Schlüsselwörter Progesteron - VMS - Menopause - Begleiterkrankungen - Placeboeffekt
Einleitung
Durch die Menopause bedingte vasomotorische Symptome (VMS) treten bei fast 80% aller
Frauen in den Wechseljahren auf [1 ] und sind der wichtigste Grund für eine Hormonersatztherapie. VMS gelten als die
häufigsten Klimakteriumsymptome, der Begriff VMS bezieht sich auf Hitzewallungen mit
Schweißausbrüchen [2 ]. Vasomotorische Symptome wirken sich auf die Lebensqualität und Alltagsaktivitäten
aus und können zu Schlafstörungen führen [3 ]. Neuere Studien fanden auch eine Verbindung zwischen VMS und negativen gesundheitlichen
Folgen, z. B. ein höheres kardiovaskuläres Risiko [4 ]. Ethnizität und soziale Faktoren können die Prävalenz und den Schweregrad der Hitzewallungen
beeinflussen. Weitere relevante Risikofaktoren sind Übergewicht, Rauchen und geringe
körperliche Betätigung [5 ], [6 ].
Obwohl ungefähr 50% aller menopausalen Frauen keine oder nur über kurze Zeit Hitzewallungen
verspüren, hat sich die Prävalenz von VMS in den letzten Jahrzehnten verdoppelt [6 ]. In den meisten Fällen ist die durchschnittliche Dauer der Beschwerden viel länger
als in früher publizierten Studien [7 ]. In einer Stichprobe von mehr als 1400 Frauen mit VMS ermittelte die SWAN-Studie
eine mittlere VMS-Dauer von mehr als 7 Jahren [7 ].
Die pathophysiologischen Prozesse, die zu Hitzewallungen führen, werden noch diskutiert.
Die aktuell akzeptierte Ansicht ist, dass der Östrogenabfall nach der Menopause eine
hypothalamische Dysfunktion der Thermoregulation auslöst, was zu einer Einschränkung
der sogenannten thermoneutralen Zone führt. Das bedeutet, dass die hitzeregulierenden
Mechanismen bei menopausalen Frauen bereits bei einer niedrigeren Körpertemperaturschwelle
ausgelöst werden als bei prämenopausalen Frauen [2 ], [8 ]. VMS können auch nachts im Schlaf auftreten und Schlafstörungen bzw. -unterbrechungen
auslösen, was zu verstärkter Schläfrigkeit und Müdigkeit tagsüber führen kann [9 ]. Aber Schlafstörungen und -unterbrechungen können auch ohne VMS auftreten [10 ]. Eine menopausale Hormontherapie (MHT) verbessert den Schlaf bei Frauen mit begleitenden
VMS. Progesteron kann bei
postmenopausalen Frauen mit fragmentiertem Schlaf und schlechter Schlafqualität wie
ein physiologischer Regulator wirken, der die Transmission von γ-Aminobuttersäure
moduliert [11 ]. 30% der Frauen, die an VMS leiden, entscheiden, wenn sie keine Kontraindikationen
haben, über eine Hormontherapie, wenn erwiesene Alternativen wie Änderungen des Lebensstils
und der Ernährung sowie die Einnahme pflanzlicher Mittel sich unzureichend auf ihre
vasomotorische Symptome auswirken [12 ].
Eine frühere randomisierte placebokontrollierte Studie aus Kanada [13 ] deutete an, dass eine tägliche Dosis von 300 mg mikronisiertem Progesteron die Häufigkeit
von VMS nach 12 Wochen reduziert. Bisher hatte aber keine Studie den Effekt verschiedener
Dosierungen von mikronisiertem Progesteron auf die Häufigkeit und den Schweregrad
von mittelschweren bis schweren VMS untersucht. Ziel dieser Studie war es daher, die
Wirksamkeit und Sicherheit von mikronisiertem Progesteron bei der Reduktion der Häufigkeit
und des Schweregrads von VMS in symptomatischen postmenopausalen Frauen zu untersuchen
und die optimale wirksame Dosis zu identifizieren.
Methoden
Diese prospektive multizentrische randomisierte, doppelblinde placebokontrollierte
klinische Studie untersuchte die Wirkung von 3 verschiedenen Dosierungen von oralem
mikronisiertem Progesteron (200 mg, 300 mg, 400 mg) bzw. Placebo über 12 Wochen. Die
PROGEST-Studie wurde unter der Protokollnummer BHR-401-301 und der EudraCT-Nummer
2016-004386-12 registriert.
Das primäre Ziel dieser Studie war es, die Wirkung von Progesteron als Monotherapie
zur Behandlung von mittelschweren bis schweren VMS bei postmenopausalen Frauen zu
überprüfen und mit einem Placebo zu vergleichen. Die VMS wurden als mild (Hitzewallungen,
nicht mit vermehrtem Schwitzen verbunden), mittelschwer (Hitzewallungen, die mit vermehrtem
Schwitzen verbunden waren, aber nicht zu Störungen normaler Alltagsaktivitäten und
nächtlichem Aufwachen führten) und schwer (Hitzewallungen, die mit vermehrtem Schwitzen
verbunden waren und zu Störungen normaler Alltagsaktivitäten und nächtlichem Aufwachen
führten) eingestuft. Die sekundäre Ziele waren eine Überprüfung der Wirkung der Progesteronbehandlung
auf die Häufigkeit und Schwere von VMS in Woche 4 und Woche 12 der Behandlung. Weitere
sekundäre Ziele der Studie waren eine Untersuchung der Wirkung verschiedener Progesterondosierungen
auf die Schwere der Symptome und die Schlafqualität über einen Zeitraum von 12 Wochen
hinweg
sowie eine Überprüfung der Sicherheit und Verträglichkeit von verschiedenen Progesterondosierungen
verglichen mit Placebo. Alle Teilnehmerinnen gaben ihre schriftliche Einwilligung
zur Teilnahme an der Studie. Die Ethikkommission der Technischen Universität München
(TUM) hat die Studie positiv votiert (Votum 184/17 Af; 2017). Die Studie wurde im
Zeitraum von August 2017 (erste Patientin, erster Besuch) bis Dezember 2018 (letzte
Patientin, letzter Besuch) durchgeführt.
Teilnehmerinnen, Randomisierung und Behandlung
Teilnehmerinnen, Randomisierung und Behandlung
Eine Zusammenfassung der Einschluss- und Ausschlusskriterien ist in [Tab. 1 ] dargestellt. Die teilnehmenden Frauen wurden an 12 Studienorten in Deutschland rekrutiert.
Um in die Studie randomisiert zu werden, mussten die Frauen mindestens 50 mittelschwere
bis schwere VMS-Episoden in den letzten 7 aufeinanderfolgenden Tagen vor dem 1. Besuch
durchgemacht haben, die in einem Patientinnentagebuch dokumentiert worden waren. Die
Anwendung einer Hormonersatztherapie (einschließlich der Einnahme von Phytoöstrogenen
oder anderen aus Pflanzen gewonnenen Sexualhormonen) in den letzten 12 Wochen vor
dem Screening-Besuch war eines der Ausschlusskriterien.
Tab. 1 Einschluss- und Ausschlusskriterien.
Einschlusskriterien
Ausschlusskriterien
Erwachsene (≥ 18 Jahre), postmenopausale Frauen, wobei die Postmenopause definiert
wird als
Anwendung einer Hormonersatztherapie (einschließlich Phytoöstrogene und andere aus
Pflanzen gewonnene Sexualhormone)
a. mindestens 12 Monate spontane Amenorrhö oder
b. 6 Monate spontane Amenorrhö und FSH-Spiegel (FSH: follikelstimulierendes Hormon
> 40 mIU/ml oder
Endometriumdicke ≥ 5 mm beim Screening-Besuch
Jegliche Vorgeschichte oder aktuelles Vorhandensein oder Verdacht auf Brustkrebs,
einschließlich Carcinoma in situ und andere Vorstufen von Krebserkrankungen
Thromboembolisches Ereignis oder Vorgeschichte davon
c. Status mindestens 6 Wochen nach bilateraler Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie
oder
Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke
oder schwerer Herzerkrankung
d. Status nach einer Hysterektomie ohne Ovarektomie mit nachgewiesenem FSH-Spiegel
> 40 mIU/ml und Östradiolspiegel < 20 pg/ml
Lebererkrankungen oder eine Vorgeschichte von Lebererkrankungen mit Leberenzymen,
die sich seither nicht normalisiert haben, schwere Leberfunktionsstörungen
Nichtraucher
Vaginale Blutungen
Mammografie ohne pathologischen Befund im Rahmen der routinemäßigen medizinischen
Vorsorge nicht länger als 12 Monate vor dem Screening-Besuch erhalten
Aktive maligne Erkrankung eines Organsystems (außer lokalisiertem Basalzellkarzinom
der Haut) oder Vorgeschichte davon in den letzten 5 Jahren vor dem Screening-Besuch
Zervixabstrich (Papanicolaou-Test) ohne pathologischen Befund (d. h. < III) nicht
länger als 12 Monate vor dem Screening-Besuch erhalten
Vorgeschichte von Ikterus oder generalisiertem Juckreiz in einer früheren Schwangerschaft
Rotor-Syndrom oder Dubin-Johnson-Syndrom
Anhaltende schwere Depression
Behandlung mit SSRI, SNRI aus jeglichem Grund
Akupunktur für VMS
Diabetes mellitus
Überempfindlichkeit gegen Progesteron oder Hilfsstoffe (z. B. Soja) der Studienmedikation
Anamnese einer HIV-Infektion
Begleiterkrankungen oder -therapien, die VMS verursachen können
Bekannter oder vermuteter Drogen- oder Alkoholmissbrauch
Bekannte schwere Niereninsuffizienz beim Screening-Besuch
Nach einer einwöchigen Screening-Phase, in der die Teilnehmerinnen das Auftreten von
Hitzewallungen in einem Patientinnentagebuch festhielten, wurden die Teilnehmerinnen
nach einem 1:1:1:1-Verhältnis in 1 von 4 Behandlungsgruppen randomisiert. Drei Gruppen
erhielten eine aktive Behandlung mit Progesteron, die aus täglichen Dosen von 200 mg,
300 mg oder 400 mg bestand. Das Progesteron wurde in Form von Kapseln mit entweder
100 mg or 200 mg verabreicht (die 400-mg-Dosis wurde durch die Einnahme von 2 200-mg-Kapseln
erreicht). Alle Teilnehmerinnen nahmen 2 Kapseln pro Tag ein; Teilnehmerinnen der
200-mg-Dosis-Gruppe erhielten 1, die Teilnehmerinnen der Placebogruppe erhielten 2
Placebokapseln. Alle Studienmedikationen wurden 1-mal am Tag vor dem Schlafengehen
oral eingenommen.
Das Auftreten von Symptomen wurde 3-mal pro Woche mithilfe der Menopause-Rating-Skala
und des Pittsburgh-Sleep-Quality-Indexes erfasst. Alle unerwünschten Ereignisse (UE)
während der Studie wurden ebenfalls erfasst. Weitere Sicherheitsvariablen wie klinische
und Ultraschallparameter wurden beim Screening (Besuch 1) und nach 12 Wochen (Besuch
5) dokumentiert.
Statistische Methoden
Alle Daten zu Sicherheit und Verträglichkeit wurden für das Safety-Analysis-Set (SAF)
analysiert. Das SAF umfasst alle randomisierten Teilnehmerinnen, welche die Studienmedikation
mindestens einmal erhielten. Das Full-Analysis-Set (FAS) umfasst alle Studienteilnehmerinnen
des SAF, für die Daten über die Wirksamkeit nach Studienbeginn (Baseline) mindestens
einmal vorlagen. Demografische und andere Basis-Charakteristika wurden für das Full-Analysis-Set
(FAS) ausgewertet. Der primäre Endpunkt und wichtige sekundäre Endpunkte wurden primär
für das FAS analysiert, gefolgt von einer sekundären (unterstützenden) Analyse des
Per-Protocol-(PP-)Set. Das Per-Protocol-(PP-)Set umfasste alle Teilnehmerinnen des
FAS, die keine wesentliche Protokollabweichung aufwiesen, d. h. Protokollabweichungen,
die sich auf das Studienoutcome auswirken können.
Der Behandlungseffekt wurde in hierarchischer Ordnung für die 3 Progesterondosen und
Placebo anhand einer Kovarianzanalyse (ANCOVA) und einem Basiswert (d. h. VMS-Episoden
am Tag vor Studienbeginn) als Kovariable geprüft. Das Signifikanzniveau wurde als
α = 5% (zweiseitig) festgelegt. Alle anderen Analysen beziehen sich nur auf das FAS.
Im Allgemeinen wurden alle Analysen nach Behandlungsgruppe stratifiziert. FAS- und
PP-Set-Analysen wurden für die jeweilige Gesamtpopulation durchgeführt.
Die quantitativen Daten wurden anhand der statistischen Parameter valide N-Zahlen,
fehlende N, Mittelwert, Standardabweichung (SD), Median, Minimum und Maximum analysiert.
Qualitative und kategorische Variablen werden als Frequenzverteilungen dargestellt.
Wenn Subgruppen anteilig berechnet werden mussten, wurde die Anzahl der Teilnehmerinnen,
für welche die Variable beurteilt werden sollte, als Nenner verwendet. Die Tabellen
geben aber auch die fehlenden N-Zahlen an. Für alle Wirksamkeits-Endpunkte wurden
zweiseitige 95%-Konfidenzintervalle kalkuliert. Die Ergebnisse der statistischen Tests
werden als p-Werte für die jeweiligen Teststatistik dargestellt.
Ergebnisse
Es wurden 74 Teilnehmerinnen in 12 Studienzentren rekrutiert. Davon wurden 55 Teilnehmerinnen
in einen der 4 Behandlungsarme randomisiert (Progesteron 200 mg: 13, Progesteron 300 mg:
16, Progesteron 400 mg: 12, Placebo: 14) und in das Safety-Analysis-Set (SAF) eingeschlossen.
Bei den übrigen 19 Teilnehmerinnen war der häufigste Grund für einen Ausschluss beim
Screening eine insuffiziente VMS-Häufigkeit (14 Fälle). Die Studie wurde frühzeitig
abgebrochen, weil die Rekrutierungsrate zu gering war, sodass nur 55 randomisierte
Teilnehmerinnen für eine Analyse zur Verfügung standen. Der Studie fehlt es daher
an statistischer Aussagekraft.
Das SAF bestand aus 55 Teilnehmerinnen. Für eine Teilnehmerin aus dem SAF standen
nach Studienbeginn (post Baseline) keine Daten über die Wirksamkeit zur Verfügung
und sie wurde daher vom FAS ausgeschlossen. Das endgültige FAS umfasst daher 54 Teilnehmerinnen.
44 Teilnehmerinnen verblieben in der Studie gemäß dem Studienprotokoll (Per Protocol,
PP). Der Studienablauf ist in [Abb. 1 ] dargestellt.
Abb. 1 Flussdiagramm (Consort-Diagramm) der Studienteilnehmerinnen. Abkürzungen: SAF: Safety-Analysis-Set;
FAS: Full-Analysis-Set; PP-Set: Per-Protocol-Set.
Demografische Charakteristika
Die demografischen Charakteristika sind in [Tab. 2 ] zusammengefasst. Gemäß den Einschlusskriterien waren keine der Teilnehmerinnen zum
Studienzeitpunkt Raucherin. Alle Teilnehmerinnen waren Kaukasierinnen, und die überwiegende
Mehrheit war aktuell erwerbstätig (85,2%) oder bereits in Rente (13,0%). Das Durchschnittsalter
betrug 56,5 Jahre, und der durchschnittliche Body-Mass-Index (BMI) lag bei 27,9 kg/m2 . 37 Teilnehmerinnen nahmen zusätzliche Medikamente, beispielsweise nahmen 12 (22,2%)
Teilnehmerinnen Betablocker. Zwei Drittel der Teilnehmerinnen hatten aktuell relevante
Begleiterkrankungen. Die häufigste Begleiterkrankung war Hypertonie ([Tab. 2 ]).
Tab. 2 Demografische Charakteristika zu Beginn der Studien (Baseline) – FAS (Full-Analysis-Set).
Variable
Statistik
Progesteron
200 mg
N = 13
Progesteron
300 mg
N = 16
Progesteron
400 mg
N = 11
Placebo
N = 14
gesamt
N = 54
Alter beim Screening (Jahre)
Mittelwert
54,6
57,2
57,4
56,6
56,5
Standardabweichung
2,57
6,79
6,74
5,84
5,72
Begleiterkrankungen
valide N (%)
9 (69,2)
10 (62,5)
7 (63,6)
10 (71,4)
36 (66,7)
BMI (kg/m2 )
Mittelwert
30,5
26,5
27,0
27,9
27,9
Standardabweichung
7,34
4,31
5,40
5,42
5,71
Raucher-Vorgeschichte, N (%)
niemals geraucht
9 (69,2)
16 (100,0)
9 (81,8)
12 (85,7)
46 (85,2)
früher geraucht
4 (30,8)
0 (0,0)
2 (18,2)
2 (14,3)
8 (14,8)
Hypertonie
valide N (%)
6 (46,2)
6 (37,5)
5 (45,5)
6 (42,9)
23 (42,6)
Komedikation
valide N (%)
9 (69,2)
12 (75,0)
7 (63,6)
9 (64,3)
37 (68,5)
Betablocker
valide N (%)
2 (15,4)
2 (12,5)
2 (18,2)
6 (42,9)
12 (22,2)
Körperliche und gynäkologische Untersuchung
Sicherheitsvariablen, d. h. eine körperliche und gynäkologische Untersuchung sowie
Messungen der Endometriumdicke, wurden zu Beginn der Studie (Besuch 1: Screening)
und am Ende der Studie (Besuch 5: Woche 12) durchgeführt. Es gab keine pathologischen
Befunde bei den körperlichen Untersuchungen. Bei der gynäkologischen Untersuchung
fanden sich pathologische Befunde bei 3 Teilnehmerinnen (5,6%) bei Besuch 1 und bei
2 Teilnehmerinnen (4,3%) bei Besuch 5. Die Befunde waren vaginale Blutung (n = 3),
Ovarialzyste (n = 1) und Verdickung des Endometriums (n = 1). Die durchschnittliche
Endometriumdicke, die beim 1. Besuch gemessen wurde, betrug 2,1 mm; die durchschnittliche
Endometriumdicke beim 5. Besuch betrug 2,0 mm ([Tab. 3 ]).
Tab. 3 Gynäkologische Untersuchung und Endometriumdicke – FAS (BHR-401 = Progesteron).
Variable
Besuch
Statistik
BHR-401
200 mg
N = 13
BHR-401
300 mg
N = 16
BHR-401
400 mg
N = 11
Placebo
N = 14
Gesamt
N = 54
Pathologischer Befund in der gynäkologischen Untersuchung, n (%)
V1
ja
0 (0,0)
1 (6,3)
1 (9,1)
1 (7,1)
3 (5,6)
nein
13 (100,0)
15 (93,8)
10 (90,9)
13 (92,9)
51 (94,4)
fehlt
0
0
0
0
0
V5
ja
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (10,0)
1 (8,3)
2 (4,3)
nein
11 (100,0)
14 (100,0)
9 (90,0)
11 (91,7)
45 (95,7)
fehlt
2
2
1
2
7
Endometriumdicke (mm)
V1
valide N
9
13
8
10
40
Mittelwert
2,4
2,1
2,0
2,0
2,1
Standardabweichung
1,04
1,19
1,08
0,70
1,00
V5
valide N
8
12
7
10
37
Mittelwert
2,1
2,3
2,1
1,7
2,0
Standardabweichung
0,91
1,29
1,38
0,58
1,06
Vasomotorische Symptome
Die durchschnittliche Anzahl mittelschwerer oder schwerer VMS-Episoden pro Tag war
10 (Placebogruppe) bis 12 (Progesteron 300 mg Gruppe) zu Beginn der Studie. In Woche
12 hatte sich die durchschnittliche Zahl in allen 4 Behandlungsgruppen verringert
(Progesteron 200 mg: − 7,7 Episoden/Tag, Progesteron 300 mg: − 8,3 Episoden/Tag, Progesteron
400 mg: − 9,0 Episoden/Tag, Placebo: − 7,4 Episoden/Tag). Wegen der niedrigen Teilnehmerzahl
fanden die ANCOVA-Modelle keine signifikanten Unterschiede zwischen Placebo und allen
Progesterondosierungen bezüglich des Umfangs der Reduzierung von VMS ([Tab. 4 ]). Die Ergebnisse der Sensitivitätsanalysen für die primäre Wirksamkeitsvariable
im PP-Datensatz unterschied sich nicht signifikant von der primären Analyse des FAS.
Die Details zum Auftreten von mittelschweren und schweren VMS-Episoden und dem Ablauf
der Schwere von VMS in wöchentlichen Abständen von Beginn der Studie (Baseline) bis
zu Woche 12 sind in
[Abb. 2 ] und [3 ] dargestellt. Für die primären und wichtigsten sekundären Wirksamkeitsvariablen wurden
keine signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen nachgewiesen.
Tab. 4 Primäre Wirksamkeitsbewertung – FAS (BHR-401 = Progesteron).
Variable
Statistik
BHR-401
200 mg
N = 13
BHR-401
300 mg
N = 16
BHR-401
400 mg
N = 11
Placebo
N = 14
* p-Werte für das ANCOVA-Modell mit der Ausgangshäufigkeit der VMS als Kovariable
Veränderung der Häufigkeit von mittelschweren und schweren VMS pro Tag zwischen dem
Studienbeginn (Baseline) und Woche 12
valide N
12
16
10
13
Mittelwert
−7,70
−8,29
−9,00
−7,40
Standardabweichung
4,913
7,725
4,046
3,579
L 95%-KI
−10,82
−12,40
−11,89
−9,57
U 95%-KI
−4,57
−4,17
−6,11
−5,24
Test vs. Placebo
p-Wert*
0,8798
0,7457
0,1397
–
Abb. 2 Tägliche Häufigkeit von mittelschweren und schweren VMS-Episoden in wöchentlichen
Abständen von Anbeginn der Studie (Baseline) – FAS (BHR-401= Progesteron).
Abb. 3 Änderungen des Schweregrads von VMS in wöchentlichen Abständen von Beginn der Studie
(Baseline) – FAS (BHR-401 = Progesteron).
Sicherheit und Verträglichkeit, unerwünschte Ereignisse
Insgesamt traten bei 18 Teilnehmerinnen (32,7%) dieser Studie 32 therapiebedingte
unerwünschte Ereignisse (TBUE) auf. Die Definition von TBUE war jedes unerwünschte
Ereignis (UE), das am 1. Tag (Baseline) oder nach Beginn der Studie auftrat bzw.,
falls es sich um bestehende Erkrankungen handelte, das sich nach dem 1. Tag der Studie
verschlimmerte und innerhalb der Behandlungszeit mit der Studienmedikation auftrat.
Die meisten TBUE waren geringfügiger Natur (d. h. nicht schwerwiegende UEs) und traten
in der Placebogruppe auf (12 TBUE bei 5 Teilnehmerinnen). Die Inzidenzrate, d. h.
die Anzahl der Teilnehmerinnen mit mindestens einem TBUE, war in der Progesteron-300-mg-Gruppe
am höchsten (37,5%) und in der Progesteron-400-mg-Gruppe am niedrigsten (25,0%). [Tab. 5 ] zeigt die häufigsten nach dem Organklassensystem (System Organ Class, SOC) unterteilten
TBUE. Wegen der geringen Anzahl der Studienteilnehmerinnen beziehen sich die folgenden
Beschreibungen von TBUE auf das Gesamt-SAF, ohne dass auf die Unterschiede zwischen
den Gruppen eingegangen wird. Bei 6 Teilnehmerinnen (10,9%) trat mindestens 1 medikamentenbedingtes
TBUE auf. Die häufigsten medikamentenbedingten TBUE in dieser Studie waren vaginale
Blutungen (4 Teilnehmerinnen, 7,3%), gefolgt von Brustschmerzen (2 Teilnehmerinnen,
3,6%). Vier unerwünschte Ereignisse führten zu einem Absetzen der
Studienmedikation bei 3 Teilnehmerinnen (Progesteron 400 mg: 2 Teilnehmerinnen, Placebo:
1 Teilnehmerin). Die unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit, Ohnmacht, vaginale Blutung
und paroxysmale Tachykardie. Übelkeit und Ohnmacht traten bei derselben Teilnehmerin
in der Progesteron-400-mg-Gruppe auf. Der Ohnmachtsanfall dieser Teilnehmerin war
das einzige dokumentierte ernsthafte unerwünschte Ereignis (SAE) und erforderte eine
Einweisung der Frau ins Krankenhaus am Tag nach Behandlungsbeginn mit Progesteron,
was zu einem Absetzen des Medikaments führte. Nach der Beurteilung des lokalen Untersuchers
stand das Ereignis aber nicht im Zusammenhang mit dem Medikament.
Tab. 5 Auftreten von TBUE gemäß dem Organklassensystem (SOC) – SAF (BHR-401 = Progesteron).
SOC
PT
BHR-401
200 mg
N = 13
BHR-401
300 mg
N = 16
BHR-401
400 mg
N = 12
Placebo
N = 14
gesamt
N = 55
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Herzerkrankungen
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
2 (14,3)
2 (3,6)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (7,1)
1 (1,8)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (7,1)
1 (1,8)
allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
2 (15,4)
2 (12,5)
0 (0,0)
0 (0,0)
4 (7,3)
1 (7,7)
1 (6,3)
0 (0,0)
0 (0,0)
2 (3,6)
0 (0,0)
1 (6,3)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (1,8)
1 (7,7)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (1,8)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
2 (15,4)
4 (25,0)
0 (0,0)
1 (7,1)
7 (12,7)
0 (0,0)
1 (6,3)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (1,8)
2 (15,4)
2 (12,5)
0 (0,0)
0 (0,0)
4 (7,3)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (7,1)
1 (1,8)
0 (0,0)
1 (6,3)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (1,8)
Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen
1 (7,7)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (7,1)
2 (3,6)
1 (7,7)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (1,8)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (7,1)
1 (1,8)
psychiatrische Erkrankungen
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
2 (14,3)
2 (3,6)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (7,1)
1 (1,8)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (7,1)
1 (1,8)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
0 (0,0)
1 (6,3)
2 (16,7)
1 (7,1)
4 (7,3)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (8,3)
1 (7,1)
2 (3,6)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (8,3)
0 (0,0)
1 (1,8)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (8,3)
0 (0,0)
1 (1,8)
0 (0,0)
1 (6,3)
2 (16,7)
1 (7,1)
4 (7,3)
Diskussion
In Deutschland ist mikronisiertes Progesteron in einer täglichen Dosis von 100 mg
bzw. 200 mg als Endometriumschutz während einer menopausalen Hormonersatztherapie
mit Östrogen zugelassen. Die PROGEST-Studie hat den Einsatz von Progesteron als Monotherapie
zur Behandlung von menopausalen vasomotorischen Symptomen geprüft. Da die Studie vorzeitig
aus nicht medizinischen Gründen abgebrochen wurde, basieren die hier zusammengefassten
Studienergebnisse auf rund einem Drittel der geplanten Stichprobengröße. Das hängt
mit der unzureichenden Rekrutierungsrate zusammen, bei der am Ende nur 55 randomisierte
Teilnehmerinnen für die Analyse zur Verfügung standen. Wegen der niedrigen Anzahl
randomisierter Studienteilnehmerinnen fehlt es bei den Vergleichen zwischen den Behandlungsgruppen
an statistischer Aussagekraft. Die Ergebnisse und Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen
sind daher mit Vorsicht zu interpretieren. Trotzdem weisen die Ergebnisse dieser Studie
auf einige
interessante Befunde hin, die unser Verständnis von Klimakteriumbeschwerden und ihrer
Behandlung vertiefen könnten, wobei am auffälligsten die deutliche und unerwartet
große Verbesserung der vasomotorischen Symptome in der Placebogruppe war.
Die durchschnittliche Anzahl mittelschwerer und schwerer VMS-Episoden am Tage verringerte
sich von durchschnittlich 10 (Placebogruppe) bis 12 (Progesteron 300 mg) Episoden
pro Tag zu Beginn der Studie bis Woche 12 in allen 4 Behandlungsgruppen (Progesteron
200 mg: − 7,7 Episoden/Tag, Progesteron 300 mg: − 8,3 Episoden/Tag, Progesteron 400 mg:
− 9,0 Episoden/Tag, Placebo: − 7,4 Episoden/Tag). Obwohl eine dosisabhängige Tendenz
zwischen den Progesterongruppen beobachtet wurde, auch im Vergleich zu Placebo, gab
es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Dosierungsgruppen, wahrscheinlich
wegen der limitierten Anzahl randomisierter Teilnehmerinnen. Entsprechend gab es für
die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsvariablen weder signifikante Unterschiede noch
dosisabhängige Tendenzen zwischen den Progesterongruppen bzw. der Placebogruppe.
Dennoch ist das Ausmaß der Verringerung von VMS in dieser Studie vergleichbar mit
den Ergebnissen einer früheren Studie von Hitchcock et al., die eine durchschnittliche
Reduktion von VMS von −1,9 am Tag fand. In dieser Studie wurde nur 1 Progesterondosis
(300 mg/d) mit Placebo in einem 1:1 Studiendesign verglichen [13 ]. Fezolinetant ist ein anderes Vergleichspräparat, das kürzlich für die Behandlung
von VMS in postmenopausalen Frauen zugelassen wurde. Die Auswirkungen von 2 Dosierungen
dieses Medikaments in der 1 : 1 : 1 placebokontrollierten 3-armigen Skylight-2-Studie
bestanden aus einer Verringerung der VMS um −1,82 bis −2,55 pro Tag verglichen mit
Placebo [18 ], während die durchschnittliche Verringung der VMS in der PROGEST-Studie (verglichen
mit Placebo), die auch die Auswirkungen einer maximalen Progesterondosis von 400 mg/d
untersuchte, −1,6 VMS betrug ([Tab. 4 ]). Im
Gegensatz zu der früheren kanadischen Studie, die im Jahre 2012 veröffentlicht wurde
[13 ], konnten die hier vorgestellten Ergebnisse der PROGEST-Studie nicht bestätigen,
dass die Einnahme von 300 mg mikronisiertem Progesteron einmal am Tag die Häufigkeit
von VMS wesentlich stärker verringert als Placebo nach 12 Wochen. Dies lag hauptsächlich
an dem unerwartet hohen Placeboeffekt in der PROGEST-Studie. In dem kanadischen PRCT
wurde nur 1 Progesterondosis (300 mg) untersucht und mit Placebo verglichen. Was besonders
auffällt, ist der Rückgang der VMS-Häufigkeit in der Placebogruppe, der in der PROGEST-Studie
viel größer war als in der kanadischen Studie [13 ].
Caliskan, Bingel et al. stellten fest, dass Placeboeffekte stärker in Studien mit
mehreren Behandlungsarmen sind, und argumentieren, dass dies eine Folge der positiven
Erwartungen der Studienteilnehmer sein könnte, da die Wahrscheinlichkeit, dass sie
ein Verummedikament erhalten, höher ist, was sich positiv auf den Placeboeffekt auswirkt
[14 ], [15 ].
Um die Ergebnisse der kanadischen Studien und die der PROGEST-Studie besser vergleichen
zu können und da die kanadische Studie die von der FDA geforderten Einschlusskriterien
für Hitzewallungen (> 50 mittelschwere bis schwere Episoden/Woche) nicht angewendet
hatte, richteten wir unser Augenmerk beim Vergleich mit der kanadischen Studie auf
die Untergruppe von 46 Teilnehmerinnen mit schweren VMS (n = 29 erhielten Progesteron
vs. n = 17 mit Placebo), die diese Kriterien erfüllten. In der Gesamtkohorte von 114
Frauen der kanadischen Studie erhielten 68 Frauen Progesteron und 46 Placebo [13 ]. Die Charakteristika der Studienpopulationen, der Gesundheitszustand und die Begleiterkrankungen
der Teilnehmerinnen unterschieden sich zwischen den beiden Studien. Die Studienteilnehmerinnen
in der PROGEST-Studie waren älter (56,5 Jahre) als in der kanadischen Studie (55,5
Jahre in der Progesterongruppe und 54,4 Jahre in der Placebogruppe). Der
Östradiol-Serumspiegel kann sich zeitweise bis zu 2 Jahre nach der Menopause im mittleren
Bereich bewegen; die Induktion von Progesteronrezeptoren durch endogenes Östradiol
verringert sich erst mit der Zeit nach der Menopause, was die Wirkung von Progesteron
reduzieren könnte.
In der kanadischen Studie betrug die durchschnittliche Zeit seit der letzten Monatsblutung
3,9 Jahre in der Progesterongruppe und nur 2,5 Jahre in der Placebogruppe.
Der Teilnehmerinnen der kanadischen Studie hatten keine Herz-Kreislauf-Erkrankungen,
waren Nichtraucher, hatten einen BMI von unter 35, keinen Diabetes mellitus sowie
keine Hypertonie und hatten normale Elektrokardiogramme (EKG), normale Cholesterinwerte
und normale Blutzuckerwerte. Sie nahmen weder Antihypertensiva, cholesterinsenkende
Mittel noch andere Medikamente zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen oder Diabetes
und waren auch sonst gesund [13 ].
In der PROGEST-Studie hatten zwei Drittel der Teilnehmerinnen eine Begleiterkrankung,
meistens (zu 42,6%) eine Hypertonie, bekanntlich eine häufig auftretende Begleiterkrankung
bei postmenopausalen Frauen [16 ].
Da Frauen mit Hypertonie ein höheres Schlaganfallrisiko haben, wenn sie eine Östrogen
enthaltende MHT erhalten [17 ], kann dies zu einem Bias bei der Rekrutierung geführt haben, bei der die teilnehmenden
Studienzentren eine Teilnahme an der PROGEST-Studie vornehmlich Frauen mit höherem
Blutdruck nahelegten.
68,5% der Teilnehmerinnen des Full-Analysis-Set in der PROGEST-Studie erhielten eine
begleitende medikamentöse Therapie. 22,2% erhielten Betablocker, wobei es einen zufälligen
Unterschied zwischen der Placebogruppe und den Progesterongruppen gab (Placebogruppe:
42,9%, Progesteron-200-mg-Gruppe: 15,4%, Progesteron-300-mg-Gruppe: 12,5%, Progesteron-400-mg-Gruppe:
18,2%).
Falls die Begleitmedikation und der zufällige Prozentsatz an Betablockerbehandlungen
in der Placebogruppe die Erklärung dafür ist, dass der Rückgang von VMS viel ausgeprägter
war in der PROGEST-Placebogruppe als in der kanadischen Studie, wäre vielleicht anzunehmen,
dass solche Frauen von Placebointerventionen profitieren könnten.
Die kanadische Studienpopulation war auch schlanker und gesünder als durchschnittliche
Frauen mittleren Alters, und die Einschlusskriterien waren streng, z. B. im Hinblick
auf die LDL-Cholesterin-Werte und Nüchternblutzuckerwerte [13 ].
Andererseits könnte die verstärkte Aufmerksamkeit, die den Teilnehmerinnen der Studie
zuteil wurde, auch zu einer Linderung von vasomotorischen Symptomen geführt haben
und das hohe Ansprechen auf Placebo erklären, da alle Teilnehmerinnen durch die Teilnahme
an der Studie auch von nicht medikamentösen Effekten wie Unterstützung, Eigenüberwachung
sowie vermehrter Akzeptanz profitierten.
Der meistgenannte Grund für einen Studienabbruch war die mangelnde Wirksamkeit (4 Teilnehmerinnen;
Progesteron 200 mg: 1, Progesteron 300 mg: 1, Progesteron 400 mg: 2), gefolgt von
schlechter Verträglichkeit/UE (Progesteron 400 mg: 1, Placebo: 1). Während der Studie
wurden 32 therapiebedingte unerwünschte Ereignisse (TBUE) bei 18 Teilnehmerinnen vermerkt.
Die meisten in dieser Studie aufgetretenen TBUE (93,8%) waren milder oder mittelschwerer
Natur. Episoden von Blutungen und Mastodynie können bekanntlich im Zusammenhang mit
Progesteronbehandlungen auftreten, besonders bei Frauen mit noch anhaltender endogener
Östradiolproduktion, z. B. in der späten Perimenopause.
Schlussfolgerungen
Der Studie fehlt es an statistischer Aussagekraft, wegen der geringen Anzahl randomisierter
Teilnehmerinnen. Das führte zu einem vorzeitigen Studienabbruch, der nicht aus Gründen
der Sicherheit erfolgte. Es können daher keine validierten Schlussfolgerungen gezogen
werden. Dennoch zeigten die Ergebnisse eine positive Tendenz, derzufolge eine Erhöhung
der täglichen Progesterondosis zu einem Rückgang von VMS bei postmenopausalen Frauen
führte. Um diese biologische Wirksamkeitssteigerung zu bestätigen und die ursprünglichen
Ziele der PROGEST-Studie zu erfüllen, müsste eine ausreichend gepowerte randomisierte
placebokontrollierte Doppelblindstudie durchgeführt werden, mit einer Studienpopulation,
die den durchschnittlichen Gesundheitszustand postmenopausaler Frauen mit Begleiterkrankungen
und Komedikation widerspiegelt.
Eine kürzlich veröffentlichte systematische Review-Arbeit und Netzwerk-Metaanalyse
von Morga et al. untersuchte Veränderungen der Häufigkeit des Auftretens von VMS für
27 Hormonersatztherapien und Fezolinetant. Sie fanden keine signifikanten Unterschiede
in der Reduktion von vasomotorischen Symptomen verglichen mit Placebo zwischen einer
Therapie mit 300 mg Progesteron (−1,79), Hormonersatztherapien mit E2 1 mg oral (−4,0),
synthetischem konjugiertem Östrogen (−5,7) bzw. kombiniertem E2/Drospirenon (−4,07)
und Fezolinetant 45 mg (−2,78). Tibolon 2,5 mg (in dieser Meta-Analyse das einzige
nach VMS-Schweregrad auswertbare MHT-Regime) verringerte den Schweregrad der vasomotorischen
Symptome signifikant verglichen mit Fezolinetant 45 mg (die VMS-Verringerung verglichen
mit Placebo betrug − 3,38 für die 2,5-mg-Dosis) [19 ].
Noch eine klinische Bemerkung zu den Daten: Es darf nicht vergessen werden, dass viele
Studien Patienten und Patientinnen mit Begleiterkrankungen ausschließen. Das führt
dazu, dass es an Studiendaten fehlt, die auf Real-World-Patienten mit Begleiterkrankungen
anwendbar sind. Das kann dazu führen, dass entweder Patienten mit Beschwerden Behandlungen
vorenthalten werden oder dass Patienten behandelt werden, für die keine Studiendaten
generiert wurden und es daher nur eingeschränktes Wissen um Effekte und Risiken gibt.
Der oben erwähnte hohe Placeboeffekt in dieser Studie weist darauf hin, wie wichtig
es ist, VMS als relevante Beschwerden anzuerkennen und Sympathie und Unterstützung,
ob medikamentös oder in Form eines Placebos, anzubieten. Ob das für Patientinnen mit
Begleiterkrankungen relevanter ist als für gesunde Frauen und ob, falls Patientinnen
nichtmedikamentöse Behandlungen vorziehen, Placebos über 3 Monate hinweg verabreicht
und die Auswirkungen beobachtet werden
sollten, bevor andere Therapien eingeleitet werden, liegt außerhalb des Rahmens dieser
Studie, sollte aber künftig untersucht werden. Wegen der niedrigen Teilnehmerzahl
wurden in dieser Studie keine Untergruppenanalyse durchgeführt, aber weitere Forschungsarbeiten
über die Auswirkungen von Begleitmedikationen, vor allem von blutdrucksenkenden Medikationen
wie Betablocker, auf die Wirksamkeit von Progesteron und anderen VMS-Therapien würden
sich lohnen.