeführt werden, da realworld-Daten belegen, dass bei der AIH viele nicht-etablierte Kombinationen von Immunsuppressiva im Alltag angewendet werden und somit müssen die Therapieempfehlungen so konkret wie möglich sein.
Kommentar: warum wird hier nur Azathioprin erwähnt? Vorschlag: Die Remissionserhaltung soll mit einer Steroid-freien Immunsuppression angestrebt werden
Abbildung 2: Flussdiagramm Diagnostik AIH		Der diagnostische Algorithmus wurde überarbeitet. Der therapeutische Teil des Algorithmus wurde vom diagnostischen Algorithmus abgetrennt und wird in der Aktualisierung der Leitlinie neu konsentiert.
Kommentar: Eine Überarbeitung des Flussdiagramms in Übereinstimmung mit den Empfehlungstexten erscheint angeraten. Siehe z. B. Kasten Steroidreduktion/Ausschleichen. Der Begriff Ausschleichen ist nicht präzise. Und die Steroid-freie Remissionserhaltung wird angestrebt. Warum erneute Leberbiopsie bei nicht ausreichender Response? Warum braucht man eine Leberbiopsie vor Umstellung auf MMF bei Intoleranz. Auslassversuch nach 24 Monaten? Das habe ich nicht im Empfehlungstext gefunden? Insgesamt ist die Abbildung wenig übersichtlich. Die Haupt-Differenzialdiagnose DILI AIH sollte bei der Diagnostik und Therapiealgorithmus eingepflegt werden. Leider ist die Leberhistologie hier oft nicht konklusiv.
Empfehlung 2.7 neu 2023		Um der Empfehlung mehr Nachdruck zu verleihen, wurde der Endpunkt der zugrundeliegenden PICO-Frage, nämlich Überleben, mit in die Empfehlung aufgenommen.
Kommentar: da diese das Leben verlängert ist keine Empfehlung Vorschlag: zweiten Teil der Empfehlung streichen und in den Kommentar
Empfehlung 2.10 modifiziert 2023		Der Vorschlag der redaktionellen Änderung der Empfehlung (alternative Formulierung für Ausschleichen) wurde angenommen und umgesetzt. Um zu betonen, dass parallel hierzu die remissionserhaltene Therapie fortgeführt werden muss, wurde der Zusatz „begleitend durch die remissionserhaltende Therapie“ beibehalten.
Kommentar: die Empfehlung liest sich kompliziert und Ausschleichen ist kein präziser begriff. Letztlich geht es ja darum, einen Steroid-freie Remissionserhaltung möglichst innerhalb eines Jahres erreicht zu haben. Vorschlag: Die schrittweise Reduzierung der Steroiddosis mit dem Ziel der Steroid-freien remissionserhaltenden immunsuppressiven Therapie sollte nach 6–12 Monaten abgeschlossen sein, sofern eine biochemische Remission erreicht wurde.
Empfehlung 2.12 modifiziert 2023		In der neuen Aktualisierung der Leitlinie werden diese Aspekte in neunen Empfehlungen adressiert werden.
Kommentar: wie lautet die Empfehlung, wenn die Diagnose der AIH nicht hinreichend belegt ist? Welchen Stellenwert hat MMF in der Erstlinie (für MMF in der Erstlinie gibt es randomisierte Evidenz)?
Empfehlung 2.15 neu 2023		Die redaktionelle Änderung der Empfehlung wurde umgesetzt.
Kommentar: der Part: „… da grundsätzlich ein akutes, akut-auf-chronisches oder chronisches Leberversagen mit der Notwendigkeit einer Lebertransplantation droht.“ kann gestrichen werden (keine Empfehlung und anhand der in der Empfehlung genannten Charakteristika könnte auch bereits ein ACLF vorliegen und nicht nur drohen)
Empfehlung 2.16 modifiziert 2023		Der Beginn, die Dauer und die optimale Dosis der Steroidtherapie bei der akut-schweren Verlaufsform der AIH sind unklar, da die entsprechenden Studien, die einen gezielten Einsatz der Steroide in diesem Setting unterstützen, noch nicht validiert wurden. Diese Unklarheit hat zu einer kann-Empfehlung geführt. Der Verweis auf eine Infektionsprophylaxe wurde im Hintergrundtext eingefügt.
Kommentar: warum „kann“ Empfehlung und was bedeutet zeitlich begrenzt? Unbehandelt besteht ein hohes Risiko auf eine Leberversagen (LTX oder Tod); hier besteht doch die dringendste Indikation für die Therapie der AIH? Der zweite Satz: „Dabei sollen insbesondere das Infektionsrisiko und die Komorbiditäten beachtet werden.“ klingt sehr „generisch“, was ist hier die Empfehlung? Vorschlag: Bei einer akut-schweren Verlaufsform soll möglichst frühzeitig und bevor eine ausgeprägte Leberinsuffizienz eingetreten ist eine hochdosierte Steroidtherapie initiiert werden. Wenn bereits ein akutes Leberversagen mit hepatischer Enzephalopathie eingetreten ist, sollte (eher) von der Steroidtherapie Abstand genommen werden und die Evaluation zur LTx erfolgen (in den Kommentaren erläutern warum) Es sollte dann eine Empfehlung zum Zeitpunkt des Beginns einer immunsuppressiven/Azathioprintherpaie eingefügt werden. Z.B. wenn sich die Bilirubinwerte normalisiert haben, soll …. Unter der Steroidtherapie soll ein Monitoring auf infektiologische Monitoring erfolgen Wenn bereits eine Zirrhose vorliegt und die Steroidtherapie über (Zeitraum einfügen) fortgeführt wird Empfehlung zur PJP (PCP)-Prophylaxe (siehe LL zur Infektionsprophylaxe unter IS) diskutieren
Empfehlung 2.19 modifiziert 2023
Kommentar: Warum nur Häufige und Nebenwirkungen auf was? Und warum nur „sollten“ Empfehlung? Vorschlag: Potenzielle Nebenwirkungen der immunsuppressiven sollen regelmäßig mittels Anamnese und Laborkontrollen erfasst werden.		Eine redaktionelle Änderung der Empfehlung wurde entsprechend des Kommentars vorgenommen. Für eine soll-Empfehlung fehlt die Datenlage, dass eine derartige aktive Surveillance einen signifiktanen Einfluss auf das Outcome hat.
Empfehlung 2.20 neu 2023
Kommentar: Der zweite Satz der Empfehlung ist ein Statement, keine Empfehlung. Das die Steroidtherapie nach 6–12 Monaten beendet sein sollte, ist die Notwendigkeit dieser Empfehlung fraglich und könnte in den Kommentaren bei 2.19 integriert werden Vorschlag: Zweiter Satz in die Kommentare; ggf. Empfehlung streichen oder adaptieren		Aktuelle Studien (z. B. Schregel et al. doi: 10.1111/liv.16 035.) zeigen, dass nur circa 30 % der AIH-Patienten eine steroidfreie Therapie nach 1 Jahr erreichen, somit besteht ein Bedarf auf das gesamte Spektrum von Langzeitnebenwirkungen durch Steroide hinzuweisen. Durch die Verknüpfung der Empfehlung im ersten Satz und dem Statement im zweiten Satz soll auf die Steroidtherapie als Risikofaktor für Depression und reduzierte Lebensqualität hingewiesen werden.
Empfehlung 2.21 neu 2023
Kommentar: dito, siehe 2.20
Empfehlung 2.25 neu 2023		Das große Spektrum an eingesetzten Therapiekombinationen für die Zweit- und Drittlinientherapien der AIH, das anhand von Registerdaten (Schregel et al. doi: 10.1111/liv.16 035.) und real-word Daten (Dyson et al. dor: 10.1111/apt.14 968) aufgezeigt werden konnte, belegt die Unsicherheit der Behandler und auch den Bedarf an Empfehlungen, wie durch diese Leitlinie, für diese klinische Situation. Diese Studienergebnisse reflektieren aber auch die unzureichende Datenlage in Bezug auf vergleichende Remissions- und Nebenwirkungsraten der unterschiedlichen Therapien. Ein Konsens erscheint sehr unwahrscheinlich, sodass sich gegen die Formulierung eines klaren, stufenförmigen Therapiealgorithmus für die Zweit- und Drittlinientherapie entschieden wurde.
Kommentar: welche Zweitlinientherapie zu empfehlen ist, ist wahrscheinlich die Empfehlung, die für alle Behandler am wichtigsten ist. Das Fehlen einer Empfehlung durch die Expertengruppe ist ungünstig und mindert die Bedeutung/Anwendbarkeit der LL. Ich würde sehr empfehlen, hier einen Expertenkonsens zu finden Vorschlag: 1. Optimierung Azathioprin wie beschrieben, 2. MMF Versuch, 3. CNI mit Bevorzugung von TAC, Zielspiegel ca. 5 (alles weiteren Substanzen dann in die Kommentare)
Empfehlung 2.31 neu 2023		Es wurde sich vor der Leitlinienerstellung auf eine Terminologie geeinigt, „AIH-Patient“ ist Bestandteil dieser Terminologie. Bei der Überarbeitung der Leitlinie werden die möglichen Alternativen erneut zur Diskussion gestellt werden. Somit haben wir uns dafür entschieden, die Formulierung „AIH-Patient“ für die aktuelle Version der Leitlinie beizubehalten. Auch wenn der Begriff „Ausschleichen“ etwas umgangssprachlich ist, ist seine Verwendung gerechtfertigt dadurch, dass er ein vorsichtiges und stufenweises Absetzen der Therapie vermitteln soll. Genau diese Vorsicht soll in den entsprechenden Empfehlungen vermittelt werden.
Kommentar: generell in der LL AIH-Patienten etc (PSC-Lebetransplantierte, PBC-Patienten) immer durch „Patienten mit AIH“/etc ersetzen; Ausschleichen durch Absetzen ersetzen.
Empfehlung 3.2:
Kommentar: es handelt sich hierbei nicht um eine Empfehlungsformulierung Vorschlag: Für die Diagnosestellung der PBC sollen die folgenden Parameter erhoben werden. Die Diagnose gilt als gesichert, wenn mindestens zwei der Parameter positiv ausfallen.		Hier wird sich wahrscheinlich auf 3.1 und nicht auf 3.2. bezogen. Der Änderungsvorschlag geht über das Maß einer redaktionellen Änderung hinaus und wird bei der Aktualisierung der Leitlinie berücksichtigt werden
Empfehlung 3.11:		Die Empfehlung zur grundsätzlichen Therapie von Pruritus ist sicherlich sinnvoll, da derart betont werden kann, dass das Vorliegen von Pruritus aktiv erfragt und auch behandelt werden soll (was sicherlich nicht immer der Fall ist) – wir werden diesen Vorschlag bei der Aktualisierung der Leitlinie berücksichtigen. Die „Kann“-Empfehlung für Bezafibrat beruht auf der besseren Datenlage von Colestyramin zur Therapie des Pruritus bei der PBC. Insbesondere die geringe Fallzahl von PBC-Patienten mit Pruritus unter Bezafibrattherapie hat zur zurückhaltenden Formulierung der Empfehlung zu Bezafibrat geführt. Weiterhin fehlen auch hier Vergleichsstudien. Somit ist die Evidenz auch nicht ausreichend für ein klares Stufenschema. Die genaue Beurteilung der neuen Substanzen zur Therapie des Pruritus bei PBC erfolgt in der Aktualisierung der Leitlinie. Der Verweis auf die häufigen Nebenwirkungen von Bezafibrat wurde im Hintergrundtext ergänzt.
Kommentar: warum ist die Empfehlung für die Behandlung des Pruritus so schwach, nur eine „kann“ Empfehlung? Vorschlag: Bei Pruritus soll eine anti-pruriginöse Therapie erfolgen. Dann Stufenschema einfügen als Tabelle. Nach Datenlage erscheint Bezafibrat zumindest einen sollte, wenn nicht soll Empfehlung verdient zu haben. Es wäre zu bedenken, die neuen PPARs hier mit aufzunehmen.
Zusätzlich mit aufnehmen: Welche Sicherheitskontrollen/Labor sollen nach Beginn einer Fibrattherapie erfolgen (Niere, Leber, Muskel)?
Empfehlung 3.5 modifiziert 2023
Vorschlag: Bei Erstdiagnose und im Verlauf einer PBC sollen mögliche Begleitsymptome wie Pruritus, Sicca-Symptomatik, Fatigue und Arthralgien systematisch erfragt werden		Es wurden redaktionelle Änderungen entsprechend des Kommentars durchgeführt.
Empfehlung 3.8 modifiziert 2023
Kommentar: braucht es den zweiten Teil, insbesondere …; warum nicht auch ALT und GGT; das ist doch Standard? Das Therapieansprechen kontrolliert man ja auch früher, hier geht es ja um die Definition der tiefe des Therapieansprechens Vorschlag: Empfehlung Spezifizieren: Inwiefern das Therapieansprechen auf UDCA ausreichend ist, soll spätestens 12 Monate nach Therapiebeginn anhand biochemischer Parameter (AP, Bilirubin, ALT/AST; GGT) ermittelt werden		Die Parameter AP, AST und Bilirubin sind Bestandteile der sogenannten Paris I und II Kriterien, die für die PBC als am besten validierte Ansprechkriterien für die Erstlinientherapie mit UDCA gelten. Vor diesem Hintergrund wurden die genannten Laborparameter an dieser Stelle hervorgehoben. Durch eine entsprechende redaktionelle Ergänzung in der Empfehlung mit Verweis auf die Paris-Kriterien sollte dieser Aspekt nun klarer sein.
Empfehlung 3.9 neu 2023
Kommentar: Evidenzlevel für diese Empfehlung unklar, Zweitlinientherapie nicht so kompliziert, das kann auch außerhalb von Leberzentren z. B. in einer GI Praxis erfolgen		Als Zweitlinientherapie der PBC bei Nicht-Ansprechen ist derzeit nur die add-on Therapie mit Bezafibrat als off-label Gebrauch etabliert, da die Zulassung von OCA als bisher zugelassene Zweitlinientherapie der PBC aktuell entzogen wurde. Eine neue Therapie mit Elafibranor wurde gerade zugelassen (ausführliche Würdigung in der Aktualisierung der Leitlinie), es besteht aber noch wenig Erfahrung hiermit. Die Rücknahme der Zulassung von OCA hat auch gezeigt, dass die bisherigen Zweitlinientherapien der PBC noch nicht fest verankert sind und Risiken und Ansprechen erst durch real-life Daten und/oder Einschluss in Register validiert werden müssen – hierfür ist eine Anbindung an spezialisierte Zentren essentiell.
Empfehlung 3.10 modifiziert 2024
Kommentar: Wie evaluiert man das Risiko der Krankheitsprogression? Besteht bei allen Pateinten mit unzureichendem Ansprechen das Risiko der Krankheitsprogression? Wozu braucht es diesen Zusatz? Warum sollte Empfehlung. Vorschlag: Bei Patienten mit unzureichendem UDCA-Ansprechen soll eine Zweitlinientherapie in Kombination mit UDCA evaluiert/angestrebt werden.		Wie die Rücknahme der Zulassung von OCA illustriert hat, fehlt die entsprechende Evidenz, um eine Zweitlinientherapie der PBC (und auch der AIH) klar zu favorisieren. Zeitlich fielen die Entwicklungen um die Marktrücknahme von OCA in die Finalisierung der aktuellen Version der Leitlinie, im Sinne einer Living Guideline sind aber überarbeitete Empfehlungen zur Zweitlinientherapie der PBC für die Aktualisierung der Leitlinie geplant. Die Verunsicherungen um den Langzeitnutzen einer Zweitlinientherapie haben eine „Sollte“- und keine „Soll“-Empfehlung bedingt. Dies war auch der Grund dafür, die Zweitlinientherapie vorrangig für Patienten mit Risikofaktoren für Krankheitsprogression zu empfehlen. Da unklar ist, welche der bekannten Risikofaktoren eine größere Bedeutung für Progression haben als andere, wurden die Erläuterungen hierzu in den Hintergrundtext verschoben.
Es fehlt die Empfehlung zur Zweitlinientherapie (siehe auch Kommentar zur Zweitlinientherapie bei AIH, hier handelt es sich um die Herzstücke der LL; die nicht fehlen dürfen). Dies sollte unbedingt eingefügt werden. Wir haben die Zulassung für OCA sowie randomisierte Evidenz für den Einsatz von Fibraten. Auch die Neuzulassungen sollten berücksichtigt werden. Gibt es eine bevorzugte Empfehlung der Experten? Falls nicht, sollte in die Leitlinie aufgenommen werden, dass zugelassene und off-label Optionen ohne präferenziellen Einsatz eines bestimmten Wirkstoffs verwendet werden können.
Empfehlung 3.13 modifiziert 2023		Die Verwendung des Begriffs „Überwachung“ erscheint weiterhin angemessen. Da keine Vergleichsstudien vorliegen, können keine einzelne Prognosefaktoren oder -scores favorisiert werden.
Kommentar: Überwachung durch Kontrollen ersetzen und spezifizieren welche Kontrollen, das gilt auch für die Empfehlung 3.14 (Bitte in der gesamten LL prüfen, ob Überwachung die passendste Vokabel ist)
Empfehlung 3.16 modifiziert 2023		Die Diagnosekriterien eines PBC-AIH Variantensyndroms sind kontrovers und Gegenstand eines aktuellen internationalen Konsensusprozesses. Anhand der aktuellen Empfehlung besteht die Indikation zur Leberbiopsie, falls Transaminasen, IgG und/oder Autoantikörper auffällig sind, damit die Diagnose nicht nur anhand der Auto-AK getroffen wird.
Kommentar: zu oft wird allein aufgrund von AIH Auto-Ak die Diagnose eines Variantsyndroms gestellt Vorschlag: den Part Nachweis AIH-typischer Auto AK streichen
Empfehlung 1.6 modifiziert 2023		Die biliäre Manifestation einer IgG4-assoziierten Erkrankung führt zu einer sklerosierenden Cholangitis, somit ist die IgG4-Bestimmung auch nur sinnvoll bei Vorliegen einer cholestatischen Hepatopathie mit vorherigem Ausschluss einer PBC und Nachweis einer sklerosierenden Cholangitis in der MRCP.
Kommentar: warum sollte IgG4 nur bei PSC und nicht auch anderen immunvermittelten Lebererkrankungen erfolgen? Vorschlag: IgG4 mit in die initiale Diagnostik immunvermittelter Lebererkrankungen aufnehmen
Empfehlung 4.38 (Neu 2023)		Die Datenlage zur Therapie von Pruritus mittels Bezafibrat unterscheidet sich zwischen PBC und PSC. Das ist der Grund, warum die Empfehlung zur Pruritustherapie mittels Bezafibrat für die PSC gilt (aufgrund der bessere Datenlage), aber nicht für die PBC.
Kommentar: gibt es einen Grund/Evidenz, warum sich die Empfehlungen zur Pruritustherapie bei der PSC von der bei PBC unterscheiden? Ggf. harmonisieren Vorschlag: Harmonisierung der Empfehlungen
Empfehlung 4.17 modifiziert 2023		Um zu verdeutlichen, dass es sich bei der UDCA-Therapie der PSC nicht um eine (gesicherte) prognoseverbessernde Therapie handelt, erscheint es sinnvoll, den zweiten Teil der Empfehlung beizubehalten.
Cholestaseparameter.* Kommentar: zweiter Teil der Empfehlung kann in die Kommentare, keine Empfehlung
Ingo van Thiel (Deutsche Leberhilfe e. V.):
	S. 11 zu „insbesondere auch bei Männern, da dies die Risikogruppen“: Hier könnte ähnlich wie auf den Seiten 67 und 72 bereits kurz die Diskussion erwähnt werden, ob männliches Geschlecht ein unabhängiger Risikofaktor ist oder die schwereren Krankheitsfälle ggf. auf spätere Diagnosen zurückgehen.	Die genannten Aspekte wurden an dieser Stelle ergänzt.
	S. 57 zu Empfehlung 2.28 „Komplementäre Therapien haben keinen gesicherten Stellenwert für die Therapie der AIH und sollen den Beginn einer effektiven immunsuppressiven Therapie nicht verzögern.“: Hier wäre es gut, kurz im Kommentar zu erwähnen, welche komplementären Therapien gemeint sind, z. B. Mariendistel, Artischocken und Vitaminpräparate mit Verweis auf fehlende Evidenz.	Ein entsprechender Absatz wurde im Hintergrundtext ergänzt.
	S. 63 zu „Andere bzw. weitere Ursachen einer Fatigue wie Hypothyreose, Anämie, kardiale Genese, Depression oder Schlafstörungen sollten allerdings berücksichtigt werden.“: Hier könnten im Kommentar weitere Faktoren ergänzt und das Wort „Sollte“ umschrieben werden. Formulierungsvorschlag: Andere bzw. weitere Ursachen einer Fatigue sind bei PBC wichtig zu berücksichtigen, wie Hypothyreose, Anämie, kardiale Genese und Schlafstörungen (z. B. aufgrund von Pruritus oder Restless-Legs-Syndrom), verminderte Flüssigkeitsaufnahme, Mangel an fettlöslichen Vitaminen bei Fettstühlen sowie Folgen einer eventuell bereits vorliegenden Leberzirrhose (z. B. minimale Hepatische Enzephalopathie).	Die Änderungs- und Ergänzungsvorschläge wurden berücksichtig und größtenteils übernommen. Änderungsvorschlag wurde berücksichtigt.
	Zu S. 71 „Als nicht-medikamentöse Therapien können UVB-Lichttherapie, Plasmapherese, Albumindialyse (z. B. MARS®, Prometheus®), oder eine externe/nasobi-liäre Drainage an erfahrenen Zentren eingesetzt werden 319, 443.“: Formulierungsvorschlag für Kommentar-Format, um das Empfehlungswort „können“ zu umgehen: „Als nicht-medikamentöse Therapien wurden [...] in einigen Fällen an erfahrenen Zentren erfolgreich eingesetzt.“
Heike Bantel und Andreas Kremer:
	Änderung im Hintergrundtext zur Empfehlung 3.10: „In einer Post-hoc Analyse der nach der neuen FDA-Zulassung behandelten Patienten (OCA: N = 81; Placebo: N = 68), wurden mehr Transplantationen (7 gegenüber 1) in der OCA-behandelten Gruppe berichtet (https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/updated-agenda-information-september-13-2024-meeting-gastrointestinal-drugs-advisory-committee#event-information; Intercept Präsentation ab Slide CC64; FDA Slide 47).“	Wurden übernommen.
Peter Schirmacher:
	Statement zu Nakanuma Staging bei PBC und PSC  Wo und warum? Anmerkung: Das Nakanuma Staging kann nicht mehr durchgeführt werden (es gibt kein brauchbares Shikata-Orcein mehr); wenn, dann kann man nur das modifizierte Nakanuma-Staging (mit K7 gemäß den finnischen Daten) machen; eigentlich war das Nakanuma-Staging nur für PBC; Verheji et al. hatten es quasi auf PSC übertragen!?; mod. Nakanuma wurde dann auch für PSC eingesetzt	Das Nakanuma Staging wird in der Aktualisierung der Leitlinie bearbeitet werden.
	Markierung von Plasmazellen im Bild zur IgG4-assoziierten Cholangitis	Bild wurde entfernt
	Bilder sind nicht geeignet um IgG4 C darzustellen (uncharakteristisch); müssten ausgetauscht werden; aber ist das überhaupt sinnvoll? Warum soll da eine isolierte Histoabbildung in der LL drin sein; wir machen doch kein Patho-Propädeutikum oder Lehrbuchersatz; wir haben ja doch weder Endoskopiebilder noch US-Abbildungen drin – würde das ganz herausnehmen. Auch das Konzept eine IgG4 Cholangitis mit Leberbiopsie diagnostizieren zu wollen (was auch durch 30 % peripheren Befall suggeriert wird – das stimmt schlicht nicht) sollte nicht indirekt suggeriert werden, da es nicht geht, aber wir schon ab und zu Bx mit dieser Frage bekommen!
	Die Gliederung und dadurch auch der Gesamttext von 1 ist wirr	Gliederung wurde angepasst
	Überschrift 1 „Immunserologie“ muss durch „Diagnostik“ ersetzt werden
	Der Rest muss folgendermaßen gegliedert werden (1–4 sind übergeordnet für alle Erkrankungen): Methodik und Qualitätsanforderungen der serologischen Diagnostik Eigentlich müsste dann auch ein Kapitel „Methodik und Qualitätsanforderung der bioptischen Diagnostik“ folgen Nicht invasive Bestimmung der Lebersteifigkeit bei autoimmunen Lebererkrankungen (statt 1.11 und 1.12 hier, da übergeordnet) Vitamin D Mangel und Osteoporose (da ebenfalls Krankheits-übergeordnet) Serologische Diagnostik der Autoimmunen Hepatitis (einschließlich Unterkapitel: Weitere Auto-AK und neue Testmethoden bei der AIH, Serologische Klassifikation der AIH, Besonderheiten der serologischen Diagnostik im Kindesalter) Histopathologische Diagnostik der AIH Diagnostische Scores für die AIH Diagnostik der Primär Biliären Cholangitis Diagnostik der Primär Sklerosierenden Cholangitis Diagnostik der IgG-assoziierten Cholangitis (das steht fälschlich unter Primär Sklerosierender Cholangitis, hat da aber nichts zu suchen
	Ferner:
	2 Leitlinie Autoimmune Hepatitis muss substrukturiert werden (Inhaltsverzeichnis)	Beide Kommentare wurden berücksichtigt.
	4.6–4.8 (IgG4) kann nicht unter Kapitel 4 bleiben sondern muss ein eigenes Kapitel 5 Leitlinie IgG4-assoziierte Cholangitis erhalten, weil es eine eigene von der PSC grundverschiedene Erkrankung ist; die weiteren Kapitel verschieben sich

3.2 Redaktionelle Unabhängigkeit und Finanzierung der Leitlinie

Die Erstellung der Leitlinie erfolgte redaktionell unabhängig.

Die Leitlinie wurde durch den Innovationsfonds des G-BA gefördert. Finanziert mit Personalmitteln wurde das Leitliniensekretariat der DGVS, die Konsortialadministration am UKE sowie ein ärztlicher Mitarbeiter des UKE für die methodische Unterstützung des Leitlinienprozesses. Weiter wurde die Nutzung des Leitlinienportals, das Kickoff-Treffen und die Online-Konsensuskonferenz finanziert. Zudem wurde mit der CGS ein externer Dienstleister zur Unterstützung der Literaturrecherche finanziert. Eine weitere finanzielle Beteiligung erfolgte nicht. Mandatstragende und Experten arbeiteten ausschließlich ehrenamtlich.

3.3 Darlegung von Interessen und Umgang mit Interessenkonflikten

Im Einklang mit dem AWMF-Regelwerk zum Umgang mit Interessenskonflikten gaben alle Teilnehmenden ihre Erklärungen auf dem entsprechenden AWMF-Formular (Formblatt 2018) ab. Die Interessenkonflikte wurden von Herrn Prof. Lohse (Koordinator), Herrn PD Dr. Sebode, Herrn Prof. Schramm (Leitung Modul AILE), Frau PD Dr. Lynen Jansen (externe methodische Beratung/Vertreterin des Konsortialpartners DGVS) und Frau Prof. Kopp (AWMF) gesichtet, gemäß den AWMF-Kriterien und des DGVS Weißpapiers als gering, moderat oder hoch bezüglich der einzelnen Empfehlungen kategorisiert und anschließend der Leitliniengruppe vor Beginn der Konsensuskonferenz präsentiert, die eine gemeinsame Bewertung der Interessenkonflikterklärungen durchführte.

Zur Konsensuskonferenz im September 2024 wurden alle Interessenerklärungen von den Experten noch einmal aktualisiert und im Hinblick auf die Empfehlung 3.10 neu bewertet.

Bezahlte Vortrags-/oder Schulungstätigkeit, bezahlte Autoren-/oder Co-Autorenschaft sowie Forschungsvorhaben/die Durchführung klinischer Studien wurden als geringe Interessenkonflikte gewertet und hatten keine Konsequenzen in Bezug auf die Abstimmungen. Aufgrund der erforderlichen fachlichen Expertise konnte eine Limitierung der Leitungsfunktion auf Basis der COI nicht in allen AGs umgesetzt werden.

Als moderat wurden nachfolgende Interessenkonflikte eingestuft:

• Berater- bzw. Gutachtertätigkeit oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung

• Mitarbeit in einem Wissenschaftlichen Beirat (advisory board)

Als hohe Interessenkonflikte wurden Eigentümerinteressen (Patent, Urheberrecht, Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft) eingestuft, die zum Ausschluss bei der Abstimmung führten. Hohe Interessenkonflikte mit Bezug zur Leitlinie wurden nicht identifiziert.

Als Interessenkonflikt wurden folgende Firmen identifiziert:

• Falk Pharma GmbH als Hersteller des Präparats Ursodeoxycholsäure/UDCA als off-label Präparate zur Therapie der primär sklerosierenden Cholangitis

• Intercept Pharmaceuticals Inc. bzw. Advanz Pharma Corp. Limited als Hersteller bzw. europäischer Vertriebspartner des Präparats Obeticholsäure/OCA, das ab 2016 eine bedingte Zulassung als Zweitlinientherapie der primär biliären Cholangitis innehatte, und das 2024 einer Prüfung durch die europäische und US-amerikanische Arzneimittelagentur unterlag mit dem Resultat der Empfehlung des Widerrufs der Zulassung

Im Ergebnis wurden bei fünf Experten moderate Interessenkonflikte festgestellt. Moderate Interessenkonflikte hatten eine Enthaltung bei allen thematisch relevanten Abstimmungen zur Folge, bzw. es fanden Doppelabstimmungen (1× ohne, 1× mit den Betroffenen, anonyme Abstimmung) statt. Als schützende Faktoren vor Verzerrung werden darüber hinaus die interdisziplinäre, repräsentative Zusammensetzung der Leitliniengruppe sowie die strukturierte Konsensfindung unter neutraler Moderation eingeschätzt.

Die Beeinflussung durch Interessenkonflikte wurde weiter auch durch die formale zweistufige Konsensbildung und durch die Erstellung der interdisziplinären Arbeitsgruppen reduziert.

Übersicht aller Empfehlungen, bei denen eine Doppelabstimmung durchgeführt wurde

Name	Enthaltung bei AG/Empfehlung	Begründung
Bantel, Heike	AG 3: Empfehlung 3.10 (medikamentöse Zweitlinientherapie)	Advisory Board: Intercept Pharmaceuticals Inc.
Berg, Christoph	AG 3: Empfehlung 3.10 (medikamentöse Zweitlinientherapie) → Nicht anwesend bei der Abstimmung am 04. Mai 2023, 14. Juni 2023 und 20. September 2024	Berater- bzw. Gutachtertätigkeit: Intercept Pharmaceuticals Inc.
Bruns, Tony	AG 3: Empfehlung 3.10 (medikamentöse Zweitlinientherapie) AG 4: Empfehlung 4.17 und 4.19 (medikamentöse Therapie der PSC)	Advisory Board: Intercept Pharmaceuticals Inc. Vortrags- & Schulungstätigkeit: Intercept Pharmaceuticals Inc., Falk Pharma GmbH
Kremer, Andreas	AG 3: Empfehlung 3.10 (medikamentöse Zweitlinientherapie) AG 4: Empfehlung 4.17 und 4.19 (medikamentöse Therapie der PSC)	Berater- bzw. Gutachtertätigkeit: Intercept Pharmaceuticals Inc. Advisory Board: Intercept Pharmaceuticals Inc.
Tacke, Frank	AG 3: Empfehlung 3.10 (medikamentöse Zweitlinientherapie) AG 4: Empfehlung 4.17 und 4.19 (medikamentöse Therapie der PSC) → Nicht anwesend bei der Abstimmung am 20. September 2024	Advisory Board: Intercept Pharmaceuticals Inc.

Die Interessenerklärungen aller Experten sind im Anhang: Interessenerklärungen – Tabellarische Zusammenfassung (Supplement) dargestellt.

Teilnehmende der Konsensuskonferenz

Teilnehmende		Dienstag, 02. Mai 2023	Mittwoch, 03. Mai 2023	Donnerstag, 04. Mai 2023	Mittwoch, 14. Juni 2023	Freitag, 20. September 2024
Leitlinienexperte
1	Bantel, Heike (DGVS) AG-Leitung, AG 3	X	X	X	X	X
2	Baumann, Ulrich (GPGE, DGKJ) AG-Leitung, AG 2 Steuergruppe	X			X	X
3	Berg, Christoph (DGVS) AG-Mitglied, AG 5	X	X
4	Berger, Michael (DGKCH) AG-Mitglied, AG 6	X
5	Beuers, Ulrich (DGVS) AG-Mitglied, AG 4
6	Briem-Richter, Andrea (GPGE, DGKJ) AG-Mitglied, AG 2	X	X	X	X
7	Bruns, Tony (DGVS) AG-Mitglied, AG 3	X	X			X
8	Buescher, Gustav (DGVS) AG-Mitglied, AG 4	X	X	X	X
9	Bufler, Philip (GPGE, DGKJ) AG-Mitglied, AG 4 Leitung Modul GCS Steuergruppe	X	X	X
10	Dannel, Frank (PSC der DCCV) AG-Mitglied, AG 6	X	X	X	X	X
11	Dold, Leona (DGVS) AG-Leitung, AG 1 Steuergruppe	X	X	X	X	X
12	Engel, Bastian (DGVS) AG-Mitglied, AG 2	X	X	X		X
13	Friedrich-Rust, Mireen (DGVS, DEGUM) AG-Mitglied, AG 6	X		X	X
14	Goeser, Felix (DGVS) AG-Mitglied, AG 1	X	X	X	X	X
15	Hartl, Johannes (DGVS) AG-Mitglied, AG 3
16	Heucke, Niklas (DGVS) AG-Mitglied, AG 4	X	X	X		X
17	Hohenester, Simon (DGVS) AG-Leitung, AG 5	X	X	X
18	Hörning, André (DGVS) AG-Mitglied, AG 2		X	X		X
19	Horst, Ludwig (DGVS) AG-übergreifend		X	X
20	Hudert, Christian (GPGE, DGKJ) Leitung Modul GCS Steuergruppe
21	In der Smitten, Susanne (PSC der DCCV) AG-Mitglied, AG 4	X	X	X	X	X
22	Junge, Normann (GPGE) AG-Mitglied, AG 6	X	X	X
23	Keitel-Anselmino, Verena (DGVS) AG-Leitung, AG 4	X	X	X	X	X
24	Klein, Reinhild (DGKL) AG-Leitung, AG 1	X	X	X	X
25	Krawczyk, Marcin (DGVS) Steuergruppe	X	X	X	X	X
26	Kremer, Andreas (DGVS) AG-Leitung, AG 3	X	X	X	X	X
27	Kunze-Hullmann, Berit (Verein Leberkrankes Kind) Patientenvertretung AG übergreifend					X
28	Lainka, Elke (DGKJ) AG-Mitglied, AG 1	X	X	X	X
29	Lammert, Frank (DGVS) Steuergruppe	X	X	X
30	Lenzen, Henrike (DGVS) AG-Mitglied, AG 4	X	X	X	X	X
31	Lohse, Ansgar (DGVS) LL-Koordination Steuergruppe	X	X	X	X
32	Mayet, Werner Johannes (DGRh) AG-Mitglied, AG 1	X		X
33	Melter, Michael (GPGE, DGKJ, DTG) AG-Leiter, AG 6				X
34	Menzel, Josef (DEGUM) AG-Mitglied, AG 4				X
35	Merle, Uta (DGVS) AG-Mitglied, AG 3	X	X			X
36	Mundlos, Christine (ACHSE e. V.) AG-Mitglied, AG 5 Steuergruppe	X			X	X
37	Peiseler, Moritz (DGVS) AG-Mitglied, AG 5
38	Ringe, Kristina (DRG) AG-Mitglied, AG 4	X	X	X	X	X
39	Rodeck, Burkhard (DGKJ) Steuergruppe				X
40	Sarrazin, Christoph (DGIM) Steuergruppe					X
41	Schirmacher, Peter (DGP, BDP) AG-Leitung, AG 1	X	X
42	Schramm, Christoph (DGVS) AG-Leitung, AG 4 Leitung Modul AILE Steuergruppe	X	X	X	X	X
43	Schulz-Jürgensen, Sebastian (GPGE, DGKJ) Steuergruppe
44	Sebode, Marcial (DGVS, DGIM) AG-Leitung, AG 2 Leitung Modul AILE	X	X	X	X	X
45	Sokollik, Christiane (GPGE) AG-Mitglied, AG 4	X	X	X	X	X
46	Sterneck, Martina (DGVS) AG-Leitung, AG 6	X			X
47	Strassburg, Christian (DGVS, DTG) AG-Leitung, AG 1 Steuergruppe	X	X	X
48	Straub, Beate K. (DGP, BDP) AG-Mitglied, AG 1	X	X	X		X
49	Sturm, Ekkehard (GPGE, DGKJ) Steuergruppe	X	X	X
50	Tacke, Frank (DGVS) AG-Mitglied, AG 2 Steuergruppe	X	X		X
51	Taubert, Richard (DGVS) AG-Mitglied, AG 1/AG 2	X	X	X	X	X
52	van Thiel, Ingo (Deutsche Leberhilfe) AG-Mitglied, AG 2/AG 3 Steuergruppe	X	X	X	X	X
53	Weiler-Normann, Christina (DGVS) AG-Leitung, AG 5	X	X	X	X	X
54	Weismüller, Tobias (DGE-BV) AG-Mitglied, AG 4	X	X	X	X	X
Methodik & Organisation
55	Fischer, Nadine (DGVS)	X	X	X	X
56	Freudenberger, Paul (CGS)			X	X
57	Karge, Torsten (CGS)	X	X	X
58	Kopp, Ina B. (AWMF) Moderation	X	X	X	X	X
59	Lorenz, Pia (DGVS)			X		X
60	Lynen, Petra (DGVS) Steuergruppe	X	X	X	X
61	Steubesand, Nadine (CGS)	X	X			X

4 Verbreitung und Implementierung

4.1 Konzept zur Verbreitung und Implementierung

Die Leitlinie wird neben der Zeitschrift für Gastroenterologie auf den Homepages der DGVS (www.dgvs.de) und der AWMF (www.awmf.de) veröffentlicht. Eine englische Kurzversion der Leitlinie wird ebenfalls in der Zeitschrift für Gastroenterologie publiziert.

Nach Veröffentlichung der Leitlinie werden Kurzversionen erstellt, die sich zum einen an Allgemeinmediziner, Internisten und Pädiater und zum anderen an Patienten richten. Hier werden die praxisrelevanten Aspekte hervorgehoben und zusammengefasst und bei der Patienten-Version in patientenorientierter Sprache dargelegt. Zur Unterstützung der Sekundärverwertung und damit der Implementierung der Leitlinie werden hinzukommend diejenigen Leitlinienempfehlungen extrahiert, die sich als Grundlage für die Initiative „Gemeinsam Klug Entscheiden“ und für die Definition von Qualitätsindikatoren eignen. Darüber hinaus wird ein Abgleich mit dem Nationalen Kompetenzbasierten Lernzielkatalog (NKLM) und der Arzneimittelliste des IMPP erfolgen, um studienrelevante Inhalte besonders hervorzuheben

4.2 Gültigkeitsdauer und Aktualisierungsverfahren

Die Gültigkeit beträgt fünf Jahre (November 2024, die letzte inhaltliche Bearbeitung erfolgte im November 2024: Gültigkeit bis 30. November 2029). Die Überarbeitung wird durch die Leitlinienbeauftragten der DGVS initiiert werden. Die Steuergruppe wird jährlich den Aktualisierungsbedarf der Leitlinie prüfen. Als Ansprechpartner steht Ihnen die DGVS Geschäftsstelle ([e-mail]) zur Verfügung.

Fördermittel

Das dieser Veröffentlichung zugrundliegende Projekt wurde mit Mitteln des Innovationsausschusses beim Gemeinsamen Bundesausschuss unter dem Förderkennzeichen 01VSF21 005 (LeiSe LebEr) gefördert.

Interessenkonflikt

Die Übersicht über die Interessenkonflikte der Autorinnen und Autoren sind im Anhang (Supplement) veröffentlicht.

• Literatur

• 1 Schünemann H, Brożek J, Guyatt G. et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013: The GRADE Working Group, 2013.
• 2 Shea BJ, Reeves BC, Wells G. et al. AMSTAR 2: a critical appraisal tool for systematic reviews that include randomised or non-randomised studies of healthcare interventions, or both. BMJ 2017; 358: j4008
• 3 Higgins JP, Altman DG, Gøtzsche PC. et al. The Cochrane Collaboration's tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ 2011; 343: d5928
• 4 Wells GA, Shea B, O'Connell D. et al. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomised studies in meta-analyses. Accessed March 06, 2023 at: http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp
• 5 Thresholds for converting the Newcastle-Ottawa scales to AHRQ standards (good, fair, and poor). Accessed February 06, 2023 at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK115843/bin/appe-fm3.pdf
• 6 University of Bristol. QUADAS-2. Accessed March 06, 2023 at: https://www.bristol.ac.uk/population-health-sciences/projects/quadas/quadas-2/
• 7 The Joanna Briggs Institute. Critical Appraisal tools for use in JBI Systematic Reviews Checklist for Case Series. Accessed March 06, 2023 at: https://jbi.global/sites/default/files/2019-05/JBI_Critical_Appraisal-Checklist_for_Case_Series2017_0.pdf
• 8 Higgins J, Thomas J, Chandler J. et al. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.0 (updated July 2019). Cochrane. www.training.cochrane.org/handbook

Publication History

Received: 11 March 2025

Accepted: 13 March 2025

Article published online:
05 June 2025