Update Mammakarzinom 2024 Teil 1 – Expertenmeinungen zu Brustkrebs in fortgeschrittenen Krankheitsstadien

Zusammenfassung

Klinische Evidenz wird auf Basis klinischer Studien und der persönlichen Erfahrung interpretiert. Dies kann in einer unterschiedlichen Deutung der Datenlage resultieren. Vor diesem Hintergrund sind Expertenpanels wie das Advanced Breast Cancer Panel, das im November 2023 zum 7. Mal zusammengekommen ist (ABC7), von besonderer Bedeutung. Aktuelle Themen werden von einem internationalen Expertenteam bewertet.

Im Jahr 2023 scheint sich die Datenlage zu den CDK4/6-Inhibitoren so verdichtet zu haben, dass Fragen zur Sequenz und zu einer möglichen Chemotherapie als Alternative relativ klar beantwortet werden können. Des Weiteren sind für alle molekularen Subtypen Daten zu Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten vorhanden, sodass ein gutes Bild über deren Einsatz entstanden ist.

Einige Therapiesituationen sind nach wie vor von besonderer Bedeutung und sind strukturiert diskutiert worden, wie zum Beispiel Hirnmetastasen und leptomeningeale Erkrankung, ältere Patientinnen, das lokal fortgeschrittene Mammakarzinom und die viszerale Krise. Im Rahmen dieser Arbeit werden einige der diskutierten Themen im wissenschaftlichen Kontext dargestellt und bewertet.

Schlüsselwörter

Brustkrebs - metastasiert - endokrine Therapie - Antikörper-Wirkstoff-Konjugate - Chemotherapie

Hintergrund

Die Brustkrebskonferenz in Lissabon „Advanced Breast Cancer“ (ABC7 im Jahr 2023) beschäftigt sich mit der Therapie von Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenen Stadien des Mammakarzinoms. Nach 2 Tagen, an denen überwiegend Übersichtsvorträge zu den wichtigen Themengebieten referiert werden, erfolgte am 3. Tag eine Panel-Abstimmung zu zentralen Fragen in der Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom. Der Großteil der relevanten und vor Ort abgestimmten Fragen und deren Antworten, die von den ABC7-Panelisten (ABC7-Panelisten; Supplement Tab. S1, online) bewertet wurden, sind in dieser Arbeit festgehalten (Supplement Tab. S2, online). Des Weiteren werden einige ausgewählte Themenkomplexe in den wissenschaftlichen Kontext gerückt, sodass eine differenzierte Hintergrundinformation bei der Beurteilung der Fragen zur Verfügung steht.

Erweiterung des therapeutischen Spektrums

Nach der Entschlüsselung des Genoms und mit wachsendem Verständnis intrazellulärer Signalübertragungswege wurden in den letzten 20 Jahren einige Studien bei Patientinnen mit einem fortgeschrittenen Mammakarzinom durchgeführt, welche die Praxis und den Behandlungsstandard nachhaltig verändert haben. Die meisten dieser Neuerungen betreffen Signalwege, die auch mit der Pathogenese und Progression eines Mammakarzinoms in Verbindung gebracht wurden, wie die Inhibition des PI3K/Akt-Kinase-Pathways oder die Nutzung der Mechanismen der Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Viele der Entdeckungen sind die direkte Folge der systematischen Nutzung des Wissens um das menschliche Genom. Andere Entwicklungen führten zur Konstruktion von neuen Medikamentenklassen wie die Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC), PROTACS (Proteolysis Targeting Chimeras) oder die Radioliganden-Therapeutika. Während PROTACS und Radioliganden-Therapeutika beim fortgeschrittenen Mammakarzinom noch in der klinischen Entwicklung sind, konnten bereits mehrere ADCs beim Mammakarzinom zugelassen werden.

Die Einführung der Antikörper-Medikament-Konjugate

Für Patientinnen mit einem fortgeschrittenen HER2-positiven Mammakarzinom wurde bereits vor über 10 Jahren das ADC Trastuzumab Emtansin eingeführt, nachdem in der EMILIA-Studie eine Überlegenheit sowohl in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS) als auch das Gesamtüberleben (OS) gegenüber dem Tyrosinkinashemmer Lapatinib in Kombination mit Capecitabin gezeigt werden konnte [1], [2]. Die Einführung neuer Linker-Technologien und anderer Wirkstoffe führte zu neuen ADCs wie dem Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd). Dieses neue ADC konnte zusätzlich zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose führen, nicht nur beim HER2-positiven Mammakarzinom [3], sondern auch bei einem Teil der Patientinnen mit einem hormonrezeptor-(HR-)positiven/HER2-negativen (HER2low Population) oder tripel-negativen (TNBC) [4] Mammakarzinom. Zusätzlich konnte dieses Wirkprinzip auch mit dem gegen Trop2 (Trophoblast cell surface antigen 2) gerichteten Sacituzumab Govitecan gezeigt werden [5], [6]. Es verbessert bei Patientinnen mit einem HR-positiven/HER2-negativen Mammakarzinom und bei TNBC-Patientinnen auch sowohl das PFS als auch das OS. Bei der Einordnung in die Therapielandschaften haben diese Therapien dementsprechend einen hohen Stellenwert eingenommen.

Immuntherapien

Die Immuntherapien unterscheiden sich von bisherigen Therapieansätzen dahingehend, dass sie die Mikroumgebung des Tumors verändern und hauptsächlich die Interaktion der Tumorzelle mit den Immunzellen modifizieren. Pembrolizumab konnte in der Keynote-355-Studie für Patientinnen in der 1. Therapielinie für einen TNBC einen Benefit für das PFS sowie für das OS zeigen [7], [8]. Für den Therapieeffekt müssen die Patientinnen jedoch auf eine PD-L1-Expression (combined positive score; CPS) untersucht werden. Nur wenn eine Expression mit einem Score von mehr als 10 nachgewiesen werden konnte, waren die Effekte von Pembrolizumab signifikant nachweisbar. Bei Atezolizumab konnten in der Impassion130-Studie ähnliche Ergebnisse gesehen werden, auch wenn die OS-Analysen formell nicht statistisch signifikant waren [9], [10], [11] und die Ergebnisse in der Impassion131-Studie nicht bestätigt werden konnten [12]. Hier ist zu berücksichtigen, dass ein anderer Score für die Indikation zur Therapie mit Atezolizumab verwendet werden muss (PD-L1 positive Immunzellen; IC-Score).

Die Überwindung der endokrinen Resistenz

Die Möglichkeit, bei einem relevanten Anteil der HR-positiven/HER2-negativen Patientinnen für einen gewissen Zeitraum das Risiko für einen Progress oder Tod zu senken, ist eine der großen Entwicklungen der letzten Jahre. Die Kenntnis der genauen Mechanismen der endokrinen Signalwege wurde gezielt in Therapien umgesetzt, die diese Signalwege im Sinne einer Tumorkontrolle modifizieren. Mit den CDK4/6-Inhibitoren [13], [14], dem Akt-Inhibitor Capivasertib [15] und dem PI3K-Inhibitor Inavolisib [16] sind in dem Bereich mehrere Medikamente in klinischen Studien getestet worden, die das Gesamtüberleben verbessern (Ribociclib und Abemaciclib) oder die bereits sehr vielversprechende Trends in Richtung Gesamtüberleben gezeigt haben (Capivasertib und Inavolisib).

Das Verständnis homologer Rekombination als Ansatz für Therapieoptionen

Auch die Umsetzung der PARP-(Poly-[ADP-ribose-]Polymerase-)Inhibition [17], [18], [19], [20], [21], [22] stellt einen bemerkenswerten Meilenstein bei der Behandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom dar. Mit der Entdeckung der beiden Gene BRCA1 und BRCA2 wuchs das Verständnis für die Relevanz der homologen Rekombination bei der Pathogenese und der Progression der Mammakarzinomerkrankung. Neuerdings wird ihre Bedeutung im Zusammenhang mit einer möglichen endokrinen Resistenz ebenfalls diskutiert. Eine alternative Erklärung für eine reduzierte endokrine Sensitivität bei Tumoren mit homologer Rekombinationsdefizienz (HRD) könnte darauf beruhen, dass diese HR-positiven Tumoren eher einem basalen Subtyp zuzuordnen sind und somit eine endokrine Therapie nicht den erwünschten Effekt hat.

Diese neuen Entwicklungen wurden unter anderem in den Abstimmungen in Lissabon beim ABC berücksichtigt. Im Folgenden wird auf einige dieser Sachverhalte im Detail eingegangen.

Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem HR-positiven, HER2-negativen (HRpos/HER2neg) Mammakarzinom

Nachdem sich die CDK4/6-Inhibitoren als Behandlungsstandard in der 1. Therapielinie etabliert haben [23], [24], stellen sich nunmehr hauptsächlich Fragen in Bezug auf die beste Therapiesequenz.

• Welche Ausnahme-Patientinnen sollten nicht mit einem CDK4/6-Inhibitor in der 1. Therapielinie behandelt werden? Insbesondere die Frage, wie Patientinnen mit einer viszeralen Krise und einem hohen Behandlungsdruck behandelt werden sollten, steht hier momentan im Mittelpunkt des Interesses.

• Welche Therapiesequenz ist die beste, wenn der CDK4/6-Inhibitor in der 1. Linie gegeben wird? Bei wirksamen Folgetherapien (Elacestrant, Everolimus, Alpelisib, PARP-Inhibitoren, Trastuzumab Deruxtecan, Sacituzumab Govitecan) stellt sich die Frage nach der optimalen Therapiereihenfolge. Momentan wird der Großteil der Patientinnen in der 2. Therapielinie noch mit einer Chemotherapie behandelt [24]. Können die neuen endokrinen Therapien an diesem Vorgehen etwas ändern und welchen Stellenwert haben die ADCs? [Abb. 1] zeigt mögliche Therapiesequenzen, wie sie von nationalen Therapieempfehlungen eingeschätzt werden (https://www.ago-online.de/leitlinien-empfehlungen/leitlinien-empfehlungen/kommission-mamma, [25]).

Abb. 1 Therapiealgorithmus für Patientinnen mit fortgeschrittenem HRpos/HER2neg Mammakarzinom [25].

Chemotherapie – nur noch eine Ausnahme in der 1. Therapielinie bei HRpos/HER2neg ABC-(Advanced-Breast-Cancer-)Patientinnen?

Eine Therapiesituation, die regelmäßig in Bezug auf die Notwendigkeit einer Chemotherapie diskutiert wird, ist die viszerale Krise und/oder Konstellationen mit einem hohen Remissionsdruck (Question 43 bis Question 46). In dieser Situation sahen die Leitlinien bislang den Gebrauch einer Chemotherapie als eine der Standardoptionen an [26]. Die Vorstellung Phase II RIGHT Choice-Studie hat jedoch die Datenlage dahingehend verändert, dass auch eine endokrin-basierte Therapie in der 1. Linie bei Patientinnen mit hohem Remissionsdruck eine valide Option darstellen könnte (Question 3).

In die RIGHT Choice-Studie wurden Patientinnen mit fortgeschrittenem HRpos/HER2neg Mammakarzinom in der 1. Therapielinie eingeschlossen, die entweder symptomatische viszerale Metastasen, eine viszerale Krise, eine schnelle Krankheitsprogression oder eine deutlich symptomatische nicht viszerale Erkrankung hatten [27]. Die Patientinnen wurden zu einer Therapie mit Ribociclib + Letrozol (± Goserelin) oder einer Kombinationschemotherapie mit einer der folgenden Chemotherapien randomisiert: Docetaxel + Capecitabin, Paclitaxel + Gemcitabin oder Capecitabin + Vinorelbin. Primäres Studienziel war das PFS. Das mediane PFS im Ribociclib-Arm war mit 24,0 Monaten besser als im Chemotherapiearm (12,3 Monate; HR = 0,54; 95%-KI: 0,36 – 0,79; p = 0,007) [27].

In einer aktualisierten Analyse der Studie wurde darauf hingewiesen, dass der Anteil der Patientinnen mit einer hohen ER-(Östrogenrezeptor-)Expression relativ hoch war. In der Studie hatten 79 – 91% der Patientinnen eine ER-Expression von 50% oder mehr. Gegebenenfalls spiegelt dies jedoch die normale Verteilung der ER-Expression wider. In einer U. S.-(United States of America-)Kohorte zeigten 76% der ER-positiven Patientinnen eine Expression von 50% oder mehr in der Immunhistochemie ([Abb. 2]) [28]. Eine weitere Besonderheit in der RIGHT Choice-Studie war das junge Alter der Patientinnen. Das mediane Alter lag in der Studie bei 43 bis 45 Jahren [29], während das Alter beim Durchschnitt der metastasierten HRpos/HER2neg Patientinnen bei ca. 57 – 58 Jahren liegt, falls die Patientinnen in der 1. Therapielinie mit einer Chemotherapie behandelt werden, und bei ca. 61,5 Jahren, wenn sie mit einem CDK4/6-Inhibitor behandelt werden [23], [30], [31], [32]. Hier stellt sich die Frage nach der Übertragbarkeit der Daten der RIGHT Choice-Studie auf eine ältere Patientinnenpopulation. Wegen des klinischen Benefits beim Verzicht auf eine Chemotherapie haben jedoch mehr als 95% der ABC7-Panelisten für die Übertragung der Daten auf postmenopausale Patientinnen und Männer gestimmt (Question 3).

Abb. 2 Verteilung der ER-Expression in einer Kohorte von Brustkrebspatientinnen (Abb. basiert auf Daten aus: Ma et al. 2013 [28]).

Optimierung der CDK4/6-Nutzung in verschiedenen Therapielinien

Auch wenn der Therapiestandard für CDK4/6-Inhibitoren in der 1. Therapielinie etabliert ist, existieren Studien, die sich auf spätere Therapielinien und Kollektive mit einem höheren Grad an endokriner Resistenz fokussiert haben (Monaleesa-3, Monarch-2 und Paloma 3). In diesen therapeutischen Szenarien zeigte sich eine gute Tumorkontrolle durch die Hinzunahme der CDK4/6-Inhibitoren. Für viele Therapeutinnen und Therapeuten ist es wichtig, auch in fortgeschrittenen Therapielinien noch eine wirksame Therapie zur Verfügung zu haben. Vor diesem Hintergrund wurde die SONIA-Studie durchgeführt [33], die in einem randomisierten Design den Einsatz eines CDK4/6-inhibitors in der ersten oder zweiten Therapielinie verglich ([Abb. 3]). Es zeigten sich keine Unterschiede in Bezug auf das OS.

Abb. 3 Studiendesign der SONIA-Studie (Daten aus [33]). PFS: Progressionsfreies Überleben; aBC: fortgeschrittenes Mammakarzinom.

Da die Studienteilnehmerinnen in der überwiegenden Mehrzahl mit Palbociclib behandelt wurden und die Paloma-2-Studie beim Vergleich von Letrozol mit Palbociclib + Letrozol auch keinen Unterschied in OS zeigte [34], ist die Interpretation schwierig und die Übertragbarkeit der Ergebnisse der SONIA-Studie problematisch. Dies spiegelt sich auch im Abstimmungsergebnis der ABC7-Panelisten wider. Über 93% sahen die CDK4/6-Inhibitor-Therapie in der 1. Therapielinie als Standard an, während der endokrinen Monotherapie jedoch ein Stellenwert in Ausnahmesituationen (z. B. bei geringer Tumorlast und Verfügbarkeitsproblemen für CDK4/6-Inhibitoren) eingeräumt wurde (Question 4).

Begrenzte Datenlage zum „Treatment Beyond Progression“ mit CDK4/6-Inhibitoren

Bei Kombinationstherapien stellt sich immer wieder die Frage, ob eine Fortführung der Therapie nach Progress mit leichten Therapieänderungen sinnvoll sein könnte. In Bezug auf die CDK4/6-Inhibitoren liegen dazu Daten zweier Phase II Studien vor: In der MAINTAIN-Studie [35] wurden Patientinnen mit einem Progress unter einer CDK4/6-Inhibitor-Therapie 1 : 1 (n = 119) entweder in einen Therapiearm mit Ribociclib und geänderter endokriner Therapie (ET; Fortsetzung der CDK4/6-Inhibitor-Therapie unter Ribociclib oder Umstellung auf Ribociclib) oder in einen Arm mit einer alleinigen, geänderten ET randomisiert. Bei einer Fortführung der CDK4/6-Inhibitor-Therapie war ein längeres medianes PFS zu verzeichnen (Hazard Ratio: 0,57; 95%-KI: 0,39 – 0,95). Eine ähnliche Fragestellung hatte die PACE-Studie [36]. In die PACE-Studie wurden ebenfalls Patientinnen eingeschlossen, die einen Progress unter einer CDK4/6-Inhibitor-Therapie hatten. Sie wurden randomisiert zu einer Therapie mit a) Fulvestrant, b) Fulvestrant + Palbociclib oder c) Fulvestrant + Palbociclib + Avelumab. Beim Vergleich der 55 Fulvestrant-Patientinnen mit den 111 Fulvestrant + Palbociclib-Patientinnen konnte kein Unterschied im medianen PFS gesehen werden. In beiden Armen war das mediane PFS mit 4,8 und 4,6 Monaten ähnlich kurz.

Vor dieser Datenlage betrachteten mehr als 90% der ABC7-Panelisten eine Therapie „beyond progression“ als nicht geeignet für die klinische Routine und befürworteten, dass eine solche Therapie nur im Rahmen von klinischen Studien erfolgen sollte (Question 7).

Elacestrant auf dem Weg zur klinischen Routine?

Mit den neuen oralen selektiven Östrogen-Rezeptor-Degradierern (SERDs) befinden sich zurzeit eine Reihe von Substanzen (Elacestrant, Giredestrant, Imlunestrant, Camizestrant, Vepdegestrant) in der klinischen Prüfung. Elacestrant ist bereits von der EMA (European Medicines Agency) und der FDA (U. S. Food and Drug Administration) zur Behandlung von Patientinnen mit vorbehandelter metastasierter Erkrankung zugelassen, deren Tumore eine Missense-Mutation im ESR1 Gen aufweisen, das für den Östrogenrezeptor α kodiert. Die Zulassung von Elacestrant beruht auf der EMERALD-Studie [37]. Die Verbesserung des medianen PFS in der EMERALD-Studie war für die Gesamtpopulation klinisch nur marginal bedeutsam. Das mediane PFS wurde von 1,9 Monate auf 2,8 Monate in der Gesamtpopulation verlängert (HR = 0,70; 95%-KI: 0,55 – 0,88) [37]. In der Subgruppe der Patientinnen, die einen Tumor mit ESR1-Mutation hatten, konnte mit einer HR von 0,55 (95%-KI: 0,39 – 0,77) ein wesentlich größerer Unterschied zwischen den Studienarmen gesehen werden, während in der Gruppe der Patientinnen ohne Mutation die HR 0,86 (95%-KI: 0,63 – 1,19) betrug [37]. Ein OS-Vorteil konnte bei den bisherigen Analysen nicht gezeigt werden. Vor diesem Hintergrund war eine Abstimmung des ABC7-Panels, ob Elacestrant für den Routineeinsatz in der Klinik empfohlen werden kann, gespalten. 51% der Panelisten konnten sich nicht für eine solche Empfehlung durchringen, während 44% dafür waren (Question 10), jedoch wird der Einsatz von Elacestrant von über 81% der Panelisten als eine Therapieoption für ESR1-mutierte Tumoren in der 2. oder 3. Therapielinie befürwortet (Question 11).

Capivasertib und andere endokrine Therapien als Linker zwischen frühen und späteren Therapielinien

Der Akt-Kinase-Inhibitor Capivasertib ist in den USA bereits für Patientinnen mit Progress nach endokriner Vortherapie für die Behandlung von Tumoren mit einer Alteration in PIK3CA, AKT1 oder PTEN zugelassen. In der CAPITELLO-291-Studie konnte Capivasertib in Kombination mit Fulvestrant bei Patientinnen mit einer Alteration in diesen Genen das mediane PFS von 3,1 Monaten auf 7,3 Monate verbessern (Hazard Ratio; 0,50; 95%-KI: 0,38, 0,65, p < 0,0001). Auch die OS-Analyse zeigte eine vielversprechende Verbesserung mit einer Hazard Ratio von 0,74 (95%-KI: 0,56 – 0,98) [15]. Die Mehrzahl der Patientinnen hatte eine Vortherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor. Somit könnte sich diese Therapie in dieser Therapiesituation als Standard etablieren. Weitere Therapien, welche in dieser Situation gegeben werden, sind Chemotherapien, Alpelisib, Everolimus mit endokriner Therapie oder das oben erwähnte Elacestrant beim Vorliegen einer ESR1 Mutation.

Die Etablierung von wirksamen und auch in der klinischen Praxis genutzten endokrinen bzw. endokrin-basierten Therapien nach einer CDK4/6-Inhibitor-Therapie wäre ein deutlicher Fortschritt bei der Behandlung von HRpos/HER2neg Patientinnen, da in der Situation zurzeit noch herkömmliche Chemotherapien am häufigsten genutzt werden [24]. Diese werden nach aktueller Indikation auch noch gefordert, bevor eines der wirksamen ADCs Trastuzumab Deruxtecan oder Sacituzumab Govitecan gegeben werden kann. An dieser Situation könnte die Destiny-Breast06-Studie etwas ändern [38]. Die Daten dieser Studie sind noch nicht veröffentlicht, werden aber in Kürze erwartet. In dieser Studie wird Trastuzumab Deruxtecan nach 2 endokrinen Vortherapien verabreicht. Dann wäre die zu erwartende am häufigsten genutzte Therapiesequenz „CDK4/6i (CDK4/6-Inhibitor) → weitere endokrin basierte Therapie → ADC“.

Antikörper-Medikament-Konjugate – in der Praxis angekommen

Mit Sacituzumab Govitecan für Patientinnen mit HRpos/HER2neg Mammakarzinom und TNBC sowie Trastuzumab Deruxtecan für Patientinnen mit HER2-positivem und HER2-low-exprimierenden Tumoren stehen 2 sehr wirksame ADCs für die Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom zur Verfügung. Die Gabe von T-DXd ist zurzeit an das Vorhandensein einer HER2-Expression (mindestens im HER2-low-Bereich) gebunden. In dem Zusammenhang wurde von 97,6% der teilnehmenden ABC7-Panelisten gefordert (Question 2), dass die Pathologie eine detaillierte Einschätzung des HER2-Status in den folgenden Kategorien angibt:

• HER2-zero/null

• HER2-low: 1+ oder 2+/ISH (In-situ-Hybridisierung) nicht amplifiziert

• HER2-positive (ISH amplifiziert oder HER2 3+)

Obwohl die ADC mit einer erhöhten Frequenz an Nebenwirkungen einhergehen (hämatologische Toxizität, Übelkeit und Erbrechen, Alopezie) und bei T-DXd auch Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) mit fatalem Ausgang beschrieben wurden, sind die Vorteile in Bezug auf das Gesamtüberleben als so überzeugend gewertet worden, dass fast alle Panelisten Sacituzumab Govitecan und T-DXd als die bevorzugte Therapieoption in der jeweiligen Therapiesituation angegeben haben (Question 12 und Question 13). Auch sah das Panel die Gabe von Trastuzumab Deruxtecan bei einer HR-pos/HER2-low Erkrankung vor der Gabe von Sacituzumab Govitecan als die bessere Therapiesequenz an, auch wenn es keine umfangreichen Daten zur Sequenzierung gibt (Question 14). Die Destiny-Breast04-Studie mit T-DXd hatte Patientinnen in früheren Therapielinien (nach endokriner Therapie und ein bis zwei Chemotherapielinien) [39] und die Tropics-02-Studie [5] mit Sacituzumab Govitecan hatte Patientinnen eingeschlossen, die zumindest zwei Chemotherapielinien erhalten hatten. In Bezug auf das T-DXd sind jedoch die Therapieüberwachungsmaßnahmen besonders wichtig. Die ABC7-Panelisten waren sich einig, dass bei einer Therapie mit T-DXd ein hochauflösendes CT zur Frühdiagnostik einer interstitiellen Lungenerkrankung alle 6 bis 8 Wochen durchgeführt werden sollte (Question 13). Bei einer so entdeckten, asymptomatischen ILD ist eine Therapie mit T-DXd nämlich bis zur vollständigen Rückbildung dieser Nebenwirkung zu unterbrechen.

Weitere ADCs sind bereits weit entwickelt wie z. B. das Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd), welches ähnlich wie das Sacituzumab Govitecan gegen Trop-2 gerichtet ist und dieselbe Payload hat wie T-DXd aufweist. In einer randomisierten Studie wurde bei HRpos/HER2neg Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom und 1 – 2 vorherigen Chemotherapien überprüft, ob Dato-DXd oder eine Chemotherapie effektiver ist [40]. Das mediane PFS konnte in dieser deutlich vortherapierten Population von 4,9 Monaten auf 6,9 Monate verlängert werden (HR = 0,63; 95%-KI: 0,52 – 0,76), Daten zum Gesamtüberleben sind noch ausstehend [40]. Das Medikament ist noch nicht zugelassen und spielt deswegen in einer Therapiesequenzplanung derzeit keine Rolle.

Ausblick Patientinnen mit HRpos/HER2neg, fortgeschrittenem Mammakarzinom

Mit zunehmender Kenntnis der Resistenzmechanismen bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom werden zunehmend Substanzen getestet, welche zusätzlich zu bestehenden Therapien oder in der Sequenz einen Zusatznutzen für die Patientinnen mit sich bringen. Ein Beispiel hierfür ist der PI3K-Inhibitor Inavolisib. In der INAVO120-Studie wurde die Kombination aus Palbociclib, Fulvestrant und Inavolisib mit der Kombination aus Palbocilcib und Fulvestrant verglichen. Die Kombination mit Inavolisib zeigte dabei einen Benefit für das PFS (HR = 0,43; 95%-KI: 0,32 – 0,59). Auch wenn das OS noch nicht formal statistisch signifikant war, so war die HR für den Vergleich jedoch vielversprechend (HR = 0,64; 95%-KI: 0,43 – 0,97), auch scheint die Substanz ein vergleichsweise günstiges Nebenwirkungsprofil aufzuweisen [16]. Auch diese Substanz steht noch nicht in der Routine zur Verfügung.

Zum besseren Verständnis einer endokrinen Resistenz unter oder nach der Standard-Erstlinientherapie sind einige Studienprogramme aktiv. Das größte Programm hierzu in Deutschland ist die CAPTOR-BC-Studie [13]. In die Studie können in über 100 Studienzentren in Deutschland Patientinnen eingebracht werden, die in der ersten Therapielinie standardmäßig im Rahmen der klinischen Routine mit Ribociclib und endokriner Therapie behandelt werden. In einem umfangreichen translationalen Studienprogramm werden Effektivitäts- und Resistenzmechanismen analysiert ([Abb. 4]).

Abb. 4 Studiendesign der CAPTOR-BC-Studie (nach [13]).

Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-positiven Mammakarzinom

Bei Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom sind seit der Einführung von T-DXd [3] und Tucatinib [41] keine neuen, praxisverändernden Therapien hinzugekommen. Beim zunehmenden Einsatz dieser Medikamente fokussiert sich das Interesse auf besondere Therapiesituationen wie die Behandlung der bei HER2-positiver Erkrankung häufiger auftretenden Hirnmetastasen.

In der HER2CLIMB-Studie waren die Analysen bezüglich der Hirnmetastasen bereits vorab geplant worden. Insgesamt 291 Patientinnen mit Hirnmetastasen wurden in die 2 : 1 randomisierte Studie eingebracht, bei der Tucatinib, Capecitabin und Trastuzumab in einem Arm und Trastuzumab und Capecitabin im anderen Arm gegeben wurden [42]. Das mediane ZNS-(zentrales Nervensystem-)bezogene PFS wurde mit einer Hazard Ratio von 0,32 (95%-KI: 0,22 – 0,48) und das OS mit einer Hazard Ratio von 0,58 (95%-KI: 0,40 – 0,85) verbessert. Auch beim Ansprechen unterschieden sich die Arme deutlich. Im Tucatinib-Arm erreichten 47,3% der Patientinnen eine Remission (41,8% eine partielle Remission, PR, und 5,5% eine Komplettremission, CR), während dies im Arm ohne Tucatinib nur bei 20% der Patientinnen der Fall war (15% PR und 5% CR).

Kürzlich erfolgte die Präsentation von Ergebnissen von Patientinnen mit ZNS-Beteiligung, die in die Studien DESTINY-Breast01–03 eingeschlossen worden waren [43]. Insgesamt 231 Patientinnen mit Hirnmetastasen wurden im Rahmen dieser Studien entweder mit T-DXd oder mit Chemotherapie behandelt. Sowohl bei aktiven als auch bei stabilen Hirnmetastasen lag die Rate von Remissionen bei ca. 45% [43] (ca. 29% partielle Remissionen und ca. 16% Komplettremissionen).

Vor diesem Hintergrund betrachtete die größte Mehrheit der ABC7-Panelisten T-DXd als eine Therapieoption für Patientinnen mit Hirnmetastasen (Question 29).

Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem tripel-negativen Mammakarzinom (TNBC)

Sequenzfrage bei Patientinnen mit tripel-negativer Erkrankung

Vor Einführung der Immun-Checkpoint-Inhibitoren (bei PD-L1-Positivität in der 1. Therapielinie), der PARP-Inhibitoren (bei einer Keimbahnmutation in BRCA1/2) und der ADCs T-DXd und Sacituzumab Govitecan bestimmte bei Patientinnen mit fortgeschrittener, tripel-negativer Erkrankung eine Sequenz von Chemotherapien die Therapielandschaft. Dass nun über optimale Therapiesequenzen diskutiert wird, ist die Konsequenz einer Reihe von positiven Studien der letzten Jahre. Insbesondere die Einführung der ADCs warf mit der momentanen Evidenzlage einige Fragen auf.

In der ASCENT-Studie zeigte Sacituzumab Govitecan bei Patientinnen im Median drei vorangegangenen Chemotherapielinien nicht nur in Bezug auf das PFS einen Benefit, sondern auch in Bezug auf das OS [6]. Die randomisierte ASCENT-Studie bietet mit 468 Patientinnen mit triple-negativer Erkrankung die Grundlage für eine hohe Evidenz. In die Destiny-Breast04-Studie wurde auch eine Kohorte von TNBC-Patientinnen mit einer HER2-low-Expression eingeschlossen [39]. Diese Patientinnen hatten im Median ebenfalls 3 Vortherapien erhalten. Auch in dieser kleinen Subpopulation von 68 Patientinnen konnte ein Vorteil für das PFS und OS gesehen werden [39].

Vor diesem Hintergrund stellt sich die Frage nach der sinnvollsten Sequenz. Die meisten ABC7-Panelisten sahen die Datenlage so, dass bei TNBC-Patientinnen mit HER2-low-Expression Sacituzumab Govitecan zuerst verabreicht werden sollte (Question 15).

Besondere Therapiesituationen

Die oligometastasierte Erkrankung

Ein Thema, welches Patientinnen und Behandler seit Jahrzehnten beschäftigt, ist die oligometastasierte Erkrankung. Die Hypothese, dass eine oligometastasierte Erkrankung therapeutisch unterschiedlich zur einer manifesten metastasierten Erkrankung gesehen werden könnte, basiert auf der Vorstellung, dass bei einer begrenzten Anzahl von Metastasen und Lokalisationen die Erkrankung zusätzlich zu den üblichen systemischen Therapien gegebenenfalls noch durch lokale Therapiemaßnahmen der Metastasen behandelt werden könnte. Hintergrund ist die allerdings immer noch spekulative Annahme, dass unter den oligometastasierten Patientinnen Kandidatinnen für eine Langzeitremission oder sogar Heilung sein könnten. Es ist wichtig, dass die systemischen Therapien nicht durch die lokalen Maßnahmen ersetzt werden. In den meisten Studien werden 3 – 5 lokalisierte Metastasen als Maximum für den Begriff einer Oligometastasierung angesehen. [Abb. 5] gibt eine Übersicht über den Begriff und das Konzept der Oligometastasierung [44]. Die Evidenz für lokalablative Verfahren in dieser Patientinnengruppe ist nicht hoch. Es existieren zwei randomisierte Studien, die NRG-BR002- und die SABR-COMET-Studie, die sich kürzlich mit dieser Fragestellung beschäftigt haben.

Abb. 5 Zusammenfassung der oligometastasierten Erkrankung (Daten aus [44]).

In die SABR-COMET-Studie wurden Krebspatientinnen und -patienten mit 1 bis zu 5 Metastasen eingeschlossen [45]. Alle Metastasen mussten mit einer stereotaktischen Radiotherapie behandelbar sein. Alle Metastasen mussten mit einer stereotaktischen Radiotherapie behandelbar gewesen sein. Es wurden 99 Patientinnen rekrutiert und 2 : 1 zu einer stereotaktischen Invervention versus konventionelle palliative Bestrahlung randomisiert. Parallel wurde eine systemische Therapie nach Standard durchgeführt. An der Studie nahmen 18 Brustkrebspatientinnen teil, von denen 4 im stereotaktischen Behandlungsarm mehr als 5 Jahre überlebten [45].

Eine Studie, die sich spezifisch mit Brustkrebspatientinnen beschäftigte, war die NRG-BR002 Studie [46]. In diese Studie wurden Patientinnen eingebracht mit 1 bis zu 4 Metastasen und einer kontrollierten Erkrankung in der 1. Therapielinie. Die 125 Mammakarzinompatientinnen wurden 1 : 1 zu einer stereotaktischen Bestrahlung und/oder einer chirurgischen Resektion unter Fortführung der systemischen Therapie oder alleiniger systemischer Therapie nach Standard randomisiert. In dieser Studie konnte kein Vorteil für die Lokaltherapien in Bezug auf PFS oder OS gezeigt werden [46].

Vor dem Hintergrund dieser begrenzten Datenlage lehnte die größte Mehrheit der ABC7-Panelisten eine Lokalbehandlung von Metastasen als Standardtherapie ab (Question 17).

Entfernung des Primärtumors

Eine ähnliche Frage stellt sich bei der Entfernung des Primärtumors bei bereits metastasierter Erkrankung. Von allen Patientinnen, die sich mit Metastasen vorstellen, ist diese Situation bei ca. 50% der HER2-positiven Patientinnen, bei ca. 22% der tripel-negativen und ca. 36% der HRpos/HER2neg Patientinnen gegeben (de novo metastasierte Situation) [47]. Hier ist mit einem hohen Evidenzlevel etabliert, dass durch eine Operation des Primärtumors keine Verbesserung der Prognose erreicht werden kann [54]. Jedoch kann das Vorgehen durch Patientinnenpräferenz und pflegerische Aspekte geleitet sein, sodass eine Operation letztendlich trotz fehlender Prognoseverbesserung in Betracht gezogen werden kann. Hiermit stimmten die meisten Panelisten überein (Question 18).

Weitere spezielle Therapiesituationen

Weitere spezielle Therapiesituationen, die diskutiert wurden, sind das lokal fortgeschrittene, nicht operable Mammakarzinom (Question 36 bis Question 42), die viszerale Krise (Question 43 bis Question 46) und Therapie von Patientinnen mit einer HIV-Infektion (Question 22 bis Question 24).

Weitere Themen

Neben den Therapiesituationen sind ebenso innere und äußere Umstände von Bedeutung, die einen Einfluss auf die Behandlung und/oder das Wohlbefinden der Patientinnen haben können. Diese wurden ebenfalls angesprochen und diskutiert.

In verschiedenen Krisenregionen sind in den letzten Jahren Kriege ausgebrochen, die einen deutlich negativen Effekt auf die generelle Krankenversorgung haben können. Dies trifft nicht nur auf Akuterkrankungen, sondern insbesondere auch auf chronische Erkrankungen wie das fortgeschrittene Mammakarzinom zu [48]. Es besteht Übereinkunft, dass Therapien an die spezielle Situation angepasst werden können und dass die Kolleginnen und Kollegen in den entsprechenden Krisenregionen unterstützt werden sollten (Question 19).

Schwere psychiatrische Erkrankungen stellen besondere Herausforderungen an die Behandlung dar. Einige der Therapien müssen gegebenenfalls angepasst werden. Insbesondere sollten auch Arzneimittelinteraktionen im Fokus der Achtsamkeit stehen [49]. Das Management der Therapien von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom und Zusatzerkrankungen wie mentalen Erkrankungen sollte proaktiv geplant und interdisziplinär durchgeführt werden (Question 21).

Nach wie vor stellen Schwangerschaften bei fortgeschrittener Brustkrebserkrankung eine besondere Herausforderung dar. Einige Fragen wurden diesem Thema gewidmet (Question 30 bis Question 35). Während eine Schwangerschaft unter laufenden Therapien mit adäquater Kontrazeption vermieden werden sollte, ist die Brustkrebs-Neudiagnose bei bestehender Schwangerschaft die häufigste Konstellation bei dieser Patientinnengruppe. Die Brustkrebserkrankung ist bei diesen Frauen häufiger bereits in einem fortgeschritteneren Stadium als bei Nichtschwangeren [50], [51], [52], [53] und stellt eine interdisziplinäre Herausforderung dar. An dieser Stelle kann auf den ESMO-(European Society for Medical Oncology-)Experten-Konsensus [55] und auf das International Advisory Board of Cancer in Pregnancy (www.ab-cip.org) hingewiesen werden.

Ausblick

Bei allen Mammakarzinomsubtypen (TNBC, HER2-positiv, HRpos/HER2neg) wurden in den letzten Jahren Therapien etabliert, die einen Gesamtüberlebensvorteil mit sich brachten. Einige dieser Therapien gehen mit einer klinisch relevanten, erhöhten Toxizität einher. Vor dem Hintergrund längerer Überlebenszeiten bei gleichzeitig relevanten Toxizitätsprofilen ist die Erhaltung von Lebensqualität von besonderer Bedeutung. In diesem Zusammenhang wurden ebenfalls einige Fragen diskutiert (Question 27 und Question 28). Die Implementierung von Lebensqualitätsmessungen mit „Patient Reported Outcome“-Werkzeugen könnte zum Beispiel in die klinische Routine etabliert werden. Hierfür stehen sowohl klassische, papierbasierte Methoden als auch digitale Erfassungsmethoden zur Verfügung. Dies könnte helfen, diesen wichtigen Aspekt mehr in den Mittelpunkt bei der Interaktion zwischen medizinischem Personal und Patientinnen zu rücken. In diesem Zusammenhang wurde auch auf Themen hingewiesen, welche zurzeit noch Forschungsbedarf haben. Hierzu zählen Therapiepausen (Treatment Holiday) oder Therapiemanagement von Patientinnen mit lang anhaltenden Remissionen. Auch wenn es keine hohe Evidenz aus Studien gibt, wird eine Therapiepause in solchen Fällen als adäquat angesehen, wenn es die Situation auf der Basis einer Fall-zu-Fall-Entscheidung erfordert. Wie lange eine Therapiepause sein kann und in welchen Situationen sie Sinn macht, müsste jedoch noch definiert und dann näher untersucht werden (Question 25 und Question 26).

Unabhängig davon kann konstatiert werden, dass in den letzten Jahren einige Therapien eingeführt worden sind, die sehr effektiv sind und zu einer Verbesserung der palliativen Behandlung beigetragen haben. Inwieweit sich die Gesamtüberlebensvorteile auf eine niedrigere Gesamtmortalität als Konsequenz der besseren Therapien in dieser Patientinnengruppe auswirkt, bleibt abzuwarten.

Conflict of Interest/Interessenkonflikt

B. A. received honoria and travel grants from AstraZeneca, Gilead, Genomic Health, Roche, Novartis, GSK, Stemline, Lilly, MSD, Eisai, Tesaro, Daiichi Sankyo and Pfizer. M. B.-P. received honoraria for lectures and advisory role from Roche, Novartis, Pfizer, pfm, Eli Lilly, Onkowissen, Seagen, Eisai, AstraZeneca, Amgen, Samsung, MSD, GSK, Daiichi Sankyo, Gilead, Sirius Pintuition, Pierre Fabre, and study support from Mammotome, Endomag and Merit Medical. E. B. received honoraria from Gilead, Ipsen, Sanofi, Sandoz, SunPharma, AstraZeneca, Novartis, Hexal, BMS, Lilly, Pfizer, Roche, MSD, BBraun and onkowissen.de for clinical research management and/or medical education activities. N. D. has received honoraria from MSD, Roche, AstraZeneca, Teva, Pfizer, Novartis, Seagen,Gilead, MCI Healthcare. P. A. F. received honoraria from Novartis, Pfizer, Roche, Amgen, Celgene, onkowissen.de, Daiichi Sankyo, AstraZeneca, Merck-Sharp & Dohme, Eisai, Puma and Teva. His institution conducts research with funding from Novartis and Biontech. T. N. F. has participated on advisory boards for Amgen, Daiichi Sankyo, Novartis, Pfizer, and Roche and has received honoraria for lectures from Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, Roche, Novartis and Pfizer. A. D. H. received speaker and consultancy honoraria from AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi Sankyo, Hexal and Pfizer. M. H. has no conflict of interest. N. H. received honoraria for lectures and/or consulting from AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Gilead, Lilly, MSD, Novartis, Pierre-Fabre, Pfizer, Roche, Sandoz, Seagen. W. J. has received research Grants and/or honoraria from Sanofi-Aventis, Daiichi Sankyo, Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, GSK, Eisai, Cellgene and Johnson & Johnson. A. K. has no conflict of interest. H.-C. K. has received honoraria from Pfizer, Seagen, Novartis, Roche, Genomic Health/Exact Sciences, Amgen, AstraZeneca, Riemser, Carl Zeiss Meditec, Teva, Theraclion, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Lilly, SurgVision, Onkowissen, Gilead, Daiichi Sankyo, Zuellgen Pharma and MSD, travel support from Carl Zeiss Meditec, LIV Pharma, Novartis, Amgen, Pfizer, Daiichi Sankyo, Tesaro and owns stock of Theraclion SA. D. L. received honoraria from Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Exact Sciences, High5md, Gilead, GSK, Loreal, MSD, Novartis, Onkowissen, Pierre Fabre, Pfizer, Roche, Seagen, Teva.
M. P. L. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Eisai, Gilead, Exact Sciences, Grünenthal, Daiichi Sankyo and Roche and has received honoraria for lectures from MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Exact Sciences, Daiichi Sankyo, Grünenthal, Gilead, AstraZeneca, and Eisai. He received travel expenses from Pfizer, AstraZeneca and Daiichi-Sankyo. V. M. received speaker honoraria from Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, GSK, Pfizer, MSD, Medac, Novartis, Roche, Teva, Seagen, Onkowissen, high5 Oncology, Medscape, Gilead. Consultancy honoraria from Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, ClinSol, Novartis, MSD, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, Sanofi, Seagen, Gilead. Institutional research support from Novartis, Roche, Seagen, Genentech. Travel grants: Roche, Pfizer, Daiichi Sankyo. E. S. received honoraria from Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Tesaro, Aurikamed GmbH, Pfizer, Seagen, Pierre Fabre, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH, Onkowissen TV. A. S. received research grants from Celgene, Roche, honoraria from Amgen, AstraZeneca, Aurikamed, Bayer, Celgene, Clinsol, Connectmedica, Gilead, GSK, I-MED, Lilly, MCI Deutschland, Metaplan, MSD, Nanostring, Novartis, Onkowissen.de, Promedicis, Pfizer, Pierre Fabre, Roche, Seagen, Streamedup, Teva, Tesaro, Thieme and travel support from Celgene, Pfizer, Roche. F. S. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen and Roche and received honoraria for lectures from Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis and Pfizer. H. T. received honoraria from Novartis, Roche, Celgene, Teva, Pfizer, AstraZeneca and travel support from Roche, Celgene and Pfizer. C. T. received honoraria for advisory boards and lectures from Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi Sankyo, Eisai, Gilead, Lilly, MSD, Mylan, Nanostring, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Puma, Roche, Seagen, Vifor. M. T. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Clovis, Daiichi Sankyo, Eisai, Gilead Science, GSK, Lilly, MSD, Novartis, Organon, Pfizer, Pierre-Fabre, Seagen and Roche and has received honoraria for lectures from Amgen, Clovis, Daiichi Sankyo, Eisai, GSK, Lilly, MSD, Roche, Novartis, Organon, Pfizer, Seagen, Exact Sciences, Viatris, Vifor and AstraZeneca and has received trial funding by Exact Sciences and Endomag Manuscript support was done by Amgen, ClearCut, pfm medical, Roche, Servier, Vifor. M. U. all honoraria went to the institution/employer: Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, MSD, Myriad Genetics, Pfizer, Roche, Sanofi Aventis, Novartis, Pierre Fabre, Seagen; Gilead. M. W. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer and Roche. I. W. has participated on advisory boards for Novartis, Daiichi Sankyo, Lilly, Pfizer and received speaker honoraria from AstraZeneca, Daiichi Sankyo, MSD, Novartis, Pfizer, Roche. A. W. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai and received honoraria for lectures from Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche, Celgene. R. B. has received honoraria from Astra-Zeneca, Daiichi, Eisai, Eli-Lilly, Gilead, Gruenenthal, MSD, Novartis, Pfizer, Pierre-Fabre, Puma, Roche, Seagen, Stemline, travel support from Astra Zeneca, Daiichi, MSD, Lilly, Novartis, and grants from Daiichi and MSD. R. W. has received honoraria, travel support from Agendia, Amgen, Aristo, AstraZeneca, Boeringer Ingelheim, Carl Zeiss, Celgene, Daiichi Sankyo, Eisai, Exact Sciences, Genomic Health, Gilead, GlaxoSmithKline, Hexal, Lilly, Medstrom Medical, MSD, Mundipharma, Mylan, Nanostring, Novartis, Odonate, Paxman, Palleos, Pfizer, Pierre Fabre, Puma Biotechnology, Riemser, Roche, Sandoz/Hexal, Sanofi Genzyme, Seattle Genetics/Seagen, Tesaro Bio, Teva, Veracyte, Viatris. The other authors have no conflict of interest to declare for this specific work./
B. A. erhielt Honorare und und Reisekosten von AstraZeneca, Gilead, Genomic Health, Roche, Novartis, GSK, Stemline, Lilly, MSD, Eisai, Tesaro, Daiichi Sankyo und Pfizer. M. B.-P. erhielt Vortragshonorare und Beraterhonorare von Roche, Novartis, Pfizer, pfm, Eli Lilly, Onkowissen, Seagen, Eisai, AstraZeneca, Amgen, Samsung, MSD, GSK, Daiichi Sankyo, Gilead, Sirius Pintuition, Pierre Fabre, und Forschungsförderung von Mammotome, Endomag und Merit Medical. E. B. erhielt Honorare von Gilead, Ipsen, Sanofi, Sandoz, SunPharma, AstraZeneca, Novartis, Hexal, BMS, Lilly, Pfizer, Roche, MSD, B. Braun und onkowissen.de für klinisches Forschungsmanagement und/oder medizinische Fortbildungsaktivitäten. N. D. erhielt Honorare von MSD, Roche, AstraZeneca, Teva, Pfizer, Novartis, Seagen, Gilead, MCI Healthcare. P. A. F. erhielt Honorare von Novartis, Pfizer, Roche, Amgen, Celgene, onkowissen.de, Daiichi Sankyo, AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme, Eisai, Puma und Teva. Seine Institution betreibt Forschung mit Unterstützung von Novartis und BioNtech. T. N. F. hat in Beiräten mitgewirkt für Amgen, Daiichi Sankyo, Novartis, Pfizer und Roche und erhielt Vortragshonorare von Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, Roche, Novartis und Pfizer. A. D. H. erhielt Sprecher- und Beraterhonorare von AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi Sankyo, Hexal und Pfizer. M. H. hat keine Interessenkonflikte zu melden. N. H. erhielt Vortragshonorare und/oder Honorare für Beratertätigkeiten von AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Gilead, Lilly, MSD, Novartis, Pierre-Fabre, Pfizer, Roche, Sandoz, Seagen. W. J. erhielt Forschungsstipendien und/oder Honorare von Sanofi Aventis, Daiichi Sankyo, Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, GSK, Eisai, Cellgene und Johnson & Johnson. A. K. hat keine Interessenkonflikte zu melden. H.-C. K. erhielt Honorare von Pfizer, Seagen, Novartis, Roche, Genomic Health/Exact Sciences, Amgen, AstraZeneca, Riemser, Carl Zeiss Meditec, Teva, Theraclion, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Lilly, SurgVision, Onkowissen, Gilead, Daiichi Sankyo, Zuellgen Pharma und MSD; Reisekostenzuschüsse von Carl Zeiss Meditec, LIV Pharma, Novartis, Amgen, Pfizer, Daiichi Sankyo, Tesaro; und besitzt Aktien von Theraclion SA. D. L. erhielt Honorare von Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Exact Sciences, High5md, Gilead, GSK, Loreal, MSD, Novartis, Onkowissen, Pierre Fabre, Pfizer, Roche, Seagen, Teva. M. P. L. hat in Beiräten mitgewirkt für AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Eisai, Gilead, Exact Sciences, Grünenthal, Daiichi Sankyo und Roche und erhielt Vortragshonorare von MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Exact Sciences, Daiichi Sankyo, Grünenthal, Gilead, AstraZeneca und Eisai; Reisekostenzuschüsse von Pfizer, AstraZeneca und Daiichi-Sankyo. V. M. erhielt Sprecherhonorare von Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, GSK, Pfizer, MSD, Medac, Novartis, Roche, Teva, Seagen, Onkowissen, high5 Oncology, Medscape, Gilead; Beraterhonorare von Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, ClinSol, Novartis, MSD, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, Sanofi, Seagen, Gilead; institutionelle Forschungsförderung von Novartis, Roche, Seagen, Genentech; Reisekostenzuschüsse von Roche, Pfizer, Daiichi Sankyo. E. S. erhielt Honorare von Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Tesaro, Aurikamed GmbH, Pfizer, Seagen, Pierre Fabre, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH, Onkowissen TV. A. S. erhielt Forschungsstipendien von Celgene, Roche, Honorare von Amgen, AstraZeneca, Aurikamed, Bayer, Celgene, Clinsol, Connectmedica, Gilead, GSK, I-MED, Lilly, MCI Deutschland, Metaplan, MSD, Nanostring, Novartis, Onkowissen.de, Promedicis, Pfizer, Pierre Fabre, Roche, Seagen, Streamedup, Teva, Tesaro, Thieme und Reisekostenzuschüsse von Celgene, Pfizer, Roche. F. S. hat in Beiräten mitgewirkt für Novartis, Lilly, Amgen and Roche und erhielt Vortragshonorare von Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis und Pfizer. H. T. erhielt Honorare von Novartis, Roche, Celgene, Teva, Pfizer, AstraZeneca und Reisekostenzuschüsse von Roche, Celgene and Pfizer. C. T. erhielt Honorare für die Teilnahme an Beiräten und für Vorträge von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi Sankyo, Eisai, Gilead, Lilly, MSD, Mylan, Nanostring, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Puma, Roche, Seagen, Vifor. M. T. hat in Beiräten mitgewirkt für AstraZeneca, Clovis, Daiichi Sankyo, Eisai, Gilead Science, GSK, Lilly, MSD, Novartis, Organon, Pfizer, Pierre-Fabre, Seagen und Roche; erhielt Vortragshonorare von Amgen, Clovis, Daiichi Sankyo, Eisai, GSK, Lilly, MSD, Roche, Novartis, Organon, Pfizer, Seagen, Exact Sciences, Viatris, Vifor und AstraZeneca; erhielt Studienfinanzierung von Exact Sciences and Endomag; Unterstützung für das Manuskript kam von Amgen, ClearCut, pfm medical, Roche, Servier, Vifor. M. U. Alle Honorare wurden an die Institution/den Arbeitergeber abgeführt: Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, MSD, Myriad Genetics, Pfizer, Roche, Sanofi Aventis, Novartis, Pierre Fabre, Seagen, Gilead. M. W. hat in Beiräten mitgewirkt für AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer und Roche. I. W. hat in Beiräten mitgewirkt für Novartis, Daiichi Sankyo, Lilly, Pfizer und erhielt Sprecherhonorare von AstraZeneca, Daiichi Sankyo, MSD, Novartis, Pfizer, Roche. A. W. hat in Beiräten mitgewirkt für Novartis, Lilly, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai und erhielt Vortragshonorare von Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche, Celgene. R. B. erhielt Honorare von Astra-Zeneca, Daiichi, Eisai, Eli-Lilly, Gilead, Gruenenthal, MSD, Novartis, Pfizer, Pierre-Fabre, Puma, Roche, Seagen, Stemline; Reisekostenzuschüsse von Astra Zeneca, Daiichi, MSD, Lilly, Novartis und Forschungszuschüsse von Daiichi und MSD.
R. W. erhielt Honorare und Reisekostenzuschüsse von Agendia, Amgen, Aristo, AstraZeneca, Boeringer Ingelheim, Carl Zeiss, Celgene, Daiichi Sankyo, Eisai, Exact Sciences, Genomic Health, Gilead, GlaxoSmithKline, Hexal, Lilly, Medstrom Medical, MSD, Mundipharma, Mylan, Nanostring, Novartis, Odonate, Paxman, Palleos, Pfizer, Pierre Fabre, Puma Biotechnology, Riemser, Roche, Sandoz/Hexal, Sanofi Genzyme, Seattle Genetics/Seagen, Tesaro Bio, Teva, Veracyte, Viatris. Die anderen Autoren und Autorinnen haben keine Interessenkonflikte zu melden.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firmen Gilead, Stemline Therapeutics, a part of the Menarini Group, und onkowissen.de. Keine der Firmen hatte einen Anteil an der Erstellung und den Empfehlungen dieses Manuskriptes. Für den Inhalt des Manuskriptes sind ausschließlich die Autoren verantwortlich.

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Publication History

Received: 03 April 2024

Accepted after revision: 04 April 2024

Article published online:
29 May 2024