Auswirkungen von Progesteron auf vasomotorische Symptome in postmenopausalen Frauen (PROGEST): eine prospektive multizentrische randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie (RDPCT)

Schlüsselwörter

Progesteron - VMS - Menopause - Begleiterkrankungen - Placeboeffekt

Einleitung

Durch die Menopause bedingte vasomotorische Symptome (VMS) treten bei fast 80% aller Frauen in den Wechseljahren auf [1] und sind der wichtigste Grund für eine Hormonersatztherapie. VMS gelten als die häufigsten Klimakteriumsymptome, der Begriff VMS bezieht sich auf Hitzewallungen mit Schweißausbrüchen [2]. Vasomotorische Symptome wirken sich auf die Lebensqualität und Alltagsaktivitäten aus und können zu Schlafstörungen führen [3]. Neuere Studien fanden auch eine Verbindung zwischen VMS und negativen gesundheitlichen Folgen, z. B. ein höheres kardiovaskuläres Risiko [4]. Ethnizität und soziale Faktoren können die Prävalenz und den Schweregrad der Hitzewallungen beeinflussen. Weitere relevante Risikofaktoren sind Übergewicht, Rauchen und geringe körperliche Betätigung [5], [6].

Obwohl ungefähr 50% aller menopausalen Frauen keine oder nur über kurze Zeit Hitzewallungen verspüren, hat sich die Prävalenz von VMS in den letzten Jahrzehnten verdoppelt [6]. In den meisten Fällen ist die durchschnittliche Dauer der Beschwerden viel länger als in früher publizierten Studien [7]. In einer Stichprobe von mehr als 1400 Frauen mit VMS ermittelte die SWAN-Studie eine mittlere VMS-Dauer von mehr als 7 Jahren [7].

Die pathophysiologischen Prozesse, die zu Hitzewallungen führen, werden noch diskutiert. Die aktuell akzeptierte Ansicht ist, dass der Östrogenabfall nach der Menopause eine hypothalamische Dysfunktion der Thermoregulation auslöst, was zu einer Einschränkung der sogenannten thermoneutralen Zone führt. Das bedeutet, dass die hitzeregulierenden Mechanismen bei menopausalen Frauen bereits bei einer niedrigeren Körpertemperaturschwelle ausgelöst werden als bei prämenopausalen Frauen [2], [8]. VMS können auch nachts im Schlaf auftreten und Schlafstörungen bzw. -unterbrechungen auslösen, was zu verstärkter Schläfrigkeit und Müdigkeit tagsüber führen kann [9]. Aber Schlafstörungen und -unterbrechungen können auch ohne VMS auftreten [10]. Eine menopausale Hormontherapie (MHT) verbessert den Schlaf bei Frauen mit begleitenden VMS. Progesteron kann bei postmenopausalen Frauen mit fragmentiertem Schlaf und schlechter Schlafqualität wie ein physiologischer Regulator wirken, der die Transmission von γ-Aminobuttersäure moduliert [11]. 30% der Frauen, die an VMS leiden, entscheiden, wenn sie keine Kontraindikationen haben, über eine Hormontherapie, wenn erwiesene Alternativen wie Änderungen des Lebensstils und der Ernährung sowie die Einnahme pflanzlicher Mittel sich unzureichend auf ihre vasomotorische Symptome auswirken [12].

Eine frühere randomisierte placebokontrollierte Studie aus Kanada [13] deutete an, dass eine tägliche Dosis von 300 mg mikronisiertem Progesteron die Häufigkeit von VMS nach 12 Wochen reduziert. Bisher hatte aber keine Studie den Effekt verschiedener Dosierungen von mikronisiertem Progesteron auf die Häufigkeit und den Schweregrad von mittelschweren bis schweren VMS untersucht. Ziel dieser Studie war es daher, die Wirksamkeit und Sicherheit von mikronisiertem Progesteron bei der Reduktion der Häufigkeit und des Schweregrads von VMS in symptomatischen postmenopausalen Frauen zu untersuchen und die optimale wirksame Dosis zu identifizieren.

Methoden

Diese prospektive multizentrische randomisierte, doppelblinde placebokontrollierte klinische Studie untersuchte die Wirkung von 3 verschiedenen Dosierungen von oralem mikronisiertem Progesteron (200 mg, 300 mg, 400 mg) bzw. Placebo über 12 Wochen. Die PROGEST-Studie wurde unter der Protokollnummer BHR-401-301 und der EudraCT-Nummer 2016-004386-12 registriert.

Das primäre Ziel dieser Studie war es, die Wirkung von Progesteron als Monotherapie zur Behandlung von mittelschweren bis schweren VMS bei postmenopausalen Frauen zu überprüfen und mit einem Placebo zu vergleichen. Die VMS wurden als mild (Hitzewallungen, nicht mit vermehrtem Schwitzen verbunden), mittelschwer (Hitzewallungen, die mit vermehrtem Schwitzen verbunden waren, aber nicht zu Störungen normaler Alltagsaktivitäten und nächtlichem Aufwachen führten) und schwer (Hitzewallungen, die mit vermehrtem Schwitzen verbunden waren und zu Störungen normaler Alltagsaktivitäten und nächtlichem Aufwachen führten) eingestuft. Die sekundäre Ziele waren eine Überprüfung der Wirkung der Progesteronbehandlung auf die Häufigkeit und Schwere von VMS in Woche 4 und Woche 12 der Behandlung. Weitere sekundäre Ziele der Studie waren eine Untersuchung der Wirkung verschiedener Progesterondosierungen auf die Schwere der Symptome und die Schlafqualität über einen Zeitraum von 12 Wochen hinweg sowie eine Überprüfung der Sicherheit und Verträglichkeit von verschiedenen Progesterondosierungen verglichen mit Placebo. Alle Teilnehmerinnen gaben ihre schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an der Studie. Die Ethikkommission der Technischen Universität München (TUM) hat die Studie positiv votiert (Votum 184/17 Af; 2017). Die Studie wurde im Zeitraum von August 2017 (erste Patientin, erster Besuch) bis Dezember 2018 (letzte Patientin, letzter Besuch) durchgeführt.

Teilnehmerinnen, Randomisierung und Behandlung

Eine Zusammenfassung der Einschluss- und Ausschlusskriterien ist in [Tab. 1] dargestellt. Die teilnehmenden Frauen wurden an 12 Studienorten in Deutschland rekrutiert. Um in die Studie randomisiert zu werden, mussten die Frauen mindestens 50 mittelschwere bis schwere VMS-Episoden in den letzten 7 aufeinanderfolgenden Tagen vor dem 1. Besuch durchgemacht haben, die in einem Patientinnentagebuch dokumentiert worden waren. Die Anwendung einer Hormonersatztherapie (einschließlich der Einnahme von Phytoöstrogenen oder anderen aus Pflanzen gewonnenen Sexualhormonen) in den letzten 12 Wochen vor dem Screening-Besuch war eines der Ausschlusskriterien.

Tab. 1 Einschluss- und Ausschlusskriterien.

Einschlusskriterien	Ausschlusskriterien
Erwachsene (≥ 18 Jahre), postmenopausale Frauen, wobei die Postmenopause definiert wird als	Anwendung einer Hormonersatztherapie (einschließlich Phytoöstrogene und andere aus Pflanzen gewonnene Sexualhormone)
a. mindestens 12 Monate spontane Amenorrhö oder b. 6 Monate spontane Amenorrhö und FSH-Spiegel (FSH: follikelstimulierendes Hormon > 40 mIU/ml oder	Endometriumdicke ≥ 5 mm beim Screening-Besuch Jegliche Vorgeschichte oder aktuelles Vorhandensein oder Verdacht auf Brustkrebs, einschließlich Carcinoma in situ und andere Vorstufen von Krebserkrankungen Thromboembolisches Ereignis oder Vorgeschichte davon
c. Status mindestens 6 Wochen nach bilateraler Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie oder	Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke oder schwerer Herzerkrankung
d. Status nach einer Hysterektomie ohne Ovarektomie mit nachgewiesenem FSH-Spiegel > 40 mIU/ml und Östradiolspiegel < 20 pg/ml	Lebererkrankungen oder eine Vorgeschichte von Lebererkrankungen mit Leberenzymen, die sich seither nicht normalisiert haben, schwere Leberfunktionsstörungen
Nichtraucher	Vaginale Blutungen
Mammografie ohne pathologischen Befund im Rahmen der routinemäßigen medizinischen Vorsorge nicht länger als 12 Monate vor dem Screening-Besuch erhalten	Aktive maligne Erkrankung eines Organsystems (außer lokalisiertem Basalzellkarzinom der Haut) oder Vorgeschichte davon in den letzten 5 Jahren vor dem Screening-Besuch
Zervixabstrich (Papanicolaou-Test) ohne pathologischen Befund (d. h. < III) nicht länger als 12 Monate vor dem Screening-Besuch erhalten	Vorgeschichte von Ikterus oder generalisiertem Juckreiz in einer früheren Schwangerschaft
	Rotor-Syndrom oder Dubin-Johnson-Syndrom
	Anhaltende schwere Depression
	Behandlung mit SSRI, SNRI aus jeglichem Grund
	Akupunktur für VMS
	Diabetes mellitus
	Überempfindlichkeit gegen Progesteron oder Hilfsstoffe (z. B. Soja) der Studienmedikation
	Anamnese einer HIV-Infektion
	Begleiterkrankungen oder -therapien, die VMS verursachen können
	Bekannter oder vermuteter Drogen- oder Alkoholmissbrauch
	Bekannte schwere Niereninsuffizienz beim Screening-Besuch

Nach einer einwöchigen Screening-Phase, in der die Teilnehmerinnen das Auftreten von Hitzewallungen in einem Patientinnentagebuch festhielten, wurden die Teilnehmerinnen nach einem 1:1:1:1-Verhältnis in 1 von 4 Behandlungsgruppen randomisiert. Drei Gruppen erhielten eine aktive Behandlung mit Progesteron, die aus täglichen Dosen von 200 mg, 300 mg oder 400 mg bestand. Das Progesteron wurde in Form von Kapseln mit entweder 100 mg or 200 mg verabreicht (die 400-mg-Dosis wurde durch die Einnahme von 2 200-mg-Kapseln erreicht). Alle Teilnehmerinnen nahmen 2 Kapseln pro Tag ein; Teilnehmerinnen der 200-mg-Dosis-Gruppe erhielten 1, die Teilnehmerinnen der Placebogruppe erhielten 2 Placebokapseln. Alle Studienmedikationen wurden 1-mal am Tag vor dem Schlafengehen oral eingenommen.

Das Auftreten von Symptomen wurde 3-mal pro Woche mithilfe der Menopause-Rating-Skala und des Pittsburgh-Sleep-Quality-Indexes erfasst. Alle unerwünschten Ereignisse (UE) während der Studie wurden ebenfalls erfasst. Weitere Sicherheitsvariablen wie klinische und Ultraschallparameter wurden beim Screening (Besuch 1) und nach 12 Wochen (Besuch 5) dokumentiert.

Statistische Methoden

Alle Daten zu Sicherheit und Verträglichkeit wurden für das Safety-Analysis-Set (SAF) analysiert. Das SAF umfasst alle randomisierten Teilnehmerinnen, welche die Studienmedikation mindestens einmal erhielten. Das Full-Analysis-Set (FAS) umfasst alle Studienteilnehmerinnen des SAF, für die Daten über die Wirksamkeit nach Studienbeginn (Baseline) mindestens einmal vorlagen. Demografische und andere Basis-Charakteristika wurden für das Full-Analysis-Set (FAS) ausgewertet. Der primäre Endpunkt und wichtige sekundäre Endpunkte wurden primär für das FAS analysiert, gefolgt von einer sekundären (unterstützenden) Analyse des Per-Protocol-(PP-)Set. Das Per-Protocol-(PP-)Set umfasste alle Teilnehmerinnen des FAS, die keine wesentliche Protokollabweichung aufwiesen, d. h. Protokollabweichungen, die sich auf das Studienoutcome auswirken können.

Der Behandlungseffekt wurde in hierarchischer Ordnung für die 3 Progesterondosen und Placebo anhand einer Kovarianzanalyse (ANCOVA) und einem Basiswert (d. h. VMS-Episoden am Tag vor Studienbeginn) als Kovariable geprüft. Das Signifikanzniveau wurde als α = 5% (zweiseitig) festgelegt. Alle anderen Analysen beziehen sich nur auf das FAS.

Im Allgemeinen wurden alle Analysen nach Behandlungsgruppe stratifiziert. FAS- und PP-Set-Analysen wurden für die jeweilige Gesamtpopulation durchgeführt.

Die quantitativen Daten wurden anhand der statistischen Parameter valide N-Zahlen, fehlende N, Mittelwert, Standardabweichung (SD), Median, Minimum und Maximum analysiert. Qualitative und kategorische Variablen werden als Frequenzverteilungen dargestellt. Wenn Subgruppen anteilig berechnet werden mussten, wurde die Anzahl der Teilnehmerinnen, für welche die Variable beurteilt werden sollte, als Nenner verwendet. Die Tabellen geben aber auch die fehlenden N-Zahlen an. Für alle Wirksamkeits-Endpunkte wurden zweiseitige 95%-Konfidenzintervalle kalkuliert. Die Ergebnisse der statistischen Tests werden als p-Werte für die jeweiligen Teststatistik dargestellt.

Ergebnisse

Es wurden 74 Teilnehmerinnen in 12 Studienzentren rekrutiert. Davon wurden 55 Teilnehmerinnen in einen der 4 Behandlungsarme randomisiert (Progesteron 200 mg: 13, Progesteron 300 mg: 16, Progesteron 400 mg: 12, Placebo: 14) und in das Safety-Analysis-Set (SAF) eingeschlossen. Bei den übrigen 19 Teilnehmerinnen war der häufigste Grund für einen Ausschluss beim Screening eine insuffiziente VMS-Häufigkeit (14 Fälle). Die Studie wurde frühzeitig abgebrochen, weil die Rekrutierungsrate zu gering war, sodass nur 55 randomisierte Teilnehmerinnen für eine Analyse zur Verfügung standen. Der Studie fehlt es daher an statistischer Aussagekraft.

Das SAF bestand aus 55 Teilnehmerinnen. Für eine Teilnehmerin aus dem SAF standen nach Studienbeginn (post Baseline) keine Daten über die Wirksamkeit zur Verfügung und sie wurde daher vom FAS ausgeschlossen. Das endgültige FAS umfasst daher 54 Teilnehmerinnen. 44 Teilnehmerinnen verblieben in der Studie gemäß dem Studienprotokoll (Per Protocol, PP). Der Studienablauf ist in [Abb. 1] dargestellt.

Abb. 1 Flussdiagramm (Consort-Diagramm) der Studienteilnehmerinnen. Abkürzungen: SAF: Safety-Analysis-Set; FAS: Full-Analysis-Set; PP-Set: Per-Protocol-Set.

Demografische Charakteristika

Die demografischen Charakteristika sind in [Tab. 2] zusammengefasst. Gemäß den Einschlusskriterien waren keine der Teilnehmerinnen zum Studienzeitpunkt Raucherin. Alle Teilnehmerinnen waren Kaukasierinnen, und die überwiegende Mehrheit war aktuell erwerbstätig (85,2%) oder bereits in Rente (13,0%). Das Durchschnittsalter betrug 56,5 Jahre, und der durchschnittliche Body-Mass-Index (BMI) lag bei 27,9 kg/m². 37 Teilnehmerinnen nahmen zusätzliche Medikamente, beispielsweise nahmen 12 (22,2%) Teilnehmerinnen Betablocker. Zwei Drittel der Teilnehmerinnen hatten aktuell relevante Begleiterkrankungen. Die häufigste Begleiterkrankung war Hypertonie ([Tab. 2]).

Tab. 2 Demografische Charakteristika zu Beginn der Studien (Baseline) – FAS (Full-Analysis-Set).

Variable	Statistik	Progesteron 200 mg N = 13	Progesteron 300 mg N = 16	Progesteron 400 mg N = 11	Placebo N = 14	gesamt N = 54
Alter beim Screening (Jahre)	Mittelwert	54,6	57,2	57,4	56,6	56,5
	Standardabweichung	2,57	6,79	6,74	5,84	5,72
Begleiterkrankungen	valide N (%)	9 (69,2)	10 (62,5)	7 (63,6)	10 (71,4)	36 (66,7)
BMI (kg/m2)	Mittelwert	30,5	26,5	27,0	27,9	27,9
	Standardabweichung	7,34	4,31	5,40	5,42	5,71
Raucher-Vorgeschichte, N (%)	niemals geraucht	9 (69,2)	16 (100,0)	9 (81,8)	12 (85,7)	46 (85,2)
	früher geraucht	4 (30,8)	0 (0,0)	2 (18,2)	2 (14,3)	8 (14,8)
Hypertonie	valide N (%)	6 (46,2)	6 (37,5)	5 (45,5)	6 (42,9)	23 (42,6)
Komedikation	valide N (%)	9 (69,2)	12 (75,0)	7 (63,6)	9 (64,3)	37 (68,5)
Betablocker	valide N (%)	2 (15,4)	2 (12,5)	2 (18,2)	6 (42,9)	12 (22,2)

Körperliche und gynäkologische Untersuchung

Sicherheitsvariablen, d. h. eine körperliche und gynäkologische Untersuchung sowie Messungen der Endometriumdicke, wurden zu Beginn der Studie (Besuch 1: Screening) und am Ende der Studie (Besuch 5: Woche 12) durchgeführt. Es gab keine pathologischen Befunde bei den körperlichen Untersuchungen. Bei der gynäkologischen Untersuchung fanden sich pathologische Befunde bei 3 Teilnehmerinnen (5,6%) bei Besuch 1 und bei 2 Teilnehmerinnen (4,3%) bei Besuch 5. Die Befunde waren vaginale Blutung (n = 3), Ovarialzyste (n = 1) und Verdickung des Endometriums (n = 1). Die durchschnittliche Endometriumdicke, die beim 1. Besuch gemessen wurde, betrug 2,1 mm; die durchschnittliche Endometriumdicke beim 5. Besuch betrug 2,0 mm ([Tab. 3]).

Tab. 3 Gynäkologische Untersuchung und Endometriumdicke – FAS (BHR-401 = Progesteron).

Variable	Besuch	Statistik	BHR-401 200 mg N = 13	BHR-401 300 mg N = 16	BHR-401 400 mg N = 11	Placebo N = 14	Gesamt N = 54
Pathologischer Befund in der gynäkologischen Untersuchung, n (%)	V1	ja	0 (0,0)	1 (6,3)	1 (9,1)	1 (7,1)	3 (5,6)
		nein	13 (100,0)	15 (93,8)	10 (90,9)	13 (92,9)	51 (94,4)
		fehlt	0	0	0	0	0
	V5	ja	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (10,0)	1 (8,3)	2 (4,3)
		nein	11 (100,0)	14 (100,0)	9 (90,0)	11 (91,7)	45 (95,7)
		fehlt	2	2	1	2	7
Endometriumdicke (mm)	V1	valide N	9	13	8	10	40
		Mittelwert	2,4	2,1	2,0	2,0	2,1
		Standardabweichung	1,04	1,19	1,08	0,70	1,00
	V5	valide N	8	12	7	10	37
		Mittelwert	2,1	2,3	2,1	1,7	2,0
		Standardabweichung	0,91	1,29	1,38	0,58	1,06

Vasomotorische Symptome

Die durchschnittliche Anzahl mittelschwerer oder schwerer VMS-Episoden pro Tag war 10 (Placebogruppe) bis 12 (Progesteron 300 mg Gruppe) zu Beginn der Studie. In Woche 12 hatte sich die durchschnittliche Zahl in allen 4 Behandlungsgruppen verringert (Progesteron 200 mg: − 7,7 Episoden/Tag, Progesteron 300 mg: − 8,3 Episoden/Tag, Progesteron 400 mg: − 9,0 Episoden/Tag, Placebo: − 7,4 Episoden/Tag). Wegen der niedrigen Teilnehmerzahl fanden die ANCOVA-Modelle keine signifikanten Unterschiede zwischen Placebo und allen Progesterondosierungen bezüglich des Umfangs der Reduzierung von VMS ([Tab. 4]). Die Ergebnisse der Sensitivitätsanalysen für die primäre Wirksamkeitsvariable im PP-Datensatz unterschied sich nicht signifikant von der primären Analyse des FAS. Die Details zum Auftreten von mittelschweren und schweren VMS-Episoden und dem Ablauf der Schwere von VMS in wöchentlichen Abständen von Beginn der Studie (Baseline) bis zu Woche 12 sind in [Abb. 2] und [3] dargestellt. Für die primären und wichtigsten sekundären Wirksamkeitsvariablen wurden keine signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen nachgewiesen.

Tab. 4 Primäre Wirksamkeitsbewertung – FAS (BHR-401 = Progesteron).

Variable	Statistik	BHR-401 200 mg N = 13	BHR-401 300 mg N = 16	BHR-401 400 mg N = 11	Placebo N = 14
* p-Werte für das ANCOVA-Modell mit der Ausgangshäufigkeit der VMS als Kovariable
Veränderung der Häufigkeit von mittelschweren und schweren VMS pro Tag zwischen dem Studienbeginn (Baseline) und Woche 12	valide N	12	16	10	13
	Mittelwert	−7,70	−8,29	−9,00	−7,40
	Standardabweichung	4,913	7,725	4,046	3,579
	L 95%-KI	−10,82	−12,40	−11,89	−9,57
	U 95%-KI	−4,57	−4,17	−6,11	−5,24
Test vs. Placebo	p-Wert*	0,8798	0,7457	0,1397	–

Abb. 2 Tägliche Häufigkeit von mittelschweren und schweren VMS-Episoden in wöchentlichen Abständen von Anbeginn der Studie (Baseline) – FAS (BHR-401= Progesteron).

Abb. 3 Änderungen des Schweregrads von VMS in wöchentlichen Abständen von Beginn der Studie (Baseline) – FAS (BHR-401 = Progesteron).

Sicherheit und Verträglichkeit, unerwünschte Ereignisse

Insgesamt traten bei 18 Teilnehmerinnen (32,7%) dieser Studie 32 therapiebedingte unerwünschte Ereignisse (TBUE) auf. Die Definition von TBUE war jedes unerwünschte Ereignis (UE), das am 1. Tag (Baseline) oder nach Beginn der Studie auftrat bzw., falls es sich um bestehende Erkrankungen handelte, das sich nach dem 1. Tag der Studie verschlimmerte und innerhalb der Behandlungszeit mit der Studienmedikation auftrat.

Die meisten TBUE waren geringfügiger Natur (d. h. nicht schwerwiegende UEs) und traten in der Placebogruppe auf (12 TBUE bei 5 Teilnehmerinnen). Die Inzidenzrate, d. h. die Anzahl der Teilnehmerinnen mit mindestens einem TBUE, war in der Progesteron-300-mg-Gruppe am höchsten (37,5%) und in der Progesteron-400-mg-Gruppe am niedrigsten (25,0%). [Tab. 5] zeigt die häufigsten nach dem Organklassensystem (System Organ Class, SOC) unterteilten TBUE. Wegen der geringen Anzahl der Studienteilnehmerinnen beziehen sich die folgenden Beschreibungen von TBUE auf das Gesamt-SAF, ohne dass auf die Unterschiede zwischen den Gruppen eingegangen wird. Bei 6 Teilnehmerinnen (10,9%) trat mindestens 1 medikamentenbedingtes TBUE auf. Die häufigsten medikamentenbedingten TBUE in dieser Studie waren vaginale Blutungen (4 Teilnehmerinnen, 7,3%), gefolgt von Brustschmerzen (2 Teilnehmerinnen, 3,6%). Vier unerwünschte Ereignisse führten zu einem Absetzen der Studienmedikation bei 3 Teilnehmerinnen (Progesteron 400 mg: 2 Teilnehmerinnen, Placebo: 1 Teilnehmerin). Die unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit, Ohnmacht, vaginale Blutung und paroxysmale Tachykardie. Übelkeit und Ohnmacht traten bei derselben Teilnehmerin in der Progesteron-400-mg-Gruppe auf. Der Ohnmachtsanfall dieser Teilnehmerin war das einzige dokumentierte ernsthafte unerwünschte Ereignis (SAE) und erforderte eine Einweisung der Frau ins Krankenhaus am Tag nach Behandlungsbeginn mit Progesteron, was zu einem Absetzen des Medikaments führte. Nach der Beurteilung des lokalen Untersuchers stand das Ereignis aber nicht im Zusammenhang mit dem Medikament.

Tab. 5 Auftreten von TBUE gemäß dem Organklassensystem (SOC) – SAF (BHR-401 = Progesteron).

SOC PT	BHR-401 200 mg N = 13	BHR-401 300 mg N = 16	BHR-401 400 mg N = 12	Placebo N = 14	gesamt N = 55
	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)
Herzerkrankungen	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (14,3)	2 (3,6)
Herzrhythmusstörungen	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (7,1)	1 (1,8)
paroxysmale Tachykardie	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (7,1)	1 (1,8)
allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	2 (15,4)	2 (12,5)	0 (0,0)	0 (0,0)	4 (7,3)
grippeähnliche Erkrankung	1 (7,7)	1 (6,3)	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (3,6)
Unwohlsein	0 (0,0)	1 (6,3)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (1,8)
peripheres Ödem	1 (7,7)	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (1,8)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	2 (15,4)	4 (25,0)	0 (0,0)	1 (7,1)	7 (12,7)
Bronchitis	0 (0,0)	1 (6,3)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (1,8)
Blasenentzündung	2 (15,4)	2 (12,5)	0 (0,0)	0 (0,0)	4 (7,3)
Nasopharyngitis	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (7,1)	1 (1,8)
Sinusitis	0 (0,0)	1 (6,3)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (1,8)
Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen	1 (7,7)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (7,1)	2 (3,6)
Arthralgie	1 (7,7)	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (1,8)
Rückenschmerzen	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (7,1)	1 (1,8)
psychiatrische Erkrankungen	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (14,3)	2 (3,6)
Nervosität	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (7,1)	1 (1,8)
Unruhe	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (7,1)	1 (1,8)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	0 (0,0)	1 (6,3)	2 (16,7)	1 (7,1)	4 (7,3)
Brustschmerzen	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (8,3)	1 (7,1)	2 (3,6)
Verdickung des Endometriums	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (8,3)	0 (0,0)	1 (1,8)
Ovarialzyste	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (8,3)	0 (0,0)	1 (1,8)
vaginale Blutung	0 (0,0)	1 (6,3)	2 (16,7)	1 (7,1)	4 (7,3)

Diskussion

In Deutschland ist mikronisiertes Progesteron in einer täglichen Dosis von 100 mg bzw. 200 mg als Endometriumschutz während einer menopausalen Hormonersatztherapie mit Östrogen zugelassen. Die PROGEST-Studie hat den Einsatz von Progesteron als Monotherapie zur Behandlung von menopausalen vasomotorischen Symptomen geprüft. Da die Studie vorzeitig aus nicht medizinischen Gründen abgebrochen wurde, basieren die hier zusammengefassten Studienergebnisse auf rund einem Drittel der geplanten Stichprobengröße. Das hängt mit der unzureichenden Rekrutierungsrate zusammen, bei der am Ende nur 55 randomisierte Teilnehmerinnen für die Analyse zur Verfügung standen. Wegen der niedrigen Anzahl randomisierter Studienteilnehmerinnen fehlt es bei den Vergleichen zwischen den Behandlungsgruppen an statistischer Aussagekraft. Die Ergebnisse und Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen sind daher mit Vorsicht zu interpretieren. Trotzdem weisen die Ergebnisse dieser Studie auf einige interessante Befunde hin, die unser Verständnis von Klimakteriumbeschwerden und ihrer Behandlung vertiefen könnten, wobei am auffälligsten die deutliche und unerwartet große Verbesserung der vasomotorischen Symptome in der Placebogruppe war.

Die durchschnittliche Anzahl mittelschwerer und schwerer VMS-Episoden am Tage verringerte sich von durchschnittlich 10 (Placebogruppe) bis 12 (Progesteron 300 mg) Episoden pro Tag zu Beginn der Studie bis Woche 12 in allen 4 Behandlungsgruppen (Progesteron 200 mg: − 7,7 Episoden/Tag, Progesteron 300 mg: − 8,3 Episoden/Tag, Progesteron 400 mg: − 9,0 Episoden/Tag, Placebo: − 7,4 Episoden/Tag). Obwohl eine dosisabhängige Tendenz zwischen den Progesterongruppen beobachtet wurde, auch im Vergleich zu Placebo, gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Dosierungsgruppen, wahrscheinlich wegen der limitierten Anzahl randomisierter Teilnehmerinnen. Entsprechend gab es für die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsvariablen weder signifikante Unterschiede noch dosisabhängige Tendenzen zwischen den Progesterongruppen bzw. der Placebogruppe.

Dennoch ist das Ausmaß der Verringerung von VMS in dieser Studie vergleichbar mit den Ergebnissen einer früheren Studie von Hitchcock et al., die eine durchschnittliche Reduktion von VMS von −1,9 am Tag fand. In dieser Studie wurde nur 1 Progesterondosis (300 mg/d) mit Placebo in einem 1:1 Studiendesign verglichen [13]. Fezolinetant ist ein anderes Vergleichspräparat, das kürzlich für die Behandlung von VMS in postmenopausalen Frauen zugelassen wurde. Die Auswirkungen von 2 Dosierungen dieses Medikaments in der 1 : 1 : 1 placebokontrollierten 3-armigen Skylight-2-Studie bestanden aus einer Verringerung der VMS um −1,82 bis −2,55 pro Tag verglichen mit Placebo [18], während die durchschnittliche Verringung der VMS in der PROGEST-Studie (verglichen mit Placebo), die auch die Auswirkungen einer maximalen Progesterondosis von 400 mg/d untersuchte, −1,6 VMS betrug ([Tab. 4]). Im Gegensatz zu der früheren kanadischen Studie, die im Jahre 2012 veröffentlicht wurde [13], konnten die hier vorgestellten Ergebnisse der PROGEST-Studie nicht bestätigen, dass die Einnahme von 300 mg mikronisiertem Progesteron einmal am Tag die Häufigkeit von VMS wesentlich stärker verringert als Placebo nach 12 Wochen. Dies lag hauptsächlich an dem unerwartet hohen Placeboeffekt in der PROGEST-Studie. In dem kanadischen PRCT wurde nur 1 Progesterondosis (300 mg) untersucht und mit Placebo verglichen. Was besonders auffällt, ist der Rückgang der VMS-Häufigkeit in der Placebogruppe, der in der PROGEST-Studie viel größer war als in der kanadischen Studie [13].

Caliskan, Bingel et al. stellten fest, dass Placeboeffekte stärker in Studien mit mehreren Behandlungsarmen sind, und argumentieren, dass dies eine Folge der positiven Erwartungen der Studienteilnehmer sein könnte, da die Wahrscheinlichkeit, dass sie ein Verummedikament erhalten, höher ist, was sich positiv auf den Placeboeffekt auswirkt [14], [15].

Um die Ergebnisse der kanadischen Studien und die der PROGEST-Studie besser vergleichen zu können und da die kanadische Studie die von der FDA geforderten Einschlusskriterien für Hitzewallungen (> 50 mittelschwere bis schwere Episoden/Woche) nicht angewendet hatte, richteten wir unser Augenmerk beim Vergleich mit der kanadischen Studie auf die Untergruppe von 46 Teilnehmerinnen mit schweren VMS (n = 29 erhielten Progesteron vs. n = 17 mit Placebo), die diese Kriterien erfüllten. In der Gesamtkohorte von 114 Frauen der kanadischen Studie erhielten 68 Frauen Progesteron und 46 Placebo [13]. Die Charakteristika der Studienpopulationen, der Gesundheitszustand und die Begleiterkrankungen der Teilnehmerinnen unterschieden sich zwischen den beiden Studien. Die Studienteilnehmerinnen in der PROGEST-Studie waren älter (56,5 Jahre) als in der kanadischen Studie (55,5 Jahre in der Progesterongruppe und 54,4 Jahre in der Placebogruppe). Der Östradiol-Serumspiegel kann sich zeitweise bis zu 2 Jahre nach der Menopause im mittleren Bereich bewegen; die Induktion von Progesteronrezeptoren durch endogenes Östradiol verringert sich erst mit der Zeit nach der Menopause, was die Wirkung von Progesteron reduzieren könnte.

In der kanadischen Studie betrug die durchschnittliche Zeit seit der letzten Monatsblutung 3,9 Jahre in der Progesterongruppe und nur 2,5 Jahre in der Placebogruppe.

Der Teilnehmerinnen der kanadischen Studie hatten keine Herz-Kreislauf-Erkrankungen, waren Nichtraucher, hatten einen BMI von unter 35, keinen Diabetes mellitus sowie keine Hypertonie und hatten normale Elektrokardiogramme (EKG), normale Cholesterinwerte und normale Blutzuckerwerte. Sie nahmen weder Antihypertensiva, cholesterinsenkende Mittel noch andere Medikamente zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen oder Diabetes und waren auch sonst gesund [13].

In der PROGEST-Studie hatten zwei Drittel der Teilnehmerinnen eine Begleiterkrankung, meistens (zu 42,6%) eine Hypertonie, bekanntlich eine häufig auftretende Begleiterkrankung bei postmenopausalen Frauen [16].

Da Frauen mit Hypertonie ein höheres Schlaganfallrisiko haben, wenn sie eine Östrogen enthaltende MHT erhalten [17], kann dies zu einem Bias bei der Rekrutierung geführt haben, bei der die teilnehmenden Studienzentren eine Teilnahme an der PROGEST-Studie vornehmlich Frauen mit höherem Blutdruck nahelegten.

68,5% der Teilnehmerinnen des Full-Analysis-Set in der PROGEST-Studie erhielten eine begleitende medikamentöse Therapie. 22,2% erhielten Betablocker, wobei es einen zufälligen Unterschied zwischen der Placebogruppe und den Progesterongruppen gab (Placebogruppe: 42,9%, Progesteron-200-mg-Gruppe: 15,4%, Progesteron-300-mg-Gruppe: 12,5%, Progesteron-400-mg-Gruppe: 18,2%).

Falls die Begleitmedikation und der zufällige Prozentsatz an Betablockerbehandlungen in der Placebogruppe die Erklärung dafür ist, dass der Rückgang von VMS viel ausgeprägter war in der PROGEST-Placebogruppe als in der kanadischen Studie, wäre vielleicht anzunehmen, dass solche Frauen von Placebointerventionen profitieren könnten.

Die kanadische Studienpopulation war auch schlanker und gesünder als durchschnittliche Frauen mittleren Alters, und die Einschlusskriterien waren streng, z. B. im Hinblick auf die LDL-Cholesterin-Werte und Nüchternblutzuckerwerte [13].

Andererseits könnte die verstärkte Aufmerksamkeit, die den Teilnehmerinnen der Studie zuteil wurde, auch zu einer Linderung von vasomotorischen Symptomen geführt haben und das hohe Ansprechen auf Placebo erklären, da alle Teilnehmerinnen durch die Teilnahme an der Studie auch von nicht medikamentösen Effekten wie Unterstützung, Eigenüberwachung sowie vermehrter Akzeptanz profitierten.

Der meistgenannte Grund für einen Studienabbruch war die mangelnde Wirksamkeit (4 Teilnehmerinnen; Progesteron 200 mg: 1, Progesteron 300 mg: 1, Progesteron 400 mg: 2), gefolgt von schlechter Verträglichkeit/UE (Progesteron 400 mg: 1, Placebo: 1). Während der Studie wurden 32 therapiebedingte unerwünschte Ereignisse (TBUE) bei 18 Teilnehmerinnen vermerkt. Die meisten in dieser Studie aufgetretenen TBUE (93,8%) waren milder oder mittelschwerer Natur. Episoden von Blutungen und Mastodynie können bekanntlich im Zusammenhang mit Progesteronbehandlungen auftreten, besonders bei Frauen mit noch anhaltender endogener Östradiolproduktion, z. B. in der späten Perimenopause.

Schlussfolgerungen

Der Studie fehlt es an statistischer Aussagekraft, wegen der geringen Anzahl randomisierter Teilnehmerinnen. Das führte zu einem vorzeitigen Studienabbruch, der nicht aus Gründen der Sicherheit erfolgte. Es können daher keine validierten Schlussfolgerungen gezogen werden. Dennoch zeigten die Ergebnisse eine positive Tendenz, derzufolge eine Erhöhung der täglichen Progesterondosis zu einem Rückgang von VMS bei postmenopausalen Frauen führte. Um diese biologische Wirksamkeitssteigerung zu bestätigen und die ursprünglichen Ziele der PROGEST-Studie zu erfüllen, müsste eine ausreichend gepowerte randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie durchgeführt werden, mit einer Studienpopulation, die den durchschnittlichen Gesundheitszustand postmenopausaler Frauen mit Begleiterkrankungen und Komedikation widerspiegelt.

Eine kürzlich veröffentlichte systematische Review-Arbeit und Netzwerk-Metaanalyse von Morga et al. untersuchte Veränderungen der Häufigkeit des Auftretens von VMS für 27 Hormonersatztherapien und Fezolinetant. Sie fanden keine signifikanten Unterschiede in der Reduktion von vasomotorischen Symptomen verglichen mit Placebo zwischen einer Therapie mit 300 mg Progesteron (−1,79), Hormonersatztherapien mit E2 1 mg oral (−4,0), synthetischem konjugiertem Östrogen (−5,7) bzw. kombiniertem E2/Drospirenon (−4,07) und Fezolinetant 45 mg (−2,78). Tibolon 2,5 mg (in dieser Meta-Analyse das einzige nach VMS-Schweregrad auswertbare MHT-Regime) verringerte den Schweregrad der vasomotorischen Symptome signifikant verglichen mit Fezolinetant 45 mg (die VMS-Verringerung verglichen mit Placebo betrug − 3,38 für die 2,5-mg-Dosis) [19].

Noch eine klinische Bemerkung zu den Daten: Es darf nicht vergessen werden, dass viele Studien Patienten und Patientinnen mit Begleiterkrankungen ausschließen. Das führt dazu, dass es an Studiendaten fehlt, die auf Real-World-Patienten mit Begleiterkrankungen anwendbar sind. Das kann dazu führen, dass entweder Patienten mit Beschwerden Behandlungen vorenthalten werden oder dass Patienten behandelt werden, für die keine Studiendaten generiert wurden und es daher nur eingeschränktes Wissen um Effekte und Risiken gibt. Der oben erwähnte hohe Placeboeffekt in dieser Studie weist darauf hin, wie wichtig es ist, VMS als relevante Beschwerden anzuerkennen und Sympathie und Unterstützung, ob medikamentös oder in Form eines Placebos, anzubieten. Ob das für Patientinnen mit Begleiterkrankungen relevanter ist als für gesunde Frauen und ob, falls Patientinnen nichtmedikamentöse Behandlungen vorziehen, Placebos über 3 Monate hinweg verabreicht und die Auswirkungen beobachtet werden sollten, bevor andere Therapien eingeleitet werden, liegt außerhalb des Rahmens dieser Studie, sollte aber künftig untersucht werden. Wegen der niedrigen Teilnehmerzahl wurden in dieser Studie keine Untergruppenanalyse durchgeführt, aber weitere Forschungsarbeiten über die Auswirkungen von Begleitmedikationen, vor allem von blutdrucksenkenden Medikationen wie Betablocker, auf die Wirksamkeit von Progesteron und anderen VMS-Therapien würden sich lohnen.

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