C-Peptid als Surrogatparameter einer residualen Beta-Zellfunktion bei Typ-1-Diabetes und ihre mögliche klinische Bedeutung

Zusammenfassung

C-Peptid, ein Molekül, welches in äquimolarer Konzentration zu Insulin produziert wird, hat sich als Biomarker für die Insulinsekretion bei Menschen mit Typ-1-Diabetes etabliert. Die Messung des C-Peptidspiegels kann in der klinischen Praxis hilfreich sein, um die Restfunktion der insulinproduzierenden β-Zellen zu beurteilen, insbesondere bei Menschen unter Insulintherapie. Sinkende C-Peptidwerte spiegeln dabei eine Verschlechterung der β-Zellfunktion wider. Während die C-Peptid-Sekretion in den ersten Monaten nach Diagnosestellung des Typ-1-Diabetes ein zuverlässiger Prädiktor für eine klinische Teilremission sein kann, gibt es zunehmend Hinweise auf eine persistierende β-Zellfunktion bei Menschen mit langjährigem Typ-1-Diabetes. Bei der Mehrzahl der Menschen mit langjährigem Typ-1-Diabetes ist C-Peptid auch in geringen Mengen nachweisbar, insbesondere wenn hochempfindliche Assays verwendet werden. Trotz erheblicher Fortschritte in der Insulintherapie erreichen in Deutschland nur etwa 44% der Menschen mit Typ-1-Diabetes eine ausreichende Glukoseeinstellung, um Langzeitkomplikationen zu vermeiden. Die Verbesserung der Überlebensrate der verbleibenden β-Zellen, gemessen an der erhaltenen C-Peptid-Konzentration, steht im Mittelpunkt vieler krankheitsmodifizierender Studien. Eine krankheitsmodifizierende Therapie zur Erhaltung der β-Zellfunktion könnte eine alternative oder ergänzende Behandlungsoption zur Insulintherapie bei Typ-1-Diabetes darstellen. Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, die Bedeutung des C-Peptids und seine Rolle bei der Diagnose, Überwachung und Behandlung des Typ-1-Diabetes darzustellen.

 

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Abstract

C-peptide, a molecule produced in equimolar concentration to insulin, has been established as a biomarker for insulin secretion in individuals with type 1 diabetes. The measurement of C-peptide levels can be beneficial in clinical practice for the assessment of residual insulin-producing β-cell function, particularly in individuals undergoing insulin therapy. A decline in C-peptide levels is indicative of a deterioration in β-cell function. While C-peptide secretion in the initial months following the diagnosis of type-1-diabetes can be a reliable predictor of clinical partial remission, there is mounting evidence of persistent β-cell function in individuals with long-standing type 1 diabetes. In the majority of individuals with long-standing type 1 diabetes, C-peptide is detectable, particularly when highly sensitive assays are employed. Despite significant advancements in insulin therapy, only approximately 44% of individuals with type-1-diabetes in Germany achieve adequate glucose control to prevent long-term complications. The focus of numerous disease-modifying studies is to enhance the survival rate of residual β-cells, as measured by the maintained C-peptide concentration. Disease-modifying therapy to preserve β-cell function represents a potential alternative or complementary treatment option to insulin therapy in type-1-diabetes. The objective of this review is to elucidate the significance of C-peptide and its function in the diagnosis, monitoring, and treatment of type-1-diabetes.

 

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Schlüsselwörter

C-Peptid - Typ-1-Diabetes - Diagnostik - Betazellen - β-Zellen

Keywords

C-Peptide - Type-1-Diabetes - Diagnostics - Betacells - β-cells

Hintergrund

Typ-1-Diabetes ist die Folge einer autoimmunen Zerstörung der insulinproduzierenden β-Zellen mit schwerwiegenden metabolischen und klinischen Konsequenzen [1]. Die Klassifikation des Typ-1-Diabetes erfolgt in drei Stadien: Stadium 1 ist durch das Vorliegen einer β-Zell-Autoimmunität (d.h. Nachweis von zwei oder mehr diabetesspezifischer Autoantikörper) bei Normoglykämie gekennzeichnet; Stadium 2 umfasst das Vorliegen einer β-Zell-Autoimmunität und einer Dysglykämie; und Stadium 3 die Erfüllung der Kriterien einer diabetischen Stoffwechsellage, sowie das Auftreten einer Hyperglykämie und typischer Symptomatik von klinischem Typ-1-Diabetes, zu der unter anderem Polyurie, Polydipsie, Gewichtsverlust, Müdigkeit und diabetische Ketoazidose (DKA) gehören können [2].

Während der Insulinproduktion und -sekretion wird das Vorläufermolekül Präproinsulin durch Abspaltung von Signalpeptiden in Proinsulin umgewandelt [3]. Anschließend wird das Proinsulin durch die Wirkung zellulärer Endopeptidasen zum aktiven Insulin prozessiert, wobei das C-Peptid freigesetzt wird und die A- und B-Ketten des Insulins durch zwei Disulfidbrücken verbunden bleiben [4]. Die Bildung von Insulin und C-Peptid erfolgt dabei in äquimolaren Mengen. Die Messung der Insulinsekretion erfolgt traditionell anhand der C-Peptid-Plasmakonzentrationen mittels statischer oder dynamischer Assays. Bis zu 80% des über die Pfortader ausgeschiedenen Insulins wird von der Leber abgebaut [5] [6], wohingegen C-Peptid nicht der hepatischen First-Pass-Clearance unterliegt und eine längere Halbwertszeit als Insulin aufweist (20–30 vs. 3–5 min) [7] [8]. Die periphere Clearance von C-Peptid ist dabei nahezu konstant [9]. Diese Eigenschaften machen C-Peptid zum nahezu idealen Biomarker, um die β-Zellfunktion zu beurteilen.

Trotz erheblicher Fortschritte bei der Insulinverabreichung erreichen in Deutschland nur etwa 44% der Menschen mit Typ-1-Diabetes die zur Vermeidung von Langzeitkomplikationen empfohlenen HbA1c-Zielwerte. Dies geht aus einen Qualitätsbericht zu strukturierten Versorgungsprogrammen (Disease Management Programm, DMP) hervor [10]. Eine anfänglich optimale Glukoseeinstellung im ersten Jahr nach Diagnosestellung verschlechtert sich in den folgenden fünf Jahren zunehmend, was parallel mit einem Verlust der β-Zellfunktion einhergeht [11]. So haben mehr als 80% der Betroffenen am Ende des ersten Jahres nach Typ-1-Diabetes-Diagnosestellung noch eine C-Peptid-Konzentration von mehr als 0,20 nmol/L. Nach vier Jahren sind es nur noch etwa 30% und bei langjährigem Typ-1-Diabetes noch weniger [12].

Im Mittelpunkt vieler Studien zur Krankheitsmodifikation steht die Verbesserung der Überlebensrate der verbleibenden β-Zellen, die anhand der erhaltenen C-Peptid-Konzentration gemessen wird [13]. Das Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es nicht, die Rolle des C-Peptids bei Typ-2-Diabetes und dessen Folgekomplikationen zu diskutieren, sondern die Bedeutung von C-Peptid bei der Diagnose, Überwachung und Behandlung von Typ-1-Diabetes darzustellen.

 

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C-Peptid-Messung

Die Methoden zur Messung des C-Peptids haben sich in den vergangenen Jahren erheblich verbessert. Die zuvor eingesetzten Radioimmunoassays waren zeitaufwendig, interferenzanfällig und deren Ergebnisse oft schlecht reproduzierbar [14]. Mit dem Aufkommen hochsensitiver und spezifischer nicht-isotopischer Assays (Chemilumineszenz, Fluoreszenz etc.) unter Verwendung monoklonaler Antikörper konnten die Nachweisgrenzen und die Reproduzierbarkeit verbessert werden [15]. Weltweit werden zahlreiche kommerziell erhältliche C-Peptid-Assays eingesetzt, die sich hinsichtlich der Vergleichbarkeit der Ergebnisse und der Präzision deutlich unterscheiden [16]. Die Bestimmung von C-Peptid in verschiedenen Laboratorien und mit unterschiedlichen Methoden kann zu schwer vergleichbaren C-Peptid-Ergebnissen und damit auch zu Fehleinschätzungen von Studienergebnissen führen. Mit Blick auf Standardisierungs- und Harmonisierungsprozesse wurden in den letzten Jahrzehnten erhebliche Fortschritte bei der Standardisierung von Immunoassays für C-Peptid erzielt [17]. So wurde 2017, 30 Jahre nach der Entwicklung des ersten C-Peptid-Standards, der erste internationale Standard entwickelt und evaluiert [18]. Ergebnisse von C-Peptid-Messungen, die in einer deutschen Studie zur externen Qualitätsbewertung einbezogen wurden, zeigen eine hohe Übereinstimmung zwischen den Methoden und Laboratorien, was auf die Wirksamkeit der bisherigen Fortschritte schließen lässt [19]. Um die Patientenversorgung und die Vergleichbarkeit von Studien zu verbessern, werden derzeit weitere Anstrengungen unternommen, um den Standardisierungsprozess für C-Peptid-Messungen umzusetzen und abzuschließen.

Die Messung des C-Peptids kann im Blut stichprobenartig, nüchtern oder nach Stimulation erfolgen [15] [20]. Stichproben werden zu einer beliebigen Tageszeit ohne Berücksichtigung der letzten Nahrungsaufnahme entnommen, wohingegen Nüchternproben nach einer 8- bis 10-stündigen Fastenperiode untersucht werden [21]. Detaillierte Angaben zur Präanalytik können den Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft entnommen werden [22]. Nüchtern- und zeitlich nicht auf eine Mahlzeit bezogene Messungen sind in der klinischen Praxis zwar kostengünstiger und einfacher in der Durchführung, sind jedoch nur begrenzt in der Lage, geringe C-Peptid-Konzentrationen zu erfassen. Bei der Interpretation der Ergebnisse muss daher berücksichtigt werden, dass Hypoglykämien und Insulingaben einen Einfluss auf die Stimulation der β-Zellen im Nüchternzustand haben können. Da bei insulinbehandelten Menschen eine starke Korrelation zwischen den C-Peptid-Konzentrationen im Nüchternzustand und nach Stimulation besteht, scheinen Stimulationstests von Vorteil zu sein. Die nicht-nüchterne Probenahme ist die einfachste Methode für ambulante Untersuchungen und korreliert auch mit den nüchtern- und stimulierten C-Peptid-Konzentrationen [15]. Die zuverlässigsten Tests zur Beurteilung der Insulinsekretion sind der gemischte Mahlzeitentoleranztest (MMTT, mixed meal tolerance test) und der Glucagon-Stimulations-Test (GST) ([Tab. 1]). MMTT gilt aufgrund seiner ausgezeichneten Sensitivität als „Goldstandard“ der Stimulationstests zur Beurteilung der C-Peptid-Sekretion und damit der Restinsulinsekretion [6].

Tab. 1 C-Peptid-Funktionstests.

Cut-Off	Test	Vorteile	Nachteile
<0,2 nmol/l	Mischmahlzeiten-Toleranztest (MMTT)	Sensitiv, spezifisch, reproduzierbar, korreliert mit der Diagnose	Zeitaufwendig, flüssige Mischmahlzeiten sind nicht überall erhältlich
<0,2 nmol/l	Oraler Glukose-Toleranztest (OGTT)	Praktisch, wenn zum Zeitpunkt der Diagnose	Zeitaufwendig, begrenzter Nachweis der Vorhersage der Betazellfunktion
<0,2 nmol/l	Glucagon-Stimulationstest (GST)	Sensitiv, spezifisch, schnell, reproduzierbar, korreliert mit der Diagnose	Übelkeit
<0,2 nmol/mmol	C-Peptid-Kreatinin-Verhältnis im Urin (UCPCR)	Nicht-invasiv, einfach, 72 Stunden lang in Borsäure stabil	Ungenau bei Chronischer Nierenerkrankung (CKD), geschlechtsabhängig aufgrund von Unterschieden in der Kreatininkonzentration
<0,3 nmol/l	24-Stunden-Urinsammlung (24-Stunden-UCP)	Nicht-invasiv, nützlich zum Nachweis von Insulinmangel, 72 Stunden lang stabil in Borsäure	Ungenau bei CKD, zeitaufwendig, erfordert gute Patienten-Compliance. Beeinflusst durch Schwankungen im Kreatinin

Die Messung von C-Peptid im Urin ist eine nicht-invasive Methode zur Beurteilung der β-Zellfunktion [23]. Sie kann ambulant durchgeführt werden und beinhaltet die Ausscheidung von C-Peptid im Urin durch glomeruläre Filtration und peritubuläre Kapillarabsorption, wobei die C-Peptidkonzentrationen 10- bis 20-mal höher sind als im Plasma [15]. Durch die Korrektur für Kreatinin wird die C-Peptidkonzentration im Urin an die Schwankungen der Urinkonzentration angepasst und ermöglicht die Verwendung einer einzigen Urinprobe anstelle einer zeitaufwendigen 24-Stunden-Urinsammlung [24] [25]. Darüber hinaus konnte in einer pädiatrischen Population eine hohe Korrelation zwischen dem C-Peptid-Kreatinin-Verhältnis im Urin (UCPCR) und dem 90 Minuten stimulierten C-Peptid nachgewiesen werden [26] [27].

 

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C-Peptid bei der Diagnose und Behandlung des Typ-1-Diabetes

β-Zellfunktion in den frühen Stadien des Typ-1-Diabetes – Rolle des C-Peptids

Auf Basis von Studien zum natürlichen Verlauf des Typ-1-Diabetes werden Betroffene mit zwei oder mehr diabetesspezifischen Autoantikörpern in drei Stadien unterteilt ([Abb. 1]) [2]. Dem symptomatischen Typ-1-Diabetes mit Hyperglykämie (Stadium 3) geht eine längere präsymptomatische Phase voraus, die durch einen fortschreitenden Verlust funktioneller β-Zellmasse nach Einsetzen der Inselautoimmunität mit (Stadium 2) oder ohne Dysglykämie (Stadium 1) gekennzeichnet ist [28] [29]. Auch ohne messbare Veränderung des Glukoseprofils in Stadium 1 lassen sich Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Insulinsekretion [30] sowie der Insulinsensitivität finden [31] [32]. Dies deutet darauf hin, dass die Schädigung der β-Zellen dem Glukoseanstieg weit vorausgeht und sowohl die Insulinsekretion als auch die Insulinwirkung beeinträchtigt.

Abb. 1 Stadien des Typ-1-Diabetes. Modifiziert nach [2] unter den Bedingungen der Creative Commons CC BY-Lizenz.

Das Verhältnis von Proinsulin zu C-Peptid im Serum hat sich als prädiktiv für symptomatischen Typ-1-Diabetes erwiesen, wobei das Verhältnis als Folge einer entgleisten Insulinprozessierung bei Menschen mit präsymptomatischem Typ-1-Diabetes ca. ein Jahr vor der klinischen Manifestation im Nüchternzustand erhöht ist [33] [34]. Dabei zeigen C-Peptid-Messungen im Serum von Kindern und Erwachsenen mit neu aufgetretenem [35] [36] und manifestiertem Typ-1-Diabetes [37] deutliche Unterschiede im Krankheitsverlauf. Es wird häufig beobachtet, dass Betroffene, bei denen Typ-1-Diabetes in jüngeren Jahren diagnostiziert wird, zum Zeitpunkt der Diagnose niedrigere C-Peptidwerte aufweisen. Kinder, bei denen Typ-1-Diabetes in einem sehr jungen Alter (unter 7 Jahren) diagnostiziert wurde, entwickeln häufig schneller einen absoluten Insulinmangel. Zudem weisen viele von ihnen zum Zeitpunkt der Diagnose nicht nachweisbare C-Peptidwerte auf [35].

In den frühen Stadien des Typ-1-Diabetes kommt es zu einem drastischen Verlust der Glukose-induzierten First-Phase Insulin Response (FPIR), wobei der Glukosespiegel nur geringfügig ansteigt [38]. Der Verlust der FPIR stellt den empfindlichsten und frühesten Marker für eine β-Zell-Dysfunktion bei Typ-1-Diabetes dar [39]. Dieser tritt 4 bis 6 Jahre vor dem klinisch symptomatischen Typ-1-Diabetes auf und ist mit der Serokonversion von diabetesspezifischen Autoantikörpern assoziiert [40]. Die FPIR wurde zur Stratifizierung des Diabetesrisikos in frühen Präventionsstudien wie dem Diabetes Prevention Trial – Type 1 Diabetes (DPT-1) [41] und dem European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) [42] verwendet. Auf die FPIR folgt in der Regel eine zweite, verzögerte Insulinfreisetzung aus neu gebildeten Vesikeln. Dies wird durch das biphasische Insulinprofil dargestellt. Nach einem initialen Verlust der FPIR kann vor der klinischen Diagnose des Typ-1-Diabetes ein kompensatorischer Anstieg der C-Peptid-Konzentration beobachtet werden [43]. Die Abnahme der C-Peptid-Konzentration ist bis zu einem Zeitraum von sechs bis zwölf Monaten vor der klinischen Manifestation stetig, fällt jedoch nach der Manifestation steiler ab ([Abb. 2]). Dieser schnelle Abfall der C-Peptid-Konzentration geht parallel mit einem Anstieg des Glukosespiegels sechs bis zwölf Monate vor der Manifestation des Typ-1-Diabetes einher [30] [44].

Abb. 2 Vermuteter Zusammenhang zwischen klinischen Parametern bei Menschen mit Typ-1-Diabetes und C-Peptidspiegeln im Verlauf der Abnahme der β-Zellfunktion. Der optimale Nutzen spiegelt den klinischen Nutzen auf einer theoretischen Skala von 0% bis 100% wider. Die C-Peptidwerte wurden aus klinischen Daten abgeleitet, die im Allgemeinen orale Glukosetoleranztests bei Prädiabetes/Stadium 2 und gemischte Mahlzeitentoleranztests bei Menschen nach der Diagnosestellung (Stadium 3) umfassen. Ein C-Peptidverlust über einen weiten Bereich ist mit Veränderungen der Hypoglykämiehäufigkeit assoziiert. Die Beziehung zu den HbA1c-Werten flacht jedoch bei hohen und niedrigen C-Peptidwerten ab. Modifiziert nach [45] unter den Bedingungen der Creative Commons CC BY-Lizenz.

Der orale Glukosetoleranztest (oGTT) stellt nach wie vor den Goldstandard für die Einstufung von Typ-1-Diabetes gemäß den aktuellen Klassifikationen dar [2] [46] [47], während MMTT und GST hauptsächlich zur Überwachung der β-Zellfunktion nach Manifestation von Typ-1-Diabetes eingesetzt werden [48]. Die Fläche unter der Kurve (Area under the curve, AUC) des C-Peptids, die während eines oGTT oder MMTT berechnet wird, hat sich in den meisten Studien zur Prävention des Typ-1-Diabetes im Stadium 1 und 2 als Surrogatmarker für die β-Zellfunktion etabliert [49] [50].

 

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Remissionsdauer im Verlauf des Typ-1-Diabetes – Rolle des C-Peptids

In einigen Fällen von neu manifestiertem Typ-1-Diabetes kann einige Wochen nach Beginn der Insulintherapie eine Phase der klinischen und metabolischen Remission beobachtet werden [51]. Diese Phase ist charakterisiert durch eine Abnahme des Insulinbedarfs um etwa 50% sowie eine weitgehende Normalisierung des Glukose-Stoffwechsels. In seltenen Fällen kann sogar eine vorübergehende Insulinunabhhängigkeit erreicht werden [52]. Die Prävalenz der Remissionsphase bei Typ-1-Diabetes variiert stark (30–80%) und spiegelt zum Teil die Verwendung unterschiedlicher Definitionen wider. Etwa 60% der Erwachsenen [53] und bis zu 80% der Kinder [54] [55] zeigen die sogenannte „Honeymoon-Phase“, die auf eine Restfunktion der β‑Zellen nach Beginn der Insulintherapie hinweist [56]. Die Remission ist meist partiell und kann mehrere Jahre anhalten, wobei der zugrunde liegende Pathomechanismus noch nicht ausreichend geklärt ist [52]. Es wird angenommen, dass die partielle Remission auf eine vorübergehende β-Zell-Erholung mit verbesserter endogener Insulinproduktion und Veränderungen der peripheren Insulinresistenz aufgrund der β-Zell-Ruhe nach Beginn der Insulintherapie zurückzuführen ist [57]. In Bezug auf die Häufigkeit von Remissionen konnten mehrere Einflussfaktoren identifiziert werden, darunter Alter, Geschlecht, Diabetes-assoziierte Autoantikörper, schwere Stoffwechselentgleisungen mit DKA, sowie metabolische Parameter zum Zeitpunkt der Diagnose. Insbesondere in der pädiatrischen Population scheinen diese Faktoren von Bedeutung zu sein [58].

Als Goldstandard für die Definition einer partiellen Remission empfiehlt die American Diabetes Association (ADA) den Nachweis einer stimulierten C-Peptid-Konzentration von >0,3 nmol/L nach einem MMTT [21]. Darüber hinaus empfiehlt die International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) [59] die Verwendung des Insulin-Dosis-angepassten HbA1c-Wertes (IDAA1c), da eine verminderte Insulinsensitivität mittels C-Peptid nicht erfasst werden kann. IDDAA1c, definiert als HbA1c (%) + [4 × (Insulindosis in Einheiten/kg/24 h)], ist ein zweidimensionaler Marker, welcher die Insulindosis und den HbA1c mit der Restfunktion der β-Zellen korreliert und dabei eine gute Übereinstimmung mit der stimulierten C‑Peptid-Konzentration von >0,3 nmol/L aufweist [60] [61] [62].

 

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Monitoring der Betazell-Restfunktion mittels C-Peptid-Messung

Die Verwendung von Stimulationstests zur Abschätzung der β-Zellfunktion ist im Allgemeinen auf die klinische Forschung beschränkt und wird nicht routinemäßig in der klinischen Versorgung eingesetzt. Als Surrogatmarker für die endogene Insulinsekretion dienen klinische Modelle zur Abschätzung der β-Zellfunktion ohne Stimulationstests. IDDAA1c [60] stellt derzeit die am häufigsten verwendete klinische Methode zur Abschätzung der β-Zell-Restfunktion dar. Allerdings findet dieses Modell primär Anwendung zur Vorhersage einer Remissionsphase, die durch ein stimuliertes C-Peptid >0,3 nmol/L definiert ist. Obgleich IDAA1C eine Alternative zur direkten Messung des C-Peptids darstellt [60], wird der Anteil der Menschen mit Typ-1-Diabetes und einem stimulierten C-Peptid >0,2 nmol/L unterschätzt, insbesondere in der pädiatrischen Population [12].

Die mittlere C-Peptidkonzentration CP_AVE während der ersten zwei Stunden eines MMTT stellt ein allgemein anerkanntes Maß zur Bestimmung der β-Zell-Restfunktion dar [63]. Die Messung der CP_AVE erfordert jedoch die Einnahme einer flüssigen Mahlzeit und die Entnahme von mindestens sieben venösen Blutproben. Als Alternative zu CP_AVE wurde die modellgeschätzte mittlere C‑Peptidkonzentration im Plasma (CP_EST) vorgeschlagen. CP_EST verwendet klinische Parameter, die routinemäßig zu einem bestimmten Zeitpunkt gemessen werden, um die Funktion der β-Zellen zu schätzen [64]. Das Modell umfasst die Dauer der Erkrankung, den Body-Mass-Index (BMI), die Insulindosis, den HbA1c-Wert, das Nüchtern-Plasma-C-Peptid und die Nüchtern-Plasmaglukose, um das mittlere Plasma-C-Peptid-Ergebnis mittels MMTT zu schätzen [64]. Die Validierung dieses Modells als potenzieller Ersatz für den simulierten C-Peptid-Assay ergab eine starke Korrelation zwischen CP_EST und der AUC des mahlzeitstimulierten C-Peptids [65].

Ein weiteres klinisches Modell zur Schätzung der β-Zellfunktion bei Kindern mit neu manifestiertem Typ-1-Diabetes umfasst Alter, BMI, Geschlecht, HbA1c und Insulindosis zur Vorhersage der Ergebnisse für ein 90‑minütig stimuliertes C-Peptid [66]. Im Gegensatz zur Einbeziehung der C-Peptid-Konzentration umfasst dieses Modell Variablen, die zur Insulinsensitivität beitragen und somit als Surrogat für eine Echtzeit-C-Peptid-Konzentration dienen. Damit wird anerkannt, dass die Messung des C-Peptids sowohl die Sekretionsfunktion der β-Zellen als auch die Insulinsensitivität widerspiegelt. Es gibt Anzeichen dafür, dass dieses Modell eine bessere Vorhersagekraft besitzt als das IDAA1C-Modell zur Schätzung des 90-minütigen stimulierten C-Peptidwertes. Im Vergleich zu den gemessenen C-Peptidwerten unterschätzt dieses Modell allerdings höhere C-Peptidwerte und überschätzt gleichzeitig niedrigere Werte. Ziel dieses Modells ist es nicht, stimulierte C-Peptid-Assays in klinischen Studien zu ersetzen, sondern einen praktischen Ansatz zur Abschätzung der β-Zellreserve in klinischen Situationen zu bieten [66].

Klinische Studien zu krankheitsmodifizierenden Therapien haben gezeigt, dass die Verbesserung des CP_AVE mit einem Rückgang des Insulinbedarfs und des HbA1c einhergeht, was darauf hindeutet, dass diese klinische Routinemessung ein nützlicher Surrogatparameter für die β-Zellfunktion sein könnte [67] [68] [69]. IDAA1C stellt ein Maß für die β-Zellfunktion dar, das sich in der klinischen Praxis durchgesetzt hat. Die geringe Genauigkeit von IDAA1C bei der Diagnose eines signifikanten Verlusts der β‑Zellfunktion lässt jedoch Zweifel an seiner Eignung als zuverlässiges Surrogat für CP_AVE während der ersten Jahre nach Diagnosestellung des Typ-1-Diabetes aufkommen [12] [64]. Folglich ist IDAA1C im Vergleich zur modellierten CP_EST nicht geeignet, um eine krankheitsmodifizierende Therapie zu bewerten. Die Einfachheit von CP_EST in Verbindung mit der höheren Genauigkeit im Vergleich zu IDAA1C spricht für dessen Einführung und weitere Validierung zur Beurteilung der β-Zellfunktion in der klinischen Routineversorgung, insbesondere bei der Überwachung von krankheitsmodifizierenden Therapien.

 

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C-Peptid bei langjährigem Typ-1-Diabetes

Lange Zeit nahm man an, dass Typ-1-Diabetes zu einem immunvermittelten linearen Verlust von β‑Zellen führt, welcher wiederum schnell und unausweichlich zu einem absoluten Insulinmangel führt [70]. Es häufen sich jedoch Hinweise auf eine persistierende β-Zell-Funktion bei Menschen mit einem über viele Jahre bestehenden Typ-1-Diabetes [71] [72] [73]. Des Weiteren legen zahlreiche Studien nahe, dass bei Menschen, die bereits über einen längeren Zeitraum an Typ-1-Diabetes leiden, zumindest ein noch messbarer Spiegel an C-Peptid nachweisbar ist [36] [74] [75]. Im Rahmen der Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)-Studie konnten bei 8% der Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes 5 bis 15 Jahre nach der Diagnose C-Peptid-Spitzenkonzentrationen von >0,2 nmol/l nachgewiesen werden [76]. In der DCCT-Studie wurde ein Nüchtern-C-Peptidwert von >0,2 nmol/l als „klinisch signifikant“ und als Beweis für eine erhaltene Insulinsekretion definiert. In neueren Analysen der DCCT-Studie werden noch niedrigere C-Peptidwerte (0,03 nmol/l) mit einem klinischen Nutzen assoziiert [77].

Bei der Mehrheit der Menschen mit langjährigem Typ-1-Diabetes ist C-Peptid auch in geringen Konzentrationen nachweisbar, insbesondere wenn hochempfindliche Assays verwendet werden. Niedrige C‑Peptid-Konzentrationen sind funktionell reaktiv, wie bei 80% der Menschen mit einer Diabetesdauer von 30 Jahren gezeigt werden konnte [74] [78]. Auch bei Menschen, bei denen die Diagnosestellung 50 Jahre zurückliegt, konnte C-Peptid nachgewiesen werden, wobei der Prozentsatz je nach Diabetesdauer oder Alter variiert. Darüber hinaus ist die Manifestation im Erwachsenenalter, unabhängig von der Diabetesdauer, mit einer höheren Inzidenz und höheren C-Peptidwerten assoziiert [36]. Es wird angenommen, dass die Geschwindigkeit, mit der die C-Peptid-Sekretion im Verlauf des Diabetes abnimmt, signifikant mit dem Alter zu Beginn der Diabetesmanifestation zusammenhängt. Dabei zeigt sich, dass ein jüngeres Alter zu einer viel schnelleren Abnahme des C-Peptids führt. So weisen Menschen mit Typ-1-Diabetes, die im Alter von 15 bis 18 Jahren diagnostiziert wurden, höhere und länger anhaltende C‑Peptidwerte im Vergleich zu jüngeren Menschen auf [79]. Weitere Daten legen nahe, dass die C-Peptid-Sekretion in zwei Phasen abnimmt. Die anfängliche Phase ist durch eine exponentielle Abnahme in den ersten sieben Jahren gekennzeichnet, gefolgt von einer längeren Stabilisierungsphase, in der die C-Peptid-Spiegel nicht weiter abnehmen [80].

Eine Reihe von Studien hat sich speziell mit den C-Peptid-Spiegeln in pädiatrischen Populationen mit langjährigem Typ-1-Diabetes beschäftigt. Bei Jugendlichen im ersten Jahr nach der Manifestation wiesen vier von fünf Autoantikörper-positiven Jugendlichen mit Diabetes noch klinisch signifikante Mengen an Restfunktion der β-Zellen auf und etwa ein Drittel hatte Nüchtern-C-Peptidwerte über dem 5. Perzentil einer gesunden jugendlichen Population [81]. Sogar 5 Jahre nach der Diagnose hatten 10% von ihnen Nüchtern-C-Peptidwerte über dem klinisch signifikanten Schwellenwert.

 

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Die Bedeutung des C-Peptids bei akuten und Spätkomplikationen von Typ-1-Diabetes

Die insulininduzierte Hypoglykämie stellt die häufigste akute Komplikation einer intensivierten Insulintherapie bei Menschen mit Typ-1-Diabetes dar. Interessanterweise könnte eine β‑Zellrestfunktion mit einem niedrigeren Hypoglykämie-Risiko verbunden sein. In einer Untersuchung der β‑Zell-Restfunktion von Teilnehmern der DCCT/EDIC-Studie (Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) mit einer durchschnittlichen Diabetesdauer von 35 Jahren zeigte sich, dass die Inzidenzrate einer schweren Hypoglykämie bei Menschen mit einer stimulierten C-Peptid-Konzentration von >0,20 nmol/L um 42% geringer war im Vergleich zu Menschen mit Typ-1-Diabetes und einer stimulierten C-Peptid-Konzentration von ≤0,03 nmol/L [82].

In Bezug auf mikrovaskuläre Spätkomplikationen zeigte sich in der Analyse, dass die Rate der Retinopathie um 55% und eine Albuminurie um 68% in der Gruppe mit erhaltener β‑Zellfunktion niedriger war als in der Gruppe ohne Residualfunktion [82]. Frühe Daten wiesen darauf hin, dass ein C-Peptid-Spitzenwert von mehr als 0,20 nmol/L mit einem besseren HbA1c-Wert, einem geringeren Risiko für das Fortschreiten der Retinopathie und weniger schweren Hypoglykämien assoziiert war [21] [83]. Mögliche Erklärungen sind erstens, dass die C-Peptid-Spitzenwerte dreimal niedriger waren als bei neu diagnostizierten Typ‑1‑Diabetes und neunmal niedriger als bei nicht-diabetischen Kontrollpersonen, zweitens, dass es Hinweise auf eine dysfunktionale Sekretion gibt und drittens, dass Teilnehmer mit hohen C-Peptid-Spitzenwerten stärker übergewichtig waren, was auf eine Insulinresistenz hindeutet [45].

Die Beantwortung der Frage, welche C-Peptid-Erhaltung für einen klinischen Nutzen erforderlich ist, ist bisher noch nicht abgeschlossen. Die intrinsische Beziehung zwischen endogener C-Peptid-Produktion und Glukosekontrolle lässt sich dabei in Inseltransplantationen beobachten [84]. Die Wiederherstellung der β-Zellfunktion führt zu einer Verbesserung der Glukosekontrolle, zur Vermeidung von Hypoglykämien sowie möglicherweise zur Verlangsamung des Fortschreitens mikrovaskulärer Komplikationen [84]. Mittels kontinuierlicher Glukosemessung (CGM) konnten signifikante Zusammenhänge zwischen stimuliertem C-Peptid und der Zeit im Zielbereich (TIR), der glykämischen Variabilität sowie Hypoglykämien nachgewiesen werden [85]. Das Ausmaß der Inselfunktion, das zur Verbesserung der jeweiligen Situation erforderlich ist, variiert jedoch. Während eine exzellente Transplantatfunktion erforderlich ist, um Hyperglykämie und glykämische Variabilität zu reduzieren, ist lediglich eine minimale Transplantatfunktion nötig, um Hypoglykämien zu verhindern [86]. Studien bei neu aufgetretenem Typ-1-Diabetes (<5 Jahre) haben einen Zusammenhang zwischen C-Peptid und niedrigerem HbA1c gezeigt [87] [88] [89]. Bei länger bestehendem Diabetes (>5 Jahre, Spanne 5–25 Jahre) wurde das Rest-C-Peptid mit einem geringeren Insulinbedarf in Verbindung gebracht [90] [91].

Im Rahmen einer Metaanalyse [92], welche auf 21 Studien zu krankheitsmodifizierenden Maßnahmen innerhalb von 100 Tagen nach der Diagnose basiert, wurde die Beziehung zwischen C-Peptid als Marker der β‑Zellfunktion und den Stoffwechselergebnissen bei neu manifestiertem Typ-1-Diabetes untersucht. Die Metaanalyse umfasste dabei insgesamt 1315 Erwachsene und 1396 Kinder. Sechs Monate nach Beginn der Behandlung konnte ein um 8–24% höherer C-Peptid-Erhalt in positiven Studien mit einem um 0–55% niedrigeren HbA1c-Wert festgestellt werden (p < 0,0001), wobei sich Unterschiede bereits nach 3 Monaten zeigten. Positive Studien wurden als solche definiert, die ihren primären Endpunkt erreichten [92]. Eine Querschnittsanalyse, bei der positive und negative Studien kombiniert wurden, zeigte eine Übereinstimmung mit dieser Proportionalität: Eine 55-prozentige Verbesserung des C‑Peptid-Erhalts war demnach mit einem 0–64-prozentig niedrigeren HbA1c-Wert verbunden (p < 0,0001). Darüber hinaus konnte ein Zusammenhang zwischen den C-Peptidwerten zu Beginn und einer deutlicheren Verbesserung des HbA1c festgestellt werden, wobei höhere C‑Peptidwerte mit einer besseren Erhaltung des HbA1c assoziiert waren. Die Ergebnisse dieser Meta-Analyse unterstützen die Hypothese, dass eine Verbesserung des HbA1c direkt proportional zum Grad der C-Peptid-Erhaltung zu sein scheint [92].

 

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C-Peptid bei Checkpoint-Inhibitor-assoziiertem Autoimmun-Diabetes

Der Checkpoint-Inhibitor-assoziierte autoimmune Diabetes mellitus (CIADM) stellt eine zunehmend verbreitete neue Form des Diabetes dar, welche nach einer Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) auftritt und bei der eine autoimmune Zerstörung der β-Zellen des Pankreas vermutet wird [93] [94]. ICIs blockieren wichtige Immun-Checkpoints, darunter das programmierte Zelltod-Protein 1 (PD-1) und das zytotoxische T-Zell-assoziierte Antigen 4 (CTLA-4). ICIs zeigen eine signifikante Wirksamkeit gegen das Tumorimmunsystem bei einer Reihe von malignen Erkrankungen wie Melanom und nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, bergen jedoch auch das Risiko, neuartige Autoimmuntoxizitäten auszulösen, die als immunvermittelte unerwünschte Ereignisse bekannt sind [95]. CIADM ist dabei ein relativ seltenes unerwünschtes Ereignis, dessen Inzidenz mit 0,2% bis 1,4% angegeben wird [96]. Allerdings leben in Deutschland gegenwärtig etwa 4,5 Millionen Menschen mit oder nach einer Krebserkrankung [97]. Mögliche Langzeitfolgen von Krebs-Immuntherapien wie ICIs betreffen daher eine erhebliche Anzahl von Menschen. Aufgrund der hohen Inzidenz einer DKA bei der Diagnosestellung sowie des lebenslang anhaltenden Insulinmangels und der damit verbundenen Risiken von Diabetes-Komplikationen und einer geringeren Lebenserwartung ist CIADM von großer klinischer Bedeutung [98].

Zur Beschreibung der Charakteristika des CIADM wurde in einer aktuellen Studie eine elektronische Krankenakte von 36 konsekutiven Patienten mit CIADM überprüft [99]. Die Betroffenen wiesen eine vorangegangene Therapie mit ICI, eine neu aufgetretene Hyperglykämie sowie einen Insulinmangel auf. Eine Hyperglykämie (HbA1c ≥6,5%) sowie ein Insulinmangel (C-Peptid-Konzentration <0,4 nmol/l oder DKA) innerhalb eines Monats nach der Vorstellung wurden ebenfalls als diagnostische Kriterien herangezogen. Die mittlere Zeitspanne vom Beginn der ICI-Therapie bis zur Diagnose des CIADM betrug dabei 15 Wochen. Bei der Vorstellung wiesen 69% der Betroffenen eine DKA und 84% einen niedrigen C-Peptid-Spiegel auf, welcher nach einem Monat schlussendlich bei allen Betroffenen nachgewiesen wurde. Zudem waren bei 43% der Betroffenen klassische Typ-1-Diabetes-spezifische Autoantikörper positiv [99]. Das Pankreasvolumen war bei den Betroffenen mit CIADM vor der ICI geringer als bei der Kontrollgruppe und nahm von der Vorbehandlung bis sechs Monate nach der Diagnose des CIADM um durchschnittlich 41% ab. CIADM scheint daher eine Abweichung des Typ-1-Diabetes darzustellen, da es bei älteren Menschen ohne Nachweis von Autoantikörpern auftritt und von Beginn an mit einem plötzlichen Insulinverlust assoziiert ist. Insofern stellt CIADM ein neues Modell für die Autoimmunerkrankung der β-Zellen dar, welches sich durch einen raschen C-Peptid-Verlust (≤0,4 nmol/L innerhalb eines Monats nach Diagnosestellung) in Verbindung mit einer neu aufgetretenen Hyperglykämie (HbA1c ≥6,5% und/oder Blutglukose ≥11 mmol/L) charakterisieren lässt [99]. Angesichts der hohen Manifestationsrate von Typ-1-Diabetes mit DKA (69%) stellt sich die Frage, ob regelmäßige C-Peptid-Messungen, z.B. in den ersten 1–2 Jahren nach Beginn der ICI‑Therapie, helfen könnten, Risikopatienten für eine DKA frühzeitig zu identifizieren. Es spricht einiges dafür, dies in Studien systematisch zu untersuchen.

 

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Ausblick

Das primäre Ziel der Therapie des Typ-1-Diabetes besteht derzeit in der Erreichung einer nahezu normoglykämischen Stoffwechseleinstellung auch mittels einer Behandlung mit Insulinpumpen, CGM und hybriden Closed-Loop-Technologien [100] [101]. Die Hoffnung, dass durch den alleinigen Einsatz von Automatischen Insulin-Dosierung-Systemen (AID) von Beginn an die C-Peptid-Sekretion zumindest teilweise erhalten werden kann, konnte nicht bestätigt werden [102] [103]. Zusätzlich wird versucht, den Autoimmunprozess zu hemmen, der für die Zerstörung der β-Zellen verantwortlich ist und zur Manifestation eines Typ-1-Diabetes führt [104]. Eine zugelassene Therapie zur wirksamen Prävention von Typ-1-Diabetes ist bislang im präsymptomatischen Stadium und auch nach Manifestation nicht verfügbar. Jüngste Berichte über mögliche zugrunde liegende Mechanismen haben jedoch die Entwicklung neuer therapeutischer Konzepte ermöglicht [105]. Diese Konzepte zielen darauf ab, die autoimmune Zerstörung der β-Zellen in ihrer frühen Phase zu hemmen oder sogar rückgängig zu machen. Derzeitig werden weltweit Versuche zur Intervention durchgeführt, deren Potenzial darin liegt, die Funktion der β-Zellen zu erhalten.

Mögliche Therapieansätze für neu diagnostizierte Kinder mit Typ-1-Diabetes umfassen zelluläre Therapien, bei denen patienteneigene, vermehrte regulatorische T-Lymphozyten (Tregs) zum Einsatz kommen [106]. Diese Therapie hat sich als vielversprechend erwiesen, um die Remissionsphase zu verlängern, was durch die Aufrechterhaltung der Insulinsekretion über einen längeren Zeitraum und höhere C-Peptidwerte in der behandelten Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe belegt wurde [107]. Der positive Effekt der Therapie bestätigte sich in der Nachbeobachtung nach einem Jahr mit einem anhaltenden Anstieg des C-Peptids in der Interventionsgruppe [108].

Ein weiterer Therapieansatz ist der Kalziumkanalblocker Verapamil, ein bekanntes Medikament, welches ursprünglich bei der Behandlung von Bluthochdruck und Herzrhythmusstörungen zum Einsatz kommt. Aktuelle Daten aus klinischen Studien legen nahe, dass Verapamil einen potenziellen Nutzen für β-Zellen haben könnte, indem es den schädlichen Einfluss einer Überexpression des Thioredoxin-interagierenden Proteins TXNIP auf β-Zellen hemmt [109]. In einer Studie bei Erwachsenen mit kürzlich diagnostiziertem Typ-1-Diabetes konnte nachgewiesen werden, dass eine tägliche Einnahme von Verapamil nach 12 Monaten mit einer um 35% höheren C-Peptid-Konzentration nach einer definierten Mischmahlzeit im Vergleich zu Placebo assoziiert war, was auf eine deutlich bessere β-Zellfunktion schließen lässt [110]. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass Verapamil den Bedarf an exogenem Insulin senkt und die Anzahl von Hypoglykämie-Episoden verringert. Auch in einer nachfolgenden Studie bei Kindern und Jugendlichen ab 7 Jahren wurde berichtet, dass nach 12-wöchiger Einnahme von Verapamil die C-Peptid-Konzentration im Vergleich zu Placebo nach 52 Wochen um 30% erhöht war [111].

Im November 2022 wurde Teplizumab in den USA als erstes Medikament zugelassen, um das Auftreten von Typ-1-Diabetes im Stadium 3 bei Erwachsenen und Kindern im Alter von ≥8 Jahren mit Typ-1-Diabetes im Stadium 2 zu verzögern [67]. Die Zulassung von Teplizumab ist die erste Arzneimittelzulassung für die Verzögerung der Manifestation des symptomatischen Typ-1-Diabetes. Eine europäische Zulassung ist zu erwarten. Teplizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen CD3 auf der Oberfläche von T‑Lymphozyten gerichtet ist. Durch dessen Bindung auf der T-Zelloberfläche wird vermutlich eine partialagonistische Aktivierung des T-Zellrezeptors bewirkt. Es wird angenommen, dass die Teplizumab-Therapie eine teilweise oder vorübergehende Erschöpfung und folglich eine verringerte Autoreaktivität der CD8+-Effektor-T-Zellen bewirkt, die eine zentrale Rolle bei der Zerstörung der β-Zellen spielen [67].

 

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Fazit für die Praxis

C-Peptid hat sich als nützlicher Indikator für die Restfunktion der β-Zellen etabliert. Für die Bestimmung des C-Peptid-Spiegels stehen verschiedene Methoden zur Verfügung, darunter das Verhältnis von C-Peptid zu Kreatinin im Urin, C-Peptid im Nüchternserum und stimuliertes C-Peptid. Die C‑Peptid-Konzentration wird durch eine exogene Insulinbehandlung nicht beeinflusst, sodass C-Peptid-Messungen zur Beurteilung der Insulinsekretion bei Typ-1-Diabetes und zur besseren Definition des Stadiums der partiellen Remission eingesetzt werden können. Die Messung des C-Peptids ist auch nützlich, um die Wirkung neuer und experimenteller Therapien zu überprüfen, die darauf abzielen, die autoimmune Zerstörung von β‑Zellen zu hemmen oder sogar umzukehren. Dennoch scheint C-Peptid in der wissenschaftlichen Forschung eine größere Rolle zu spielen als in der täglichen klinischen Praxis. Angesichts der sich mehrenden Hinweise auf die vielfältigen Bedeutungen dieses Moleküls ist zu erwarten, dass das C-Peptid in Zukunft eine wichtigere Rolle bei der Diagnose, Prognose, Behandlung und Morbiditätsvorhersage des Typ-1-Diabetes spielen könnte. Darüber hinaus könnte eine regelhafte C-Peptid-Bestimmung möglicherweise die Identifizierung von Subgruppen des Typ-1-Diabetes ermöglichen, die unterschiedlichen klinischen Verläufen z.B. in Bezug auf Hypoglykämien, mikrovaskuläre Spätkomplikationen und eventuell weiterer Komorbiditäten haben.

 

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Interessenkonflikt

Prof. Dr. Dirk Müller-Wieland Vortrags- und Beratungshonorare von Amarin, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Lilly, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi und Sciarc Martin Miszon Mitarbeiter von Sciarc Dr. Dr. Désirée Dunstheimer Keine Interessenskonflikte Prof. Dr. Thomas Forst Vortragshonorare und Beraterhonorare von AstraZeneca; Bayer, Böhringer Ingelheim; Cipla; Daiichi-Sankyo; derCampus; Diabetes Akadamy Bad Mergentheim, Eli Lilly; Fortbildungskolleg; MSD; Novo Nordisk; Roche Diagnostics, Sanofi; Santis; Sciarc Dr. Thomas Kapellen Keine Interessenskonflikte Prof. Dr. Oliver Schnell Mitglied der Forschergruppe Diabetes e. V. Prof. Dr. Monika Kellerer Vortrags- oder Beratungshonorar von Abbott Diabetes Care, AstraZeneca, Bayer AG, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, medLearning GmbH, Novo Nordisk, Sanofi und Sciarc

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Publication History

Received: 17 June 2024

Accepted after revision: 30 July 2024

Article published online:
04 December 2024