Update Mammakarzinom 2024 Teil 2 – Patientinnen mit Frühstadien des Mammakarzinoms

Zusammenfassung

Diese Übersichtsarbeit fasst die aktuellen Entwicklungen zur Behandlung von Patientinnen mit Frühstadien des Mammakarzinoms zusammen. Die meisten klinisch relevanten Veränderungen sind durch die Einführung der Immuncheckpoint-Inhibitoren bei Patientinnen mit triple-negativem Brusktrebs (TNBC) und der CDK4/6-Inhibitoren bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen (HRpos/HER2neg) Tumoren und hohem Rückfallrisiko vollzogen worden. Hier entstehen zunehmend Daten mit einer längeren Nachbeobachtungszeit und Integration von translationalen Analysen, die neue Biomarker wie zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) bewerten. In dieser Übersichtsarbeit werden die neuesten Entwicklungen der letzten Monate zusammengefasst und in den jeweiligen Kontext eingeordnet.

Schlüsselwörter

Mammakarzinom - Biomarker - klinische Studien - frühes Mammakarzinom

Einleitung

Diese Übersichtsarbeit fasst die jüngsten Veröffentlichungen und Kongresspräsentationen über die Behandlung von Patientinnen mit einer frühen Mammakarzinomerkrankung zusammen.

Da das Wissen über Brustkrebsrisiken zugenommen hat, werden Früherkennung und Primärprävention zunehmend individualisiert. Neue Ergebnisse aus den Präventionsstudien liegen hierzu vor. Trotz der zahlreichen Studien zu Immuntherapie bei Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs (TNBC) im Frühstadium lässt sich kein Muster erkennen, bei welchen Patientinnenpopulationen die Immuntherapien besonders gut oder besonders schlecht wirken. Hier liegen neue Ergebnisse zu Avelumab in der Adjuvanz vor. Insbesondere die zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) als molekularer Marker etabliert sich zunehmend basierend auf multiplen diagnostischen Studien. Die Ergebnisse aus prospektiven Studien wie der monarchE- und PENELOPE-B-Studie werden nun in prospektiv randomisierte Studienprojekte, wie die SURVIVE-Studie, weitergetragen.

Prävention und vererbbarer Brustkrebs

Während einzelne Studien zur Brustkrebsprävention zu einem zunehmenden Wissen über Risikofaktoren und Pathogenese führen, ist die Translation dieser Erkenntnisse in die Praxis nach wie vor langsam. Dies ist zum einen einer großen notwendigen Fallzahl für randomisierte Studien, zum anderen der fehlenden Individualisierung von persönlich relevanter Information über das Brustkrebsrisiko geschuldet. Einige neue Erkenntnisse sind jedoch trotzdem erwähnenswert.

Verteilung des genetischen Brustkrebsrisikos in Europa und Einfluss auf die Prognose

Für Gene, die bei einer Mutation ein mittleres und hohes Lebenszeitrisiko bedeuten, ist bereits bekannt, dass sie einen Einfluss auf die Prognose haben können. Für Patientinnen mit einer Keimbahnmutation in BRCA1 oder BRCA2 existieren einige Arbeiten, die sich mit der Prognose der Patientinnen mit Brustkrebs in frühen und fortgeschrittenen Stadien beschäftigen. Es existieren Veröffentlichungen, die auf eine schlechtere Prognose [1], [2], und einige, die auf eine bessere Prognose hindeuten [3], [4], [5], sowie andere, welche keinen Einfluss sehen [3], [6], [7], [8], [9], [10], [11]. Für PALB2 gibt es Hinweise darauf, dass Mutationen in diesem Gen mit einer schlechteren Prognose vergesellschaftet sind [12]. Bei Genen mit einer niedrigen Penetranz sind weniger Daten vorhanden, auch wenn sie zusammen den größten Teil des familiären Brustkrebsrisikos ausmachen [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]. Sie haben aber einen deutlichen Einfluss auf die histopathologischen Eigenschaften der resultierenden Mammakarzinome [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29]. Zur Nutzung in der klinischen Praxis sind die vielen bekannten niedrig penetranten genetischen Loci zu sogenannten polygenen Risiko-Scores (PRS) zusammengefasst worden. Der bislang umfangreichste Score integriert 313 Gen-Loci [30] und kann zwischen Frauen mit einem über 30-prozentigen Lebenszeitrisiko (oberste Perzentile) und einem unter 3-prozentigen Lebenszeitrisiko (unterste Perzentile) unterscheiden [31]. Die Verteilung des Risikoscores unterscheidet sich geografisch deutlich ([Abb. 1]), wenn auch ohne bedeutsamen Einfluss auf die Brustkrebsinzidenz in den verschiedenen Regionen [32]. Angesichts der Einflüsse durch die Risikovarianten auf die Histopathologie des Mammakarzinoms kann angenommen werden, dass diese möglicherweise auch einen Einfluss auf die Prognose haben könnten. Dieses wurde in einer aktuellen Arbeit an einer großen Patientinnenpopulation untersucht [33]. Hier zeigte sich kein unabhängiger Effekt auf die Prognose bei erkrankten Patientinnen. Unabhängig davon sind in Gruppen von gesunden Frauen mit einem hohen PRS die Raten an Brustkrebsmortalität erhöht, alleine wegen der höheren Inzidenz in dieser Gruppe [33].

Abb. 1 Karte mit der Verteilung des Polygenen Risiko Scores (PRS). Dunklere Regionen deuten auf ein höheres genetisches Brustkrebsrisiko in der Bevölkerung hin (Abbildung basiert auf Daten aus [32]).

Tamoxifen in einer Dosierung von 5 mg pro Tag bereits wirksam in der TAM-01-Studie

Für Tamoxifen konnte in einigen Präventionsstudien gezeigt werden, dass das Brustkrebsrisiko im Vergleich zu Placebo gesenkt werden konnte. In einer Metaanalyse der U. S. Preventive Task Force Services Group lag das relative Risiko bei 0,69 (95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,59 – 0,84) [34] ([Abb. 2]). Bereits aus Studien zur Wirksamkeit von Tamoxifen zur Behandlung des Mammakarzinoms wird seit längerer Zeit vermutet, dass nicht unbedingt die Dosis von 20 mg notwendig ist, um eine Anti-Tumor-Wirkung zu erreichen. In einer Übersichtsarbeit [35] wird geschlussfolgert, dass 5 mg Tamoxifen durchaus eine Anti-Tumor-Aktivität haben könnte, die zur Behandlung des Mammakarzinoms ausreichend sein könnte. In der adjuvanten Situation sind jedoch keine randomisierten Studien vorhanden, die diesen Ansatz mit einem günstigeren Nebenwirkungsprofil unterstützen würden [35]. Bei der Brustkrebsprävention ist in diesem Zusammenhang die TAM-01-Studie zu nennen, deren Ergebnisse erstmals 2019 veröffentlicht wurden. In dieser Studie wurde Tamoxifen in einer Dosis von 5 mg/Tag über 3 Jahre mit einem Placebo bei 500 Frauen mit Hochrisikoläsionen, einschließlich lobulärem und duktalem Carcinoma in situ, verglichen. Eine kürzlich durchgeführte 10-Jahres-Nachuntersuchung zeigte anhaltende Vorteile für die 5-mg-Tamoxifen-Gruppe im Vergleich zum Placebo: eine 42-prozentige Reduktion von Brustkrebs und ein 64-prozentiger Rückgang von kontralateralen Läsionen, vor allem des duktalen Carcinoma in situ [36]. Da in Deutschland Tamoxifen nicht in der 5-mg-Dosierung erhältlich ist, können auch 10 mg alle 2 Tage gegeben werden.

Abb. 2 Brustkrebspräventionsstudien zu Tamoxifen in voller Dosis und Aromatasehemmern (Abbildung basiert auf Daten aus [34]). IBIS-I = International Breast Cancer Intervention Study [81]; MAP.3 = Mammary Prevention.3 trial [82]; NSABP-1 = National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study [83]; Marsden = Royal Marsden Breast Cancer Prevention Trial [84]; Italian = Italian Breast Cancer Prevention Trial [85].

In der 5-mg-Tamoxifen-Gruppe zeigte sich eine leichte Zunahme von Hitzewallungen, aber keine signifikante Zunahme anderer typischer Nebenwirkungen. Bei den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen gab es in der 5-mg-Tamoxifen-Gruppe einen Fall eines Endometriumkarzinoms im Stadium I (0,4% der Patientinnen) und 20 Fälle von Endometriumpolypen (5%) im Vergleich zu 13 Fällen von Endometriumpolypen in der Placebogruppe. Es gab jedoch keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Thrombosen, Katarakte, Knochenbrüche und andere schwerwiegende Ereignisse.

Diskutiert wird, ob eine Dosis von 5 mg für alle Patientinnen adäquat sei. Insbesondere in einer Gruppe von sogenannten Poor Metabolizern, wie sie in adjuvanten Studien gut charakterisiert wurden [13], [37] [38] [39], könnte eine Dosis von 5 mg nicht ausreichend sein. Auch wenn Tamoxifen in einigen nationalen und internationalen Leitlinien aktuell noch als als eine der möglichen Optionen für eine Chemoprävention genannt wird [40], gibt es bereits einige Länder, in denen eine Chemoprävention eine Standardoption ist [41].

Prädiktion des individuellen Erfolgs einer Chemoprävention

Vor diesem Hintergrund wird weiterhin an Prädiktoren für die Effektivität einer Chemoprävention gearbeitet. Im Rahmen der IBIS-II-Studie ist nun das Verhältnis der Östradiolkonzentration zur sexualhormonbindenden Globulin-(SHBG-)Konzentration in einer vorgeplanten Analyse von Daten aus der International Breast Cancer Intervention Study II (IBIS-II) ausgewertet worden [42]. Die IBIS-II ist eine randomisierte Phase-III-Studie, welche die Wirksamkeit von Anastrozol im Vergleich zu Placebo bei Prävention von Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen mit hohem Risiko untersucht. Insgesamt zeigte die Studie eine Verringerung (Hazard Ratio = 0,46 [95%-KI 0,33 – 0,65]) der Entwicklung invasiven östrogenrezeptorpositiven Brustkrebses in der Anastrozol-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe. In die jetzige Analyse wurden 628 Teilnehmerinnen einbezogen: 212 (72 Fälle, 140 Kontrollen) aus der Anastrozol-Gruppe und 416 (142 Fälle, 274 Kontrollen) aus der Placebogruppe. Es konnte ein Anstieg des Brustkrebsrisikos mit zunehmendem Östradiol-SHBG-Verhältnis in der Placebogruppe, jedoch nicht in der Anastrozol-Gruppe gesehen werden. Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass der hauptsächliche Nutzen von Anastrozol bei Patientinnen mit höheren Östradiol-SHBG-Verhältnissen beobachtet wurde, wobei ein relativer Nutzen von Anastrozol in Quartil 2 (0,55 [95%-KI 0,13 bis 0,78]), Quartil 3 (0,54 [95%-KI: 0,22 bis 0,74]) und Quartil 4 (0,56 [95%-KI: 0,23 bis 0,76]) des Östradiol-SHBG-Verhältnisses zu sehen war, nicht jedoch in Quartil 1 (0,18 [95%-KI: −0,60 bis 0,59]). Diese Daten deuteten darauf hin, dass ein Viertel der Patientinnen, die anhand eines herkömmlichen klinischen Risikoprädiktionsmodells als hochrisikoreich identifiziert wurden, möglicherweise nicht von einer präventiven Behandlung mit Aromatasehemmern profitiert. Somit sollte im Sinne des Primum-nihil-nocere-Prinzips nicht allen Frauen diese Art von Therapie angeboten werden. Wie solche Ergebnisse in die Praxis umgesetzt werden, muss in künftigen Studien untersucht werden.

Immunonkologische Behandlung bei Patientinnen mit Frühstadien des Mammakarzinoms

Immuncheckpoint-Inhibitoren bei Patientinnen mit TNBC

Mit der KEYNOTE-522-Studie und Pembrolizumab wurde der erste Immuncheckpoint-Inhibitor bei Patientinnen mit einem TNBC in Frühstadien als eine Standard-Behandlungsoption eingeführt [43], [44], [45], [46]. Durch die neoadjuvante und adjuvante Hinzunahme von Pembrolizumab zu einer Carboplatin-haltigen Standard-Chemotherapie konnte das eventfreie Überleben für Patientinnen mit und ohne eine pathologische Komplettremission (pCR) verbessert werden. Kürzlich wurde nun auch ein Vorteil für das Gesamtüberleben durch die Hinzunahme von Pembrolizumab gezeigt [47]. Ähnliche Daten sind auch für die GeparNuevo-Studie berichtet worden, welche Durvalumab in der neoadjuvanten Situation in Kombination mit einer Chemotherapie, aber nicht wie die KEYNOTE-522 Studie nach der Operation als Erhaltungstherapie, hinzugenommen hatte. Das invasive rückfallfreie Überleben konnte mit einer Hazard Ratio von 0,48 (95%-KI 0,24 – 0,97) und das Gesamtüberleben mit einer Hazard Ratio von 0,24 (95%-KI: 0,08 – 0,72) verbessert werden [48]. Somit gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass mit einer Immuncheckpoint-Inhibitortherapie das Gesamtüberleben von Patientinnen mit TNBC in Frühstadien verbessert werden kann. Beide Studien (KEYNOTE-522 und GeparNuevo) haben den Immuncheckpoint-Inhibitor mindestens in der neoadjuvanten Situation eingesetzt. Die ALEXANDRA/IMpassion030-Studie evaluierte Atezolizumab in der adjuvanten Situation bei Patientinnen mit TNBC im Stadium II oder III. Nach fast 2200 randomisierten Patientinnen wurde die Phase-III-Studie bei einer Hazard Ratio von 1,12 (95%-KI: 0,87 – 1,45) zugunsten von Atezolizumab aufgrund mangelnden Nutzens abgebrochen [49]. Vor diesem Hintergrund waren die Daten der A-BRAVE-Studie als weitere Immuncheckpoint-Inhibitor-Studie in der Adjuvanz mit Interesse erwartet worden [50].

In die A-BRAVE-Studie wurden Patientinnen mit TNBC aufgenommen, die im Rahmen der Routineversorgung die Standardbehandlung inklusive Chemotherapie und Operation abgeschlossen hatten. Es wurden sowohl Patientinnen zugelassen, die eine neoadjuvante Chemotherapie als auch eine adjuvante Chemotherapie erhalten und abgeschlossen hatten. In beiden Fällen wurde ein hohes Rückfallrisiko gefordert. Bei den neoadjuvanten Patientinnen war dies durch eine fehlende pCR und bei den adjuvant behandelten Patientinnen durch einen großen Tumor und/oder befallene Lymphknoten definiert [50]. Die Patientinnen wurden zu einem Jahr Avelumab versus Beobachtung randomisiert. Insgesamt 477 Patientinnen wurden randomisiert. Die mediane Nachbeobachtungszeit lag bei 52,1 Monaten. Das krankheitsfreie Überleben (DFS) war zugunsten von Avelumab verbessert (Hazard Ratio = 0,81; 95%-KI: 0,61 – 1,09), erreichte jedoch keine statistische Signifikanz (p = 0,172). In Bezug auf das Gesamtüberleben (sekundäres Studienziel) wurde mit einer Hazard Ratio von 0,66 (95%-KI: 0,45 – 0,97) jedoch ein statistisch signifikanter Unterschied beobachtet (p = 0,035). Das Nebenwirkungsprofil war ähnlich zu anderen Immuncheckpoint-Inhibitor-Studien [50].

Nach der negativen IMpassion030-Studie wurde spekuliert, dass für eine Immuntherapie der Primärtumor vorhanden sein sollte, um eine ausreichende T-Zell-Aktivierung zu erreichen. Mit der A-BRAVE-Studie sind nun Ergebnisse mit einem anderen Checkpoint-Inhibitor vorhanden, die diese Hypothese nicht unterstützen. Bei der vorliegenden Vielzahl an Studien und Diversität der Ergebnisse sind klare Muster, bei welcher Patientinnengruppe eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie einen besonders guten Effekt hat, weiterhin noch nicht identifiziert worden. Für jetzt bleibt Pembrolizumab als neoadjuvante/adjuvante zugelassene Therapie der Standard bei Hoch-Risiko-TNBC-Patientinnen. Mit der GeparDouze-Studie steht eine weitere große Studie bei Patientinnen mit TNBC im Frühstadien noch aus. Eine Übersicht zu den Studiendesigns der bislang durchgeführten Studien bei Patientinnen mit TNBC im Frühstadium, bei denen eine Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie getestet wurde, findet sich in [Abb. 3].

Abb. 3 Übersicht über die aktuellen Studien für Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom in Frühstadien, bei denen ein Immuncheckpoint-Inhibitor untersucht wird. Die Rekrutierung der Studien ist größenteils abgeschlossen. EC: Epirubicin + Cyclophosphamid; AC: Anthrazykline.

Therapie von Patientinnen mit Frühstadien eines HRpos/HER2neg Mammakarzinoms

Chemotherapie bei der prämenopausalen Patientin

Im Rahmen der Behandlung von Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem (HRpos/HER2neg) Brustkrebs wurden in den letzten 2 Jahrzehnten große Anstrengungen unternommen, um eine eventuelle Übertherapie in Bezug auf eine Chemotherapie zu vermeiden. In mehreren Studien mit einer hohen Patientinnenzahl wurden Multigentests auf ihre Fähigkeit überprüft, für Patientinnen Prognosegruppen zu definieren, bei denen auf eine Chemotherapie verzichtet werden kann (MINDACT, TailorX, RxPONDER, ADAPT) [51], [52], [53]. Während bei den postmenopausalen Patientinnen die Studienergebnisse uniform darauf hindeuten, dass bei Patientinnen mit einem niedrigen und mittleren Rückfallrisiko auf die Chemotherapie verzichtet werden kann, zeigten alle Studien, dass dies bei prämenopausalen Patientinnen in der Form nicht der Fall war. Chemotherapien hatten in dieser Gruppe einen zusätzlichen günstigen Effekt auf die Prognose, wobei die dynamische Bestimmung des Ki-67 in der ADAPT-Studie auch bei den prämenopausalen Patientinnen eine Gruppe identifizieren konnte, die auch ohne Chemotherapie eine günstige Prognose aufweist [54]. Jedoch wurde in einigen Zusatzanalysen postuliert, dass der Haupteffekt der Chemotherapie bei den prämenopausalen Patientinnen durch eine Schädigung der Ovarialfunktion verursacht sein könnte [55]. In diesem Zusammenhang wäre ein Biomarker von besonderer Bedeutung, welcher Patientinnen identifizieren würde, die von einer Chemotherapie besonders profitieren würden bzw. nicht profitieren. Das Anti-Müller-Hormon (AMH), das von den Granulosazellen kleiner, wachsender Follikel hergestellt wird, könnte ein solcher Biomarker sein. Serum-AMH korreliert stark mit der Anzahl der wachsenden Follikel und wird deswegen als ein Biomarker der ovariellen Reserve über die Zeit angesehen ([Abb. 4] und [5]) [56]. Es konnte auch mit dem Effekt der Chemotherapie auf die Ovarialfunktion in Verbindung gebracht werden und variiert von Patientin zu Patientin [57] [58] [59]. In der RxPONDER-Studie wurde dieser Biomarker nun genauer untersucht mit der Fragestellung, ob eine Gruppe von klinisch prämenopausalen Frauen identifiziert werden kann, bei denen auf eine Chemotherapie verzichtet werden kann. Von den über 1000 prämenopausalen Patientinnen in der RxPONDER-Studie hatten 21% einen AMH-Wert im postmenopausalen Bereich. Beim Test auf Interaktion zeigte der Biomarker AMH statistisch signifikant, dass zwischen einer Gruppe von prämenopausalen Frauen unterschieden werden kann, die von einer Chemotherapie profitieren (AMH hoch), und denen, die nicht von einer Chemotherapie profitieren (AMH niedrig) [60]. Die Hazard Ratio lag bei Patientinnen mit niedrigen AMH-Werten bei 1,2 (95%-KI: 0,60 – 2,43), während bei Patientinnen mit hohen AMH-Werten der Benefit bei einer Hazard Ratio von 0,48 (95%-KI: 0,33 – 0,69) lag [60]. Inwieweit sich ein solcher Biomarker verlässlich in die klinische Routine implementieren lässt, muss in künftigen Studien geprüft und bestätigt werden. Außerdem helfen diese Daten nicht dabei, die Frage zu lösen, ob bei klar prämenopausalen Patientinnen (klinisch prämenopausal und hohe AMH-Werte) bei einer ausreichenden Suppression der ovariellen Funktion (OFS) auf eine Chemotherapie verzichtet werden kann. Mit dieser Gruppe von Patientinnen muss der Benefit einer Chemotherapie nach wie vor diskutiert werden.

Abb. 4 Anti-Müller-Hormon-(AMH-)Verlauf während des Zyklus.(Quelle: Moolhuijsen LME, Visser JA. Anti-Müllerian Hormone and Ovarian Reserve: Update on Assessing Ovarian Function. J Clin Endocrinol Metab 2020; 105 [11]: 3361 – 3373. doi:10.1210/clinem/dgaa513. PMID: 32770239; PMCID: PMC7486884. © Endocrine Society 2020. Licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License [https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/]. Adapted and translated.)

Abb. 5 Anti-Müller-Hormon-(AMH-)Verlauf mit zunehmendem Alter und abnehmender ovarieller Reserve.(Quelle: Moolhuijsen LME, Visser JA. Anti-Müllerian Hormone and Ovarian Reserve: Update on Assessing Ovarian Function. J Clin Endocrinol Metab 2020; 105 [11]: 3361 – 3373. doi:10.1210/clinem/dgaa513. PMID: 32770239; PMCID: PMC7486884. © Endocrine Society 2020. Licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License [https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/]. Adapted and translated.)

CDK4/6-Inhibitoren in der adjuvanten Situation – Ausweitung auf nodal-negative Patientinnen

In der adjuvanten Behandlung von Patientinnen mit HRpos/HER2neg Tumoren mit einem erhöhten Rückfallrisiko war Abemaciclib auf Basis der Daten der monarchE-Studie bereits zugelassen [61], [62], [63]. Kürzlich wurde Ribociclib auf Basis der NATALEE-Daten auch für die adjuvante Therapie zugelassen [64]. Die beiden Studien unterscheiden sich dahingehend, dass in der monarchE-Studie Patientinnen mit einem deutlich erhöhten Rückfallrisiko eingeschlossen wurden, während in der NATALEE-Studie auch Patientinnen mit einem intermediär erhöhten Rückfallrisiko zugelassen waren. In 2 Studien aus Deutschland wurde der Anteil der Patientinnen mit HRpos/HER2neg Brustkrebs, die gemäß der monarchE-Kriterien behandelt werden können, auf 13 – 18% und der Anteil der Patientinnen, die gemäß NATALEE-Kriterien behandelt werden können, auf 32 – 43% geschätzt [65], [66]. Der prognostische Effekt, den die Ein- und Ausschlusskriterien auf eine HRpos/HER2neg Population in der Postmenopause haben, die uniform mit Letrozol Upfront behandelt worden war (PreFace-Studie, [67]) ist in [Abb. 6] und [7] dargestellt [65]. Diese Darstellungen zeigen, dass nodal-positive Gruppen eine numerisch bessere Prognose haben können als zum Beispiel Patientinnen mit einem negativen Nodalstatus, aber einem Tumor-Grading von 3. Vor diesem Hintergrund sind die kürzlich präsentierten Daten, die sich auf diese nodal-negative Gruppe der NATALEE-Patientinnen fokussiert, von besonderem Interesse.

Abb. 6 Prognose von postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem/HER2-negativem Brustkrebs, die Upfront mit Letrozol behandelt worden sind, stratifiziert nach Einschlusskriterien der NATALEE-Studie. Daten aus der PreFace-Studie.(Quelle: Fasching, Peter A. et al. Prognostic impact of selection criteria of current adjuvant endocrine therapy trials NATALEE and monarchE in postmenopausal HRpos/HER2neg breast cancer patients treated with upfront letrozole. Eur J Cancer 2024 Sep; 209: 114239. doi:10.1016/j.ejca.2024.114239. Epub 2024 Jul 21. © 2024 The Authors. Published by Elsevier Ltd. License: Creative Commons Attribution [CC BY 4.0] [https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/]. Adapted and translated.)

Abb. 7 Prognose von postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem/HER2-negativem Brustkrebs, die upfront mit Letrozol behandelt worden sind stratifiziert nach Einschlusskriterien der monarchE-Studie. Daten aus der PreFace-Studie.(Quelle: Fasching, Peter A. et al. Prognostic impact of selection criteria of current adjuvant endocrine therapy trials NATALEE and monarchE in postmenopausal HRpos/HER2neg breast cancer patients treated with upfront letrozole. Eur J Cancer 2024 Sep; 209: 114239. doi:10.1016/j.ejca.2024.114239. Epub 2024 Jul 21. © 2024 The Authors. Published by Elsevier Ltd. License: Creative Commons Attribution [CC BY 4.0] [https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/]. Adapted and translated.)

Patientinnen mit einem negativen Nodalstatus brauchten zusätzliche schlechte Prognosekriterien, um in die NATALEE-Studie eingeschlossen werden zu können. Der Großteil der 613 nodal-negativen Patientinnen in NATALEE waren mit 61% Patientinnen mit einem 2 – 5 cm großen Tumor und einem Tumor-Grading von 3 oder einem Ki-67 ≥ 20% [68]. Einschlüsse aufgrund eines hohen genomischen Risikos waren eher selten [68]. Der absolute Unterschied in Bezug auf das invasive rückfallfreie Überleben in der nodal-negativen Population nach 3 Jahren lag bei 2,6% und die Hazard Ratio bei 0,72 (95%-KI: 0,41 – 1,27) [68]. Beim sekundären Endpunkt „distant recurrence-free survival“ (DRFS, für aktuelle STEEP-Kriterien siehe [69]), lag die Hazard Ratio sogar bei 0,58 (95%-KI: 0,29 – 1,17) [68]. Daten mit einer längeren Nachbeobachtung sollten in diesem Kollektiv und einem intermediär hohen Rückfallrisiko weitere Rückschlüsse auf den Benefit dieser Therapie geben.

Zirkulierende Tumor-DNA in der monarchE-Studie

Bei der schon seit Längerem veröffentlichten monarchE-Studie gibt es nun nach und nach mehr Daten zu Biomarkern und deren klinische Relevanz in dieser großen, adjuvanten Therapiestudie. So wurden kürzlich die Auswertungen der ctDNA [70] präsentiert. In der monarchE-Studie wurde dieser Biomarker bei 910 Patientinnen bestimmt. Damit ist es die größte Studie zu dem Thema bei Patientinnen mit HRpos/HER2neg Brustkrebs. Für die ctDNA-Testung wurde ein Assay basierend auf einer Whole-Exome-Sequenzierung des Tumors für jede Patientin entwickelt, um nachweisen zu können, ob der individuelle Tumor der jeweiligen Patientin in einem individuellen genomischen Muster im Blut resultiert [70]. Das Vorhandensein dieser spezifischen ctDNA konnte auch im Verlauf auftreten und die Population so in 4 Gruppen eingeteilt werden:

• negativ bei der Baselineuntersuchung und negativ bei der Folgeuntersuchung (n = 749)

• negativ bei der Baselineuntersuchung und positiv bei der Folgeuntersuchung (n = 82)

• Positiv bei der Baselineuntersuchung und negativ bei der Folgeuntersuchung (n = 24)

• Positiv bei der Baselineuntersuchung und positiv bei der Folgeuntersuchung (n = 34)

[Tab. 1] zeigt die 4-Jahres-iDFS-Raten für die 4 Gruppen. Es wird klar, dass beim Nachweis individueller ctDNA von einer Metastasierung mit entsprechend schlechter Prognose ohne klinisch evidentes Korrelat ausgegangen werden muss. Die Zeit von ctDNA-Positivität bis zur klinisch evidenten Metastasierung betrug 7 – 15 Monate [70].

Tab. 1 4-Jahres-invasives-krankheitsfreies-Überleben-(iDFS-)Raten nach zirkulierender-Tumor-DNA-(ctDNA-)Gruppen (nach [70]). KI: Konfidenzintervall.

Gruppe ctDNA bei Baseline	Gruppe ctDNA bei Folgeuntersuchung	N	4-Jahres-iDFS-Rate (95%-KI)
negativ	negativ	749	87,5 (85,1 – 89,9)
positiv	negativ	24	58,3 (41,6 – 81,8)
negativ	positiv	82	11,0 (5,9 – 20,3)
positiv	positiv	34	0

Diese Zahlen sind deswegen von besonderer Bedeutung, weil sie klinisch relevant sind und wegen ihrer Effektgröße eine therapeutische Antwort triggern sollten. Entsprechende Studien werden bereits durchgeführt. Die SURVIVE-Studie [71] untersucht diesen Ansatz in einer randomisierten Studie. Patientinnen können in diese Studie eingeschlossen werden, wenn sie keine Metastasen haben und die Primärtherapie abgeschlossen ist, wobei ein Einschluss noch während der adjuvanten Therapie, wenn sie keine Chemotherapie ist, erfolgen kann (zum Beispiel während der Therapie mit Trastuzumab-Emtansin, Pembrolizumab, Abemaciclib, Letrozol). Bei den HRpos/HER2neg Patientinnen kann der Einschluss sogar bis 5 Jahre nach abgeschlossener Primärtherapie erfolgen. Es wird jedoch ein erhöhtes Rückfallrisiko (Zustand nach Chemotherapie, Tumor > 5 cm, befallene Lymphknoten oder Tumor-Grading von 3) gefordert. Im Interventionsarm wird mittels individualisierter ctDNA und Tumormarkertestung ein molekulares, intensiviertes Metastasierungs-Screening durchgeführt. Auf Basis der Daten der monarchE-Studie ist anzunehmen, dass bei einem positiven Befund eine Metastasierung folgen wird. Die Studie verfolgt die Hypothese, dass mit den neuen Medikamenten, bei denen im metastasierten Setting ein Gesamtüberlebensvorteil gesehen wurde (Trastuzumab-Deruxtecan, Sacituzumab-Govitecan, CDK4/6-Inhibitoren, Capivasertib [72], [73], [74], [75], [76], [77], [78], [79], [80]) ein entsprechend früher Einsatz bei positiver ctDNA-Testung zu einer Verbesserung der Gesamtprognose führen könnte. Das Studiendesign ist in [Abb. 8] gezeigt.

Abb. 8 Studiendesign der SURVIVE-Studie [71]. ctDNA: zirkulierende Tumor-DNA; CTC: zirkulierende Tumorzellen.

Ein Beispiel, wie diese Situation genutzt werden könnte, um neue Therapiekonzepte zu erkunden, ist die SURVIVE-HERoes-Studie, welche voraussichtlich ab Ende April 2025 startet ([Abb. 9]). In die SURVIVE-HERoes-Studie können Patientinnen eingeschlossen werden, die eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Low-Expression haben und bei denen in der SURVIVE-Studie ein positiver ctDNA Test nachgewiesen worden ist. Diese Patientinnen werden dann zu einer Therapie mittels Trastuzumab-Deruxtecan oder einer Standardbehandlung randomisiert.

Abb. 9 Studiendesign der SURVIVE-HERoes-Studie, welche durch die SURVIVE-Studie bestückt wird. ctDNA: zirkulierende Tumor-DNA.

Ausblick

Mit den Immuncheckpoint-Inhibitoren hat sich die Therapielandschaft von Patientinnen mit TNBC in Frühstadien trotz der damit verbundenen Nebenwirkungen deutlich verändert. Mit dem nun nachgewiesenem Gesamtüberlebensvorteil der KEYNOTE-522-Studie wird sich Pembrolizumab in der Therapiesituation konsolidieren. Bei den CDK4/6-Inhibitoren sind nun 2 für die Adjuvanz zugelassen: Abemaciclib und Ribociclib. Mit 32 – 43% der HRpos/HER2neg Patientinnen, die prinzipiell für eine CDK4/6-Inhibitor-Therapie mit Ribociclib infrage kommen, entsteht eine deutliche Herausforderung an die Krankenversorgung von Patientinnen, die von Behandlungszentren und niedergelassenen Gynäkologen/Onkologen bewältigt werden muss.

Neben den Multigentests mehrt sich die Datenlage um ctDNA als deutlicher prognostischer Faktor. Neue Studienkonzepte wie die SURVIVE-Studie werden wegweisend sein, wie ctDNA in die klinische Routine integriert werden kann.

In der näheren Zukunft stehen Studienergebnisse aus, die Trastuzumab-Deruxtecan (Destiny-B05-Studie), Sacituzumab-Govitecan (SASCIA-Studie) in der postneoadjuvanten Situation oder Giredestrant (lidERA-Studie) in der adjuvanten Situation untersucht haben. Weitere Studien sind in der Planung, die neue Kombinationen von Antikörper-Wirkstoffkonjugaten und Immuntherapeutika testen. Die Medikamente, die erfolgreich in der metastasierten Situation erprobt worden sind, drängen nun in die Neoadjuvanz und Adjuvanz, sodass zu erwarten ist, dass das Studienaufkommen in dieser Situation in den nächsten Jahren zunehmen wird.

Interessenkonflikt

B. A. received honoria and travel grants from Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, Genomic Health, Gilead, GSK, Lilly, Medtronic, MSD, Novartis, Onkowissen, Pfizer, Roche, Seagen, Stemline, TESARO. M. B.-P. received honoraria for lectures and consulting from: Roche, Novartis, Pfizer, pfm, Eli Lilly, Onkowissen, Seagen, AstraZeneca, Eisai, Amgen, Samsung, Canon, MSD, GSK, Daiichi Sankyo, Gilead, Sirius Medical, Syantra, resitu, Pierre Fabre, ExactSciences. Trial support from: EndoMag, Mammotome, MeritMedical, Sirius Medical, Gilead, Hologic, ExactSciences. Travel grants from: Eli Lilly, ExactSciences, Pierre Fabre, Pfizer, Daiichi Sankyo, Roche. E. B. received honoraria from Gilead, Ipsen, Sanofi, Sandoz, SunPharma, AstraZeneca, Novartis, Hexal, BMS, Lilly, Pfizer, Roche, MSD, BBraun and onkowissen.de for clinical research management and/or medical education activities. N. D. has received honoraria from MSD, Roche, AstraZeneca, Teva, Pfizer, Novartis, Seagen, Gilead, MCI Healthcare. P. A. F. reports personal fees from Novartis, grants from Biontech, personal fees from Pfizer, personal fees from Daiichi Sankyo, personal fees from AstraZeneca, personal fees from Eisai, personal fees from Merck Sharp & Dohme, grants from Cepheid, personal fees from Lilly, personal fees from Pierre Fabre, personal fees from SeaGen, personal fees from Roche, personal fees from Hexal, personal fees from Agendia, personal fees from Gilead. T. N. F. has participated on advisory boards for Amgen, Daiichi Sankyo, Novartis, Pfizer, and Roche and has received honoraria for lectures from Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, Roche, Novartis and Pfizer. A. D. H. received speaker and consultancy honoraria from AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, TESARO, Daiichi Sankyo, Hexal and Pfizer. 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Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise infolge von Förderungen der Firmen onkowissen.de, Gilead, Novartis, Pfizer, Roche, und MSD. Keine der Firmen hatte einen Anteil an der Erstellung und den Empfehlungen dieses Manuskriptes. Für den Inhalt des Manuskriptes sind alleine die Autoren verantwortlich.

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Publication History

Received: 20 November 2024

Accepted after revision: 07 December 2024

Article published online:
15 May 2025