Pathologie: Diagnostik, Befundung und Künstliche Intelligenz

Zusammenfassung

Die Mammapathologie stellt aufgrund des breiten Spektrums funktioneller, reaktiver und neoplastischer Veränderungen der Mamma eine besondere diagnostische Herausforderung dar. Objektivierbare und reproduzierbare Kriterien sind der Schlüssel zu einer validen Diagnose. Neben der diagnostischen Einordung der Läsionen ist es Aufgabe der Pathologinnen und Pathologen, alle Tumor-Eigenschaften zu erkennen und zu dokumentieren, die für das klinische Management relevant sind. Die moderne personalisierte Medizin basiert auf einer zeitgemäßen, validen pathomorphologischen und molekularpathologischen Diagnostik. Befundberichte sollen verständlich, vollständig und zügig verfasst werden. Hierfür bieten sich strukturierte Pathologieberichte an. Bevor die Künstliche Intelligenz die an sie gerichteten Hoffnungen hinsichtlich der Beschleunigung und Objektivierung der Befundung erfüllen kann, müssen neben der Erklärbarkeit der KI-generierten Entscheidungen noch technische und finanzielle Limitationen überwunden werden.

Schlüsselwörter

Mammapathologie - Biomarker - personalisierte Medizin - Pathologiebericht - Künstliche Intelligenz

Einleitung

Die Pathologie hat in den letzten beiden Jahrzehnten eine rasante Entwicklung vollzogen. Der deskriptiv-diagnostische Schwerpunkt wurde durch die Möglichkeiten der Molekularpathologie erweitert. Dies hat zum Verständnis der Kanzerogenese und Progression verschiedener Tumor-Erkrankungen, einschließlich des Mammakarzinoms, wesentlich beigetragen, die Differenzierung von Tumor-Entitäten verfeinert und die Erkennung von pathogenen oder wahrscheinlich pathogenen Genvarianten ermöglicht, die heute in der Präzisionsmedizin für die Vorhersage des Ansprechens auf zielgerichtete Medikamente genutzt werden. Der Gehalt an Informationen, der heute aus den Gewebeproben der Patient*innen gewonnen werden kann, hat sich hierdurch vervielfacht. Dies wird sich im Kontext innovativer Therapiestrategien, die auf mRNA-Sequenzierung und Proteomik aufbauen, noch weiter erhöhen.

Dank der Innovationsbereitschaft und dem Qualitätsbewusstsein der deutschen Pathologinnen und Pathologen wurden die neuen Methoden – ebenso wie erforderliche Maßnahmen der Qualitätssicherung – schnell, flächendeckend und sektorenübergreifend in Deutschland etabliert. Die Qualitätssicherungs-Initiative Pathologie GmbH (QuIP), die von der Deutschen Gesellschaft für Pathologie e.V. (DGP) und dem Berufsverband Deutscher Pathologinnen und Pathologen e.V. (BDP) initiiert wurde, startete 2004 mit immunhistochemischen Ringversuchen und bietet heute ein großes Spektrum an Ringversuchen an, auch zu den molekularpathologischen Fragestellungen. Im europäischen Vergleich nimmt Deutschland heute bei der Verfügbarkeit qualitätsgesicherter Biomarker-Diagnostik eine Spitzenposition ein [1].

Als weitere, in die Zukunft weisende Entwicklungsthemen werden Digitalisierung und Künstliche Intelligenz als Bausteine einer modernen „Next Generation Pathology“ (so das Motto der DGP-Jahrestagung 2024) verstanden und seit einigen Jahren zunehmend in den Pathologien implementiert und vorangetrieben. Die Digitalisierungsoptionen in der Pathologie sind zahlreich: Labor-Workflow, Scannen der Schnittpräparate für die Begutachtung am Monitor und automatisierte Quantifizierung immunhistologischer Marker, Befunderstellung mittels Spracherkennung, Erstellung strukturierter, standardisierter Befundberichte, elektronische Weitergabe der Befundberichte an Praxen und Kliniken über definierte Schnittstellen und Krebsregister-Meldung. Die Einsatzgebiete der Künstlichen Intelligenz zur Optimierung der Prozesse und Unterstützung der Diagnostik sind dementsprechend vielfältig – und reichen von der Priorisierung der Fälle für die Diagnostik, über das Vor-Screenen von Biopsien und die Quantifizierung von Expressionsprofilen, bis hin zur Erstellung standardisierter Befundberichte sowie zur systematischen Interpretation umfangreicher Datensätze [2] [3] [4].

Der vorliegende Beitrag hat zum Ziel, die besonderen Anforderungen an eine moderne, zukunftsfähige Mammapathologie-Befundung darzustellen und die Möglichkeiten und Grenzen der Künstlichen Intelligenz in diesem Kontext aufzuzeigen.

Besonderheiten der Mammapathologie

In der Versorgung von Frauen mit suspekten Veränderungen der Mamma ist die Pathologie das entscheidende Bindeglied zwischen Diagnostik und Therapie – ob im Rahmen des Mammografie-Screenings oder außerhalb. Einerseits gilt es, das morphologische Korrelat für die suspekte Bildgebung oder klinische Symptomatik zu identifizieren, andererseits die Weichen für die geeignete Therapie zu stellen.

Die Vielfalt der Mammaläsionen im Hinblick auf klinisch-bildgebende Präsentation, Morphologie, molekulare Eigenschaften und biologisches Verhalten ist groß und stellt eine besondere Herausforderung dar. Diese kommt sowohl bei der Routinediagnostik als auch im Kontext einer KI-assistierten Befundung zum Tragen. Aus morphologischer Sicht ist die Mamma ein außergewöhnlich buntes Organ, das hormonellen Einflüssen unterliegt. Dementsprechend wird das ohnehin breite histologische Spektrum gutartiger und bösartiger Neoplasien durch physiologisch-funktionelle Veränderungen (wie die Mastopathie) ergänzt, welche häufig und in hoher Formenvielfalt vorkommen und mit den Neoplasien vielfältig kombiniert sein können. Benigne Veränderungen können Vorstufen für die maligne Entartung sein, andere bergen das Risiko einer Fehlinterpretation, weil sie morphologisch einem invasiven Karzinom stark ähneln (sogenannter „Karzinom-Mimiker“). Intraduktale Epithel-Proliferationen stellen in der Mammapathologie einen zahlenmäßig großen Bereich dar. Hier ist es notwendig, auf der Basis von qualitativen und quantitativen Kriterien eine diagnostische Stratifizierung und Einschätzung des Progressionspotenzials vorzunehmen. Auch die invasiven Karzinome der Mamma weisen ein ungewöhnlich breites morphologisches Spektrum auf, das durch die Eigenschaften der Tumorzellen selbst, deren architekturelle Muster und das Ausmaß der Stromareaktion geprägt wird.

Es gilt, die unterschiedlichen Entitäten zu erkennen und anhand von qualitativen und quantitativen Kriterien eine prognostische Stratifizierung zu erreichen. Die Beschreibung quantifizierbarer Kriterien für das histologische Grading des Mammakarzinoms wurde zu einem vergleichsweise frühen Zeitpunkt eingeführt [5] [6].

Die WHO-Klassifikation bildet die Basis einer kriterienbasierten Diagnostik, die neben pathomorphologischen Eigenschaften auch molekularpathologische Aspekte berücksichtigt und die regelmäßig aktualisiert wird [7]. Diagnostische Kriterien erweisen ihren Nutzen insbesondere dann, wenn es darum geht, Karzinom-Mimiker zu erkennen und nicht fälschlich als Karzinom zu interpretieren. Die Gefahr für den Diagnostiker besteht vor allem dann, wenn verschiedene nicht invasive Veränderungen so aufeinandertreffen, dass sie wie ein invasives Karzinom erscheinen. So kann die Besiedelung einer sklerosierten Adenose durch ein duktales Carcinoma in situ (DCIS) oder ein lobuläres Carcinoma in situ (LCIS) als invasives Karzinom fehlinterpretiert werden, wenn die myoepitheliale Auskleidung der Azini nicht erkannt wird.

Immunhistologie und Molekularpathologie haben das diagnostische Methodenspektrum erweitert und wurden gerade in der Mammapathologie, ebenso wie in der Hämatopathologie, frühzeitig genutzt. So spielt die Immunhistologie bei der Differenzialdiagnose intraduktaler Epithel-Proliferationen, der Differenzierung nicht invasiver und invasiver Läsionen, der histologischen Typisierung des Mammakarzinoms sowie der Differenzialdiagnose spindelzelliger Läsionen eine entscheidende Rolle. Auch wenn strukturelle Veränderungen und architekturelle Besonderheiten es dem Pathologen ermöglichen, bereits in der Übersichtsvergrößerung ein Karzinom zu vermuten, ist es im Zweifelsfall der immunhistologische Nachweis des Fehlens von Myoepithelien und der Destruktion der Basalmembran, welcher eine sichere Grenzziehung zwischen invasiven und nicht invasiven Läsionen erlaubt.

Die Therapie im Blick

Neben der histologischen Vielfalt der Mammaläsionen stellt das sich rasant erweiternde Spektrum therapeutischer Möglichkeiten eine besondere Herausforderung dar. Es gehört zu den Aufgaben der Pathologen, alle Gewebseigenschaften zu erkennen und zu dokumentieren, die für das klinische Management relevant sind. Dies setzt eine Kenntnis der Parameter voraus, die spezifische therapeutische Konsequenzen bzw. Empfehlungen nach sich ziehen. Orientierungsgrundlage sind auch für Pathologen die interdisziplinär entwickelte S3-Leitlinie und die AGO-Empfehlungen [8] [9] [10].

Die Bestimmung der ER-Expression (ER: Östrogen-Rezeptor), der PR-Expression (PR: Progesteron-Rezeptor) sowie des HER2-Status und des Ki67-Proliferationsindex erfolgt heutzutage leitliniengemäß als Reflextestung beim primären Mammakarzinom. Die Ergebnisse der semiquantitativ ausgewerteten Testung sind zur Festlegung der systemischen (neo-)adjuvanten Therapie notwendig und beeinflussen in der Folge auch den Zeitpunkt der Operation. Beim metastasierten Mammakarzinom wird die Bestimmung von ER, PR und HER2 in Abhängigkeit von dem resultierenden Rezeptor-Status durch die Analytik weiterer Parameter ergänzt, um potenzielle Angriffspunkte neuer zielgerichteter Therapie zu identifizieren. Dabei nimmt die Anzahl ansteuerbarer Zielstrukturen seit wenigen Jahren auch beim Mammakarzinom rapide zu. Neben der Immunhistologie (PD-L1) und In-situ-Hybridisierung (HER2) kommen auch DNA-basierte molekulare Analyseverfahren, beispielsweise mittels PCR oder NGS, zum Einsatz, um Veränderungen in ansteuerbaren Signalwegen zu detektieren (u.a. PIK3CA, AKT1, PTEN). Die Analysen am Gewebe wurden um die Analyse zellfreier, zirkulierender DNA (cfDNA) im Blutplasma (Liquid Biopsy) erweitert (ESR1, PIK3CA).

Um mit dem rasanten Wissenszuwachs bei zunehmender Arbeitsverdichtung Schritt halten zu können, bietet die QuIP für Patholog*innen und onkologisch tätige Ärzt*innen ein Informationsportal zum Mammakarzinom an [11]. Dieses bildet den aktuellen Wissensstand zur Biomarker-Diagnostik und die sich daraus ergebenden Behandlungsoptionen ab.

Die rasche Entwicklung auf dem Gebiet der Biomarker bedingt zunehmend einen Wechsel: weg von Einzelgen-Untersuchungen, hin zu parallelen Hochdurchsatz-Analysen. Die NGS-basierten Techniken (NGS: Next Generation Sequencing) werden durch das Modellvorhaben des § 64e des Gesundheitsversorgungsweiterentwicklungsgesetzes (GVWG/Gesetz zur Weiterentwicklung der Gesundheitsversorgung) vom 11.07.2021 (BGBl. I, 2754) noch weiteren Rückenwind erhalten. Hierzu gehören neben dem „Whole Exome Sequencing“ (WES) und dem „Whole Genome Sequencing“ (WGS) auch der Umschwung auf Multi-Omics-Techniken wie Ganz-Transkriptom-Sequenzierung (WTS), Proteomik sowie epigenetische Untersuchungen etc. [36].

Die moderne personalisierte Medizin mit der Suche nach neuen Therapieoptionen für Patienten, die als „austherapiert“ gelten, wird erst durch eine innovationsfähige Pathologie möglich. Dennoch wird das Budget der Pathologie nicht den Anforderungen der zunehmend anspruchsvollen Tumordiagnostik angepasst, sondern sogar noch gekürzt. Es besteht somit die Gefahr, dass die Funktions- sowie Innovationsfähigkeit der Pathologie und damit die Patientenversorgung auf lange Sicht eingeschränkt werden.

Befundung

Strukturierung und Standardisierung der Befundberichte

In der Essenz sollte ein Befundbericht verständlich, vollständig und zügig verfasst werden.

Dies bedeutet, dass eine allgemein anerkannte Terminologie verwendet wird und alle therapierelevanten Kriterien enthalten sind.

Die Erfüllung dieser Anforderungen beugt Missverständnissen vor, die zu fehlerhaften Behandlungsempfehlungen führen können, reduziert Nachfragen, und erlaubt die zeitnahe Einleitung notwendiger therapeutischer Maßnahmen.

Eine allgemein anerkannte medizinische Terminologie für Tumoren der Mamma liefert die aktuelle WHO-Klassifikation [7]. Bei Verwendung abweichender Begriffe, beispielsweise für seltene Entitäten oder Varianten, die nicht in der WHO-Klassifikation erwähnt werden, empfiehlt es sich, die Bezugsquelle zu nennen.

Zur Gewährleistung einer einheitlichen Nomenklatur und standardisierten Dokumentation dienen sogenannte „strukturierte“ oder „synoptische“ Protokolle, die anders als „narrativ“ verfasste Befundberichte die jeweiligen organ- und/oder tumortypspezifischen Kriterien (z.B. histologischer Tumorgrad) in Listenform aufführen [12]. Auch der Status der Kriterien (z.B. Grad 1, Grad 2, Grad 3) sowie etwaige Spezifizierungen (z.B. Tubulusbildung, Kernpleomorphie, Mitosezahl; jeweils 1–3 Punkte) werden in einer eindeutigen Terminologie angegeben. Im deutschen Mammografie-Screening-Programm werden die Ergebnisse der pathomorphologischen Begutachtung der Stanz- und Vakuumbiopsien sowie der Operationspräparate seit dem Programmstart elektronisch in vorab definierten Protokollen dokumentiert. Im Anhang der S3-Leitlinien werden seit Langem Formulare zur standardisierten Befund-Dokumentation zur Verfügung gestellt [8]. Allerdings sind die Pathologie-Berichte in Deutschland, die in der täglichen Routine verfasst werden, in der Regel nach wie vor narrativ.

Anders als in Deutschland ist die Verwendung strukturierter Protokolle schon länger verbreitet – insbesondere in den USA. Das College of American Pathologists (CAP) stellt nahezu 100 verschiedene Protokolle kostenfrei für verschiedene Organe online zur Verfügung [13]. Dabei existieren Protokolle für Biopsien, Resektate und Biomarker. Ihre Verwendung ohne Lizenzierung unterliegt jedoch bestimmten Einschränkungen. Zudem sind ihre elektronischen Versionen nach Kenntnis der Autoren nicht in Deutsch verfügbar und nicht mit den hiesigen Pathologie-Informationssystemen kompatibel.

Die International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR) will diese sprachlichen und elektronischen Beschränkungen nun abbauen. Es handelt sich um eine Non-Profit-Organisation, die Standardquellen integriert (aktuelle WHO-Klassifikationen, die UICC/AJCC-TNM-Klassifikation) und international validierte und evidenzbasierte Pathologie-Datensätze für die Krebs-Berichterstattung erstellt [14]. Diese Daten können weltweit genutzt werden, und zwar in breiter Zusammenarbeit zwischen nationalen Pathologie-Fachgesellschaften, interdisziplinären Vereinigungen und großen internationalen Krebsorganisationen. Für einzelne Protokolle sind bereits autorisierte französische, spanische und portugiesische Übersetzungen verfügbar. Von deutscher Seite sind die DGP und der BDP beteiligt. Die ICCR gestattet eine weitgehend freie Nutzung der Protokolle für diagnostische Berichte und nicht kommerzielle Forschung.

In den Datensätzen wird zwischen essenziellen Pflichtparametern (CORE Elements) und empfohlenen zusätzlichen Angaben (NON-CORE Elements) unterschieden ([Tab. 1]). Die Kategorien für die einzelnen Parameter sind in einem Formular vorgegeben. In einem Anhang werden die Parameter ausführlich erläutert und illustriert, wodurch nicht nur die Dokumentation der Kriterien, sondern auch deren Erhebung und Interpretation standardisiert wird.

Tab. 1 Kernelemente (CORE Elements) und fakultative Elemente (NON-CORE Elements) in Pathologie-Berichten über Resektionspräparate mit invasiven Karzinomen der Mamma auf der Grundlage der ICCR-Empfehlungen [15].

Parameter	Kernelement	Fakultatives Element	Werte
Klinische Informationen	√		Screening vs. symptomatische Präsentation, klinischer Befund, vorherige Behandlung, Bildgebung, Anamnese, genetische Prädisposition
Operatives Verfahren	√		Art der Exzision oder Mastektomie
Seitenlokalisation	√		Rechts oder links
Größe/Gewicht/Details Gewebeprobe		√	Freitext
Tumorlokalisation	√		Abstand von der Mamille, Quadrant oder Zifferblatt
Tumorfokalität	√		Unifokal oder multifokal
		√	Anzahl und Größe der einzelnen Herde
Tumordimensionen	√		Maximale Dimension des größten Herds
		√	Weitere Dimensionen
Histologischer Typ	√		Nach der WHO-Klassifikation
Histologischer Grad	√		Grad 1, 2 oder 3
		√	Spezifizierung: Tubulus-, Kernpleomorphie- und Mitose-Score
Carcinoma in situ	√		Histologischer Typ und Kerngrad (bei DCIS), Nekrosen
		√	Architekturmuster (DCIS), extensives DCIS
Tumorausdehnung	√		Haut, Brustwarze, Skelettmuskel
Randstatus	√		Befallen durch invasives Karzinom/DCIS oder Abstand zum nächstgelegenen Rand
		√	Ausdehnung des Befalls, Abstand zu anderen Rändern
Lymphovaskuläre Invasion	√		Vorhanden oder nicht nachweisbar
		√	Standort, falls anderswo nachweisbar
Weitere Veränderungen		√	Freitext
Mikroverkalkungen		√	Vorhanden, assoziierte Läsion
Östrogen-Rezeptor	√		Negativ/positiv/niedrig positiv, % positive Zellkerne, durchschnittliche Intensität
Progesteron-Rezeptor	√		Negativ/positiv, % positive Zellkerne, durchschnittliche Intensität
HER2	√		IHC-Score, ISH-negativ/-positiv, gezählte Zellen, HER2- und CEP17- Signale/Zellkern, HER2/CEP17-Ratio
		√	IHC % 3+ Zellen, ISH-Aneusomie, Heterogenität
Zusatzstudien		√	z.B. Ki67, repräsentativer Block für ergänzende Untersuchungen
Pathologisches Staging	√		TNM-Klassifikation

Für die Dokumentation der Mammakarzinome sind bereits 4 Datensätze in Englisch verfügbar [14] [15]:

1. Ductal Carcinoma in Situ, Variants of Lobular Carcinoma in Situ and Low Grade Lesions

2. Invasive Carcinoma of the Breast

3. Invasive Carcinoma of the Breast in the Setting of Neoadjuvant Therapy

4. Surgically Removed Lymph Nodes for Breast Tumours

Aktuell wird an den deutschen Übersetzungen ebenso wie an der Integration der Vorlagen und Datensätze in hiesige Pathologie-Informationssystem gearbeitet. Die Nutzung solcher Protokolle wäre ein wesentlicher Schritt in Richtung der internationalen Befundbericht-Standardisierung und wissenschaftlichen Nutzung der dokumentierten Daten.

Nicht zu unterschätzen sind allerdings der Aufwand und die Kosten für die Pathologien, die mit der Implementierung eines breiten Spektrums an autorisierten synoptischen Berichtsvorlagen und deren kontinuierlicher Aktualisierung verbunden wären. Profitieren würden davon auch kooperierende Fachdisziplinen und Krankenhaus-Verwaltungen. Eine Beteiligung aller Nutznießenden an den Kosten wäre deshalb wünschenswert.

Tempo der Befundung

Das Tempo der Befundung spielt in der Patientenversorgung eine wichtige Rolle, da es den möglichen Start einer geeigneten Behandlung unmittelbar beeinflusst. Es gilt, die richtige Balance zwischen Schnelligkeit und Genauigkeit zu finden. Die Turnaround Time (TAT) beschreibt die Zeitspanne vom Eingang der Gewebeprobe bis zur Fertigstellung des Befundberichtes. Sie nimmt Einfluss auf folgende Aspekte der Patientenversorgung:

• Stress und Unsicherheit der Patientinnen und Patienten

• Behandlungsbeginn

• Effizienz des Klinikbetriebs

Es gilt, die Phase der Unsicherheit für die Patientinnen und Patienten so kurz wie möglich zu halten. Selbstverständlich darf die Präzision der Diagnose hierdurch nicht leiden. Wesentlich ist, dass die geeignete Therapie möglichst früh eingeleitet werden kann, um die Überlebenschancen zu optimieren [16]. Dies gilt auch für molekularpathologische Untersuchungen, insbesondere in der metastasierten Situation. Zeitliche Vorgaben finden sich deshalb auch in einzelnen internationalen Empfehlungen zur molekularen Diagnostik [17]. Verzögerungen können die Aufenthaltsdauer der Patienten in den Kliniken verlängern und damit deren Effizienz beeinträchtigen.

Deutschland nimmt mit den Vorgaben einer TAT für die Pathologie in den zertifizierten Brustzentren und den zeitlichen Vorgaben im Mammografie-Screening eine Vorreiter-Rolle ein.

Im deutschen Mammografie-Screening soll der Zeitraum zwischen dem Beginn der diagnostischen Abklärung und der Mitteilung des Ergebnisses an die Patientin eine Woche nicht überschreiten [18].

Die Zeitfenster für die TAT-Pathologie in den zertifizierten Brustzentren betragen [19]:

• Histologisches Ergebnis der Stanzbiopsien: innerhalb von 2 Werktagen,

• Ergebnis der Routine-Histologie inkl. Immunhistochemie: max. 5 Werktage

Diese Vorgaben haben auch Eingang in das Manual for Breast Cancer Services der European Commission Initiative on Breast Cancer (ECIBC) gefunden, allerdings in etwas abgeschwächter Form: Pathologie-Ergebnisse inkl. Immunhistochemie: max. 5 Werktage für nicht operative Biopsien und 10 Werktage für Operationspräparate [20].

Digitalisierung pathohistologischer Schnittpräparate

Grundvoraussetzung für die histologische Diagnostik ist eine spezielle, zeitaufwendige und standardisierte Aufarbeitung des zu untersuchenden Gewebes. Hierzu gehören die Fixierung, der Zuschnitt, die Entwässerung und Entfettung des Gewebes, die Immersion mit Paraffin, das Schneiden mit speziellen Mikrotomen und schließlich das Färben und Eindeckeln der Objektträger. Die Arbeitsschritte sind teilweise automatisiert; der Zuschnitt als ärztliche Tätigkeit und das Mikrotomieren als sehr feinmotorische Tätigkeit sind bislang nicht in der Routine automatisierbar. Die resultierenden histologischen Schnittpräparate werden dann von Pathologinnen und Pathologen am Mikroskop beschrieben, befundet und klassifiziert. Für eine KI-gestützte Diagnostik muss der Schnitt oder ein Teil davon digitalisiert werden. Dies kann im einfachsten Fall durch eine digitale Mikrofotografie direkt am Mikroskop des Befundenden erfolgen. Für die Digitalisierung ganzer Schnitte sind eine Reihe von Scannern mit unterschiedlichen Eigenschaften am Markt verfügbar. Einige Modelle können mit bis zu 1000 Objektträgern beladen werden, die aber dann auch nur sequenziell abgearbeitet werden können. Die resultierenden Whole-Slide-Images (WSI) haben je nach Gewebemenge und gewünschter Auflösung eine Datengröße von 0,5–4GB und zeigen damit eine Bildgröße, die um mehrere Größenordnungen oberhalb üblicher Bilddaten liegt. Ein mittelgroßer OP-Fall mit 25 Objektträgern beansprucht einen Festplattenplatz von 50–75GB. Schon wenige Operationspräparate überschreiten die Datenmenge, die ein gut ausgelastetes radiologisches Großgerät (CT/MRT) in einem Jahr produziert.

Im Gegensatz zur Radiologie muss die Digitalisierung der Schnitte immer sekundär erfolgen. Das Scannen eines Schnittes dauert dabei zwischen einer und 3 Minuten. Während in der Radiologie für einfache Röntgenbilder die primäre digitale Bildaufnahme ein Geschwindigkeitsvorteil und in der Schnittbild-Diagnostik die einzige Möglichkeit der Verarbeitung ist, stellt die Digitalisierung in der Histologie einen zusätzlichen, zeitaufwendigen und sehr kostenintensiven Faktor dar. Die Kosten ergeben sich aus der Anschaffung von Objektträger-Scannern, die aus Kapazitäts- und Ausfallgründen überwiegend redundant angeschafft werden müssen, den hohen Kosten für Speicherplatz, der digitalen Umgestaltung der Arbeitsplätze und den zusätzlichen Raum-, Personal- und Energiekosten für Geräte und Server. Diese Kosten sind erheblich und bewirken, da ihnen in keinem Leistungsbereich eine Vergütung gegenübersteht, dass insbesondere die ambulante Regelversorgung kaum noch kostendeckend erbracht werden kann.

Der Vergleich zwischen digitalisierten radiologischen und histologischen Bilddaten ist in [Tab. 2] dargestellt. Trotz des Aufwands und erhöhter Kosten beschäftigen sich mittlerweile viele Pathologie-Einrichtungen in Deutschland mit der Digitalisierung von Bilddaten und bereiten sich durch die Umstellung von Prozessen im Vorfeld der Bilddaten-Digitalisierung darauf vor. Dazu gehören die Digitalisierung von Begleitdokumenten zu eingesandten Präparaten, der Einsatz von Barcode-Druckern für Paraffinblöcke und Objektträger sowie die primäre Datenbank-Erfassung durchgeführter Untersuchungen. Neben digitalen Mikroskopkameras, die hochauflösende, farbbalancierte und standardisierte Bilder liefern, verfügen viele Einrichtungen über Programme, die sich für die Teildigitalisierung von Schnittpräparaten eignen. Dabei filmt der Pathologe das Präparat bzw. die Region of Interest unter dem Mikroskop mäanderförmig ab und aus geeigneten Bildern des Videostreams wird ein Bild zusammengesetzt, in dem überlappende Bildinhalte erkannt werden (sog. Stitching). Damit ist es dem Pathologen möglich, ohne nennenswerten Zeitaufwand eine Teildigitalisierung von Schnitten durchzuführen, die dann insbesondere cloudbasiert für ein niedrigschwelliges Zweitmeinungsverfahren genutzt werden kann. Darüber hinaus stehen in vielen Einrichtungen auch Scanner mit geringer Kapazität zur Verfügung. Diese eröffnen bereits heute die Möglichkeit, ausgewählte Schnittpräparate zu digitalisieren und KI-basierte Mess- und Auswerteverfahren anzuwenden sowie eigene Modelle und Algorithmen zu entwickeln.

Tab. 2 Gegenüberstellung der Eigenschaften radiologischer und pathohistologischer Bilddaten.

	Radiologische Bilddaten	Pathohistologische Bilddaten
Auflösung	Grob	Mikroskopisch fein
Farbkanäle	Meist ein Kanal	3 Kanäle (oder mehr)
Digitalisierung der Bildinformation	Primär, State of the art	Sekundär, bislang bei weitem nicht allerorts Routine
Bilddatengröße	Moderat (MB-Bereich)	Sehr groß (GB-Bereich)
Bilddatenspeicherung	2-dimensional	Pyramidal in verschiedenen Auflösungsstufen
Bilddatenformat	Standardisiert, DICOM	Herstellerabhängig proprietär
Digitaler Workflow	Etabliert	Verfügbar
Informationsdichte der Bilddaten	Moderat	Sehr hoch
Informationsredundanz	Niedrig	Sehr hoch
Interinstitutionelle Variationen	Niedriger	Höher

Künstliche Intelligenz (KI) in der Mammapathologie

Die Mammapathologie bietet tatsächlich eine Vielzahl potenzieller Anwendungsfelder für Künstliche Intelligenz zur Unterstützung der Diagnostik. Auch wenn eine vollautomatisierte umfassende histologische Diagnostik aufgrund der Komplexität der Mammapathologie noch in weiter Ferne liegt, ist die Unterstützung des Pathologen bei einzelnen Aufgaben denkbar. Der relevante Hauptaspekt einer KI-gestützten Befundungsassistenz ist dabei die Qualitätsverbesserung durch objektivierbare und genauere Ergebnisse bei der Erfassung der semiquantitativen diagnostischen Einzelparameter, die im Rahmen der präoperativen Stanzdiagnostik, der immunhistologischen Untersuchung diagnostischer und prädiktiver Faktoren und der Aufarbeitung des Operationspräparates anfallen. Die möglichen Anwendungen sind umfangreich und betreffen fast alle Aspekte der Routinediagnostik, die in umfangreichen Reviews zusammengestellt sind [21] [22] [23]. Im Folgenden werden einzelne Aufgabenbereiche beleuchtet und die Probleme, die sich bei der Überführung erfolgversprechender KI-Ansätze in die Routine ergeben, dargestellt.

KI-gestützte Auswertung immunhistologischer Färbungen (Ki67, ER/PR, HER2/neu, PD-L1)

Programme zur automatisierten quantitativen Auswertung immunhistologischer Untersuchungen auf prädiktive Faktoren wurden bereits vor ca. 10 Jahren vorgestellt. Sie basierten ursprünglich auf Bildverarbeitungsroutinen, die nur in einem sehr weiten Sinne als Künstliche Intelligenz bezeichnet werden können. Mittlerweile sind aber auch Programme auf dem Markt, die mit neuronalen Netzen Künstliche Intelligenz im engeren Sinne anwenden können. Die Aufgabe der quantitativen Auswertung einer nukleären immunhistologischen Färbung, wie sie für Ki67, den Östrogen-Rezeptor und den Progesteron-Rezeptor durchgeführt wird, ist heute die Einstiegsaufgabe für Firmen, die sich am Markt positionieren. Eine automatisierte Auswertung bietet hier den potenziellen Vorteil einer höheren Objektivität und Genauigkeit der Auswertung. Den derzeit verfügbaren Programmen ist jedoch gemeinsam, dass sie entweder nur ein begrenztes Sichtfeld auswerten können, das jeweils vom Pathologen ausgewählt werden muss, oder dass bei der Verarbeitung von Whole-Slide-Images eine erhebliche Zeitverzögerung bis zum Ergebnis (mehrere Stunden!) abgewartet werden muss. Dabei ist die Aufgabe, den Anteil markierter relevanter Zellen zu erfassen, deutlich komplexer als es bei oberflächlicher Betrachtung zunächst erscheint. Die eingesetzten Algorithmen müssen nicht nur zwischen markierten und unmarkierten Zellen unterscheiden, sondern auch die Kerne von Tumorzellen von denen von Bindegewebszellen, normalen Epithelien und Entzündungszellen unterscheiden, um nur diese in die Auswertung einzubeziehen. Dies stellt bei den nur mit Hämatoxylin gegengefärbten Schnittpräparaten eine besondere Herausforderung dar. Auch für die HER2-Diagnostik sind entsprechende kommerzielle Modelle auf dem Markt, die teilweise auch die im Hinblick auf die entsprechenden Antikörper-Drug-Konjugate wichtige Unterscheidung zwischen den HER2-Scores 0 und 1+ beherrschen. Für PD-L1 sind entsprechende Modelle wünschenswert. Die relativ komplexe Ausgestaltung der verschiedenen relevanten Scores beim Mammakarzinom steht dem aber derzeit noch entgegen.

In der Routinediagnostik werden sich diese Verfahren zur automatisierten IHC-Auswertung nur durchsetzen, wenn den erheblichen Kosten für entsprechende Programme ein relevanter Qualitätsgewinn gegenübersteht. Allerdings ist gerade im Bereich der Hormonrezeptoren, bei Ki67 und HER2 das diagnostische Spektrum in der Routinediagnostik so verteilt, dass nur für einen sehr geringen Anteil der Fälle eine auf den exakten Prozentwert ausgerichtete Diagnostik eine therapeutische Relevanz erreicht. Für den weit überwiegenden Teil der Fälle ist die in 5%-Schritten klassifizierende Diagnostik des Pathologen völlig ausreichend. Die KI-gestützte Diagnostik in Grenzfällen ist dann mit einem erheblichen Zeitaufwand für den befundenden Pathologen verbunden. Sowohl der zusätzliche Zeitaufwand für den Pathologen als auch die Investitions- und Wartungskosten für die KI-Programme werden derzeit an keiner Stelle der Versorgung gegenfinanziert.

Detektion spezifischer Zielstrukturen (Lymphknoten-Metastasen, Mikrokalk)

Unterschiedliche Organsysteme stellen unterschiedliche Anforderungen an die Detektion kleiner und in der Übersichtsvergrößerung schwer erkennbarer Strukturen. In der Mammapathologie sind dies die Detektion von Mikrokalk in Vakuumstanzen und Operationspräparaten, die aufgrund der faktischen 2-Dimensionalität in histologischen Schnittpräparaten schwerer zu erkennen sind und sich teilweise über mehrere Schnittstufen an unterschiedlichen Stellen verteilen. Die Detektion kann durch eine alleinige Hämatoxylin-Färbung als zusätzliche Schnittstufe verbessert werden, wobei Kalzifikationen in der Regel als stärker gefärbte Strukturen im Vergleich zu den Kernen auffallen. Eine Segmentierung der Kalzifikationen im histologischen Schnitt, ggf. sogar mit automatisierter Vermessung, wäre wünschenswert. Im Gegensatz zur automatisierten Mikrokalk-Detektion in Mammografien, die insbesondere in früheren Jahren dem Radiologen übermäßig viel irrelevanten Mikrokalk angezeigt haben und dessen Diagnostik hierdurch verlangsamt haben, ist in der histologischen Diagnostik primär jeder Mikrokalk im Schnitt wichtig und muss dokumentiert und korreliert werden. Oxalat-Kristalle sind aber im digitalisierten HE-Schnitt nicht sichtbar und müssen am Mikroskop mit Polarisation nachgewiesen werden.

Die Detektion von Metastasen in Lymphknoten stellt ebenfalls eine Herausforderung in der Mammapathologie dar. Der Nachweis von Metastasen in Sentinel-Lymphknoten erfordert die Untersuchung in mehreren Schnittstufen. Der Nachweis von Metastasen lobulärer Karzinome ist wegen der meist fehlenden desmoplastischen Reaktion und des meist auch in der Metastase dissoziierten Wachstumsmusters bekanntermaßen schwierig. Eine ausgeprägte Sinushistiozytose in den Lymphknoten ist ebenfalls häufig. Hier besteht weniger die Gefahr, dass Zellen der Sinushistiozytose als Metastasen des Karzinoms fehlinterpretiert werden, als vielmehr die Gefahr, dass bei Vorliegen einer Sinushistiozytose kleine Metastasen übersehen werden. Ein starker Innovationstreiber von KI in der Medizin sind internationale Wettbewerbe, sogenannte Challenges, die mit bereitgestellten annotierten Datensätzen die Lösung bestimmter Aufgaben in einem meist auf wenige Monate begrenzten Zeitraum erfordern. Die Detektion von Lymphknoten-Metastasen des Mammakarzinoms war das Thema der Challenges CAMELYON16 und CAMELYON17 [24]. Die besondere Herausforderung dieser Challenges war die Verarbeitung der Metastasen-Erkennung auf der Ebene von Whole-Slide-Images (WSI). Die Entwicklung von Verarbeitungsroutinen, die die integrative Verarbeitung ganzer WSIs und mehrerer WSIs für einen Patienten ermöglichen, wurde durch diese Challenges erheblich vorangetrieben. In der CAMELYON17-Challenge sollten jeweils 5 Lymphknoten-WSIs, die zu artifiziellen Patienten gruppiert wurden, durch eine automatisierte Routine auf Slide-Ebene und auf Patienten-Ebene ausgewertet und ein Nodalstadium als integrierende Diagnose ausgegeben werden. Der beste Algorithmus klassifizierte 86,6% der WSI korrekt, wobei unter den falsch klassifizierten Schnitten 10 Mikrometastasen und immerhin 4 Makrometastasen nicht erkannt wurden.

Grading-Assistenz durch KI

Das Grading beim Mammakarzinom hat eine herausragende prognostische und stratifizierende Funktion. Dies gilt sowohl für invasive als auch für präinvasive Läsionen. Dieses Verfahren ist seit den 1990er-Jahren Bestandteil der pathohistologischen Routinediagnostik. Beim invasiven Mammakarzinom wird das Grading anhand von architekturellen, zytologischen und funktionellen Kriterien als Additions-Score erstellt [5]. Dies unterscheidet sich von anderen Entitäten. Beim Prostatakarzinom, bei dem das Grading eine ähnlich starke prognostische Bedeutung hat, erfolgt das Grading allein auf der Basis der Gewebearchitektur des Karzinoms. Beim Mammakarzinom wird als architekturelles Merkmal der Flächenanteil der tubulären (und kribriformen) Differenzierung erhoben. Als zytologisches Kriterium wird die Kernpleomorphie stratifiziert und als tumorfunktionelles Merkmal die Proliferationsaktivität als Anzahl der Mitosen pro Tumorfläche quantifiziert. In der Stanzdiagnostik des Mammakarzinoms wird das Mitosekriterium zunehmend durch die Wachstumsfraktion in der Immunfärbung für Ki67 ergänzt, die eine genauere und eindeutigere Zuordnung an der Grenze zwischen G2 und G3 ermöglicht.

Die Anwendung Künstlicher Intelligenz beim Grading verspricht mathematische Exaktheit, Reproduzierbarkeit und Objektivität. Hinzu kommt, dass eine computerbasierte Diagnostik prinzipiell eine Diagnostik über den gesamten Tumor, bei höchster Vergrößerung, ermöglicht und damit die intratumorale Heterogenität besser abbilden kann. Es ist möglich, mit KI-basierter semantischer Segmentierung das Tumorepithel und mit Objektsegmentierung mehrere 10 000 Tumor-Zellkerne praktisch in Echtzeit zu detektieren und mit nachgeschalteten Bildverarbeitungsroutinen zahlreiche Messparameter zur objektiven Beschreibung der Kerngeometrie zu erfassen und die Ergebnisse in Graphen zu aggregieren. Zu den automatisiert messbaren Parametern gehören u.a. der maximale und minimale Kerndurchmesser, Kernfläche und -umfang, Exzentrizität und Konturmerkmale sowie die Orientierung der Hauptachse. Zusätzlich kann die Lage im Bild, zum Beispiel als Koordinaten des geometrischen Schwerpunkts, ermittelt werden. [Abb. 1] und [Abb. 2] zeigen beispielhaft anhand einer selbstentwickelten Verarbeitungsroutine die Auswertung der Kernmorphologie von 2 Mammakarzinomen. Sie verdeutlichen das Dilemma bei der Umsetzung dieser detaillierten Messergebnisse in die diagnostische Routine: Die 3-stufige Klassifikation der Kernpleomorphie basiert auf dem Vergleich der Tumorzell-Kernfläche mit der Fläche normaler Epithelkerne, um hormonell bedingte funktionelle Unterschiede zu normalisieren. Die Klassengrenzen wurden bei 1,5-facher und 2,0-facher Differenz festgelegt, sodass für eine Kernpleomorphie mit mindestens doppelter Fläche im Vergleich zu normalen Epithelkernen ein Score von 3 Punkten vergeben wird, für Tumorzellkerne mit 1,5- bis 2-facher Fläche ein Score von 2 Punkten. Dies wurde vor mehr als 30 Jahren – wahrscheinlich als grobe Richtlinie für die Operationalisierung des Begriffs der Kernpleomorphie – festgelegt, ohne dass dem systematische Messungen zugrunde lagen. Die Verteilung der Tumorzellkern-Durchmesser auf der Basis exakter computergestützter Messungen zeigt jedoch eine so hohe Variabilität der Kernflächen, aber auch der anderen Messgrößen, dass diese Ausgangsdefinitionen nicht auf die Realität übertragbar sind. Dieses Einzelproblem zeigt, dass vor einer sinnvollen Integration der KI in den Befundungsprozess verschiedene Definitionen in der Pathologie weiter operationalisiert werden müssen, um mit den Möglichkeiten einer objektiven und simultanen Messung zahlreicher Parameter Schritt halten zu können.

Abb. 1 KI-gestützte Analyse der Fläche, des Durchmessers und des Umfangs von Tumor- und Stroma-Zellkernen beim Mammakarzinom mit Kerngrad 1. Die hier demonstrierte prototypische Software beinhaltet mehrere Module zur automatisierten Vermessung und Datenaggregation von Zellkernen aus Karzinomzellen und Stromazellen. Sie analysiert ausgehend von Whole-Slide-Images (hier aus dem TCGA-Datensatz [25]) die „Regions of interest“ und wählt automatisch repräsentative Subregionen aus, die detailliert analysiert werden. Diese sind in der Übersichtsvergrößerung (A) mit grünen Quadraten eingezeichnet. In B ist die Ausschnittsvergrößerung einer Subregion abgebildet. Die Subregion wird mit einem neuronalen Netz zur Epithel-Segmentierung (D) und einem Netz zur Instanz-Segmentierung der Kerne (C [26] [27] [28]) analysiert. Die Kerne werden mit Bildverarbeitungsroutinen vermessen; aus der Lage des Zentroids kann im Vergleich mit der Epithel-Segmentierung die Zugehörigkeit zum jeweiligen Kompartiment ermittelt werden. Die Daten (im Mittel ca. 25 000 Zellkerne/Fall) werden grafisch ausgegeben (E: Kernfläche, F: Kerndurchmesser, G: Kernumfang). Die gesamte Verarbeitungsroutine wird in ca. 50 Sekunden durchlaufen.

Abb. 2 KI-gestützte Analyse der Fläche, des Durchmessers und des Umfangs von Tumor- und Stroma-Zellkernen beim Mammakarzinom mit Kerngrad 3. Die hier demonstrierte prototypische Software beinhaltet mehrere Module zur automatisierten Vermessung und Datenaggregation von Zellkernen aus Karzinomzellen und Stromazellen. Sie analysiert ausgehend von Whole-Slide-Images (hier aus dem TCGA-Datensatz [25]) die „Regions of interest“ und wählt automatisch repräsentative Subregionen aus, die detailliert analysiert werden. Diese sind in der Übersichtsvergrößerung (A) mit grünen Quadraten eingezeichnet. In B ist die Ausschnittsvergrößerung einer Subregion abgebildet. Die Subregion wird mit einem neuronalen Netz zur Epithel-Segmentierung (D) und einem Netz zur Instanz-Segmentierung der Kerne (C [26] [27] [28]) analysiert. Die Kerne werden mit Bildverarbeitungsroutinen vermessen; aus der Lage des Zentroids kann im Vergleich mit der Epithel-Segmentierung die Zugehörigkeit zum jeweiligen Kompartiment ermittelt werden. Die Daten (im Mittel ca. 25 000 Zellkerne/Fall) werden grafisch ausgegeben (E: Kernfläche, F: Kerndurchmesser, G: Kernumfang). Die gesamte Verarbeitungsroutine wird in ca. 50 Sekunden durchlaufen.

Vorhersage prognostischer und prädiktiver Marker auf Basis der HE-Histologie

In der onkologischen Krebsdiagnostik haben sich in den letzten Jahren erstaunlich viele Aktivitäten darauf konzentriert, mithilfe Künstlicher Intelligenz prognostische und prädiktive Faktoren bereits aus dem HE-Schnitt vorherzusagen. Beim Mammakarzinom sind dies insbesondere die Hormonrezeptoren und der HER2-Status. In Deutschland liegen zwischen der Erstbefundung am HE-Schnitt und der immunhistologischen Bestimmung von Östrogen- und Progesteron-Rezeptoren, HER2/neu und Ki67 maximal einzelne Arbeitstage. Grundsätzlich ist es technisch, organisatorisch und ohne Qualitätsverlust auch möglich, die konventionelle Befundung am Vormittag und die Bestimmung, Auswertung und Befundung der oben genannten Faktoren am Nachmittag desselben Tages abzuschließen. In strukturierten Versorgungsprogrammen, wie z.B. dem Mammografie-Screening, ist der Abschluss der histologischen Diagnostik innerhalb einer Woche bis zur nächsten interdisziplinären Konferenz gelebte Praxis. Dieses zeitlich straffe diagnostische Regime ist in anderen Ländern eher unüblich, sodass der Wunsch nach prädiktiven Informationen bereits am HE-Schnitt verständlich wird. Insbesondere der HER2-Status ist von besonderem Interesse, da im Falle eines immunhistologisch nicht eindeutigen Ergebnisses (HER2-Score 2+) die im Vergleich zur Immunhistologie deutlich aufwendigere in situ-Hybridisierung durchgeführt werden muss. Die internationale HEROHE-Challenge (HER2 on HE) widmete sich in den Jahren 2021–22 dieser Fragestellung [29]. Insgesamt wurden 25 gültige Modelle eingereicht und zur Bewertung zugelassen. Die Qualität der Vorhersagen ist jedoch selbst in der Spitzengruppe bei nüchterner Betrachtung allenfalls als mäßig gut zu bezeichnen. Dies ist allerdings auch nicht verwunderlich: Es war nicht zu erwarten, dass die HER2-Positivität eines Tumors mit spezifischen oder gar definierenden morphologischen Merkmalen im HE-Schnitt assoziiert ist oder dass im Rauschen der Pixel die Information der HER2-Positivität verborgen ist. Das Modell des bestplatzierten Teilnehmers lieferte bei einer ROC-AUC (receiver operator characteristics area under the curve) von 0,84 eine Präzision von 0,75 und einen Recall von 0,84. Das bedeutet, dass die Vorhersage einer HER2-Positivität in jedem 4. Fall falsch ist und jeder 6. HER2-positive Fall nicht erkannt wird. Leider zeigen solche Werte, dass ein derartiger Ansatz für die patientenindividuelle Diagnostik nicht geeignet ist und die direkte Bestimmung der prädiktiven Faktoren mit den etablierten Methoden unerlässlich ist. Die mangelnde Präzision und der unzureichende Recall machen einen solchen Ansatz auch ungeeignet für mögliche Anwendungen in der Qualitätssicherung oder zur Selektion von Patienten-Kollektiven, die ggfs. nicht getestet werden müssen.

Es ist aber nicht ausgeschlossen, dass andere molekulare Parameter eine engere Korrelation zur konventionellen Histologie aufweisen. So konnte jüngst für den BRCA-1/2-Mutationsstatus in Mammakarzinomen eine gewisse Korrelation mit der konventionellen HE-Morphologie dargestellt werden [30]. Auch wenn hier die Korrelation bei weitem nicht perfekt ist, könnten bei einer entsprechenden KI-generierten Vorhersage des Mutationsstatus insbesondere solche Patientinnen profitieren, bei denen zu selten an eine entsprechende Mutationsanalyse gedacht wird, beispielsweise Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Mamakarzinom.

Umfassende KI-gestützte Diagnostik

Die pathohistologische Diagnostik stellt bei Krebserkrankungen den zentralen Schritt dar: Die präoperative klinische und bildgebende Diagnostik mündet regelmäßig in die präoperative pathohistologische Diagnostik, die Therapie-Modalitäten und die Therapie-Sequenz folgen dann primär den verschiedenen pathohistologischen Einzelaspekten des Tumors. Daraus ergibt sich neben den medizinischen, fachlichen und qualitätssichernden Aspekten auch die Notwendigkeit einer größtmöglichen juristischen Verbindlichkeit der Diagnostik. Diesem Aspekt wird die moderne Pathologie insbesondere durch die kriterienbasierte Diagnostik gerecht. Die Diagnostik erfolgt systematisch und schrittweise, wobei für Entitäten definierende Kriterien festgelegt und zwischen ähnlichen Entitäten differenzialdiagnostische Grenzen gezogen werden. Dies geschieht auf der Basis qualitativer und quantitativer Kriterien für die HE-Histologie, die durch immunhistologische und molekularpathologische Kriterien weiter verfeinert werden. Die Ausbildung der Pathologinnen und Pathologen ist entsprechend darauf ausgerichtet, durch Training in einem ersten Schritt Abweichungen von der Norm als „region of interest“ zu erkennen, diese Veränderungen anhand vorgegebener Kriterien zu beschreiben und zu analysieren, um dann in einem letzten Schritt eine begründete regelbasierte Diagnose abzuleiten. Die Diagnosestellung erfolgt dabei in Kenntnis der klinischen Konsequenzen. Ein solches systematisches Vorgehen lässt sich mit den aktuell verfügbaren KI-Methoden kaum nachbilden. Neuronale Netze werden anhand annotierter Datensätze auf ein gewünschtes Ergebnis trainiert. Die Kriterien, die ein neuronales Netz während des Trainings findet, sind eine reine Zahlenmatrix und lassen sich nicht durch kanonisches Wissen um diagnostische Kriterien beeinflussen. Auch die zahlreichen Ansätze der „explainable AI“ (erklärbaren KI) sind bislang nicht ausreichend geeignet, um zu überprüfen, ob und wie ein trainiertes neuronales Netz die gewünschten Kriterien anwendet. Komplexe diagnostische Aufgaben können mit KI realisiert werden, indem sie in umschriebene niedrigkomplexe Einzelaufgaben aufgeteilt werden. Für jede Einzelaufgabe können neuronale Netze trainiert und deren Zwischenergebnisse kontrolliert werden, wie dieses bereits oben für das Kerngrading dargestellt wurde ([Abb. 1] und [Abb. 2]). Dieses Vorgehen ist dabei ähnlich komplex wie die Implementierung des vollautonomen Fahrens, das aus dem sorgsam orchestrierten Zusammenspiel von zahlreichen neuronalen Netzen zur Informationsabstraktion der Verkehrsumgebung und der obligatorischen Software-Implementierung der Verkehrsregeln als sogenannte „Traffic Rule Engine“ (etwa: Verkehrsregelungsmaschine) besteht, um die einzelnen Handlungsagenten der Software-Algorithmik zu steuern. Es ist fraglich, ob die Pathologie angesichts ihrer Komplexität und ihres beschränkten Marktpotentials mit Rule Engines in entsprechenden umfassenden Expertensystemen abgebildet werden kann.

Konsil- und Referenzpathologie

Die Konsilpathologie dient dazu, eine Zweitmeinung von einem spezialisierten Pathologen einzuholen, wenn bei einer Diagnose Unsicherheit besteht oder eine besonders komplexe Fragestellung vorliegt. Das Mammakarzinom ist das häufigste Karzinom der Frau. Somit gehört die Begutachtung von Gewebeproben aus der Mamma zur täglichen Praxis vieler Pathologinnen und Pathologen.

Der Beleg, dass eine obligate Zweit- oder Referenzbegutachtung von Mamma-Gewebeproben nicht notwendig ist, wurde im deutschen Mammografie-Screening-Programm (MSP) erbracht. In Analogie zur Mammografie-Befundung wurde in der Anfangsphase des deutschen MSP eine Zweitbegutachtung aller Stanzbiopsien durch Referenzpathologen in den ersten 2 Jahren nach Aufnahme der Tätigkeit im Screening gefordert. Dies war eine damals weltweit einzigartige Anforderung an Screening-Pathologen. Drei der 5 beteiligten deutschen Referenzzentren haben ihre Daten damals zusammengetragen und ausgewertet. Anhand von knapp 10 000 Doppelbefundungen wurde eine Konkordanzrate von 94%–98% ermittelt. Der Grad der Übereinstimmung zwischen Erst- und Zweitbegutachter lag bei Karzinomen über 99% [31]. Etwas geringere Konkordanzraten fanden sich bei den Läsionen mit unklarem biologischem Potenzial (B3/B4), die auch deutlich seltener sind. In diesen „Borderline“-Kategorien sammeln sich verschiedenartige Läsionen wie Spindelzell-Läsionen, Phylloides-Tumoren, papilläre Läsionen oder atypische intraduktale Proliferationen. Die diagnostische Übereinstimmung ist bei bestimmten Läsionen wie der atypischen duktalen Hyperplasie (ADH) auch unter Experten nur mäßig [32]. Die beobachtete höhere Inter-Observer-Variabilität ist in diesen Fällen somit nicht als Ausdruck einer unzureichenden Qualifikation der Pathologen zu werten, sondern einer suboptimalen Objektivierbarkeit und Reproduzierbarkeit der verfügbaren diagnostischen Kriterien, wie dies auch die Ergebnisse der diagnostischen Ringversuche in Großbritannien nahelegen [33] [34]. Aufgrund der dargestellten Ergebnisse wurde die Zweitbegutachtung im deutschen MSP für die Pathologen auf die ersten 50 Fälle begrenzt. Dabei geht das deutsche MSP als strukturiertes Versorgungsprogramm in puncto Qualitätssicherung ohnehin einen Schritt weiter. Die Teilnahme am MSP setzt auch für Pathologen eine regelmäßige fachspezifische Fortbildung voraus, die mit interdisziplinärer Fortbildung verzahnt wurde. Möglicherweise erklärt dieses Training, dass die in Deutschland erreichte Übereinstimmung zwischen Erst- und Zweitbegutachter bei B3-Läsionen trotz der methodischen Probleme mit 75%–90% im internationalen Vergleich recht hoch ist.

Das Einholen einer Zweitmeinung oder Referenz-Begutachtung in der Mammapathologie beschränkt sich deshalb auf bestimmte Fragestellungen. Am häufigsten wird die Einordnung ungewöhnlicher und seltener Veränderungen gewünscht. Daneben führen Diskrepanzen zwischen klinischen Befunden und primärer Pathologie-Begutachtung oder der diesbezügliche Wunsch der Patientin vor Therapiestart zur Einholung einer Zweitmeinung. Ein eigenes Feld stellt die Referenzpathologie im Rahmen von Studien dar, welche die Etablierung und Standardisierung neuer histomorphologischer Parameter oder molekularer Biomarker zur Aufgabe hat, die danach auch dezentral etabliert und genutzt werden können [35].

Die Anforderungen an eine Zweit- bzw. Referenzpathologie umfassen dementsprechend eine spezialisierte Expertise – mit Erfahrung in der Beurteilung komplexer, anspruchsvoller Fälle, Zugang zu modernen, diagnostischen Methoden, Zertifizierung bzw. Akkreditierung – mit regelmäßiger Teilnahme an externen Qualitätssicherungsmaßnahmen – und eine zeitnahe Befundung.

Schlussfolgerungen

• Aufgrund des vergleichsweise breiten Spektrums funktioneller, reaktiver und neoplastischer Veränderungen der Mamma besteht die besondere Herausforderung der Mammapathologie in der systematischen Analyse der architekturellen und zytologischen Eigenschaften einer Läsion, um diese auf der Basis reproduzierbarer Kriterien valide einzuordnen.

• Es gehört zum Aufgabengebiet der Pathologie, alle Tumor-Eigenschaften zu erkennen und zu dokumentieren, die für das klinische Management relevant sind.

• Pathologieberichte sollen verständlich, vollständig und zügig verfasst werden.

• Die Nutzung strukturierter Befundprotokolle ist hierfür hilfreich und fördert eine internationale Vergleichbarkeit.

• Die zunehmende Digitalisierung der Pathologie und die Nutzung der Künstlichen Intelligenz (KI) wird mit der Hoffnung verbunden, den Bearbeitungs- und Befundungsprozess in der Pathologie zu beschleunigen und die Diagnostik zu objektivieren. Allerdings müssen neben der Intransparenz der KI-generierten Entscheidungen noch technische und finanzielle Limitationen gelöst werden, bevor der Einsatz der KI zu einer echten Beschleunigung und Verbesserung der Befundung in der Pathologie beitragen kann.

Conflict of Interest

A.L. states that within the last 3 years she has served on advisory boards for from AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Diaceutics PLC, Eurobio Scientific Service, Gilead, Inflection Point Medical Advisors, MSD Sharp&Dohme and Roche Pharma, lecture fees from AstraZeneca, Daiichi Sankyo, if-kongress management, MSD Sharp&Dohme, Myriad Genetics, Novartis Pharma, Roche Romania, Veracyte Inc. and Menarini Stemline and honoraria for authorship from QuIP GmbH and Barmer Institut für Gesundheitssystemforschung. A.L. and A.T. are co-founders of PathoPlan GbR. A.T. has conducted application testing for PathoPlan over the last 3 years on behalf of EMPAIA (EcosysteM for Pathology Diagnostics with AI Assistance).

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Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
10. März 2025