Moderne Strahlentherapie beim Mammakarzinom: Update und neue Entwicklungen

Schlüsselwörter

tiefe Atemanhaltetechnik - Protonentherapie - Kardiotoxizität - Teilbrustbestrahlung - RT-Verzicht

Die Bestrahlung stellt bei der interdisziplinären Therapie von Mammakarzinomen einen wesentlichen Baustein zum Erreichen einer effektiven onkologischen Kontrolle dar. Durch den technologischen Fortschritt sowie die Optimierung und Individualisierung von Therapieansätzen hat sich die Strahlentherapie in den letzten Jahrzehnten erheblich weiterentwickelt. Ziel dieses Artikels ist es, einen Einblick in die modernen Entwicklungen bei der adjuvanten Strahlentherapie des Mammakarzinoms zu geben und die Evidenz aus aktuellen Studien zu erläutern.

Eine brusterhaltende Operation (BEO) mit adjuvanter Radiotherapie (RT) stellt aktuell den Therapiestandard bei der onkologischen Therapie des Mammakarzinoms dar und bietet eine gleichwertige Alternative zur Mastektomie. Das primäre Ziel der adjuvanten Bestrahlung ist die Verbesserung der lokalen Kontrolle und einhergehend damit eine Verbesserung des Gesamtüberlebens bzw. der brustkrebsspezifischen Mortalität [1].

Hierbei stellt die postoperative, perkutane Radiotherapie mit Photonen weiterhin die Standardapplikationen dar, welche nach Computertomografie (CT)-basierter Planung und Konturierung des Zielvolumens sowie der umliegenden Risikoorgane an einem konventionellen Linearbeschleuniger erfolgt.

Kardiotoxizität

Insbesondere bei linksseitigen Tumoren besteht aufgrund der anatomischen Nähe zum Herzen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Kardiotoxizität nach einer adjuvanten RT.

In einer wegweisenden Studie von Darby et al. zum Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse nach postoperativer Bestrahlung der Brust bei 2168 Frauen im Zeitraum von 1958 bis 2001 zeigte sich eine relative Risikoerhöhung für schwerwiegende koronare Ereignisse linear ansteigend um 7,4% pro Gy mittlerer Herzdosisbelastung [2]. In dieser Studie betrug die mittlere Herzdosis 4,9 Gy (Spannweite: 0,03 – 27,72 Gy), wobei im Rahmen linksseitiger im Vergleich zu rechtsseitigen Bestrahlungen signifikant höhere mittlere Herzdosen (6,6 bzw. 2,9 Gy) ermittelt wurden. Das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse begann innerhalb der ersten 5 Jahre nach Radiotherapie zu steigen und hielt mindestens 20 Jahre an. Beispielhaft erhöhte sich so bei einer 50-jährigen Frau ohne vorbestehende kardiale Risikofaktoren, die im Rahmen ihrer adjuvanten Radiotherapie eine mittlere Herzdosis von 3 Gy erhielt, das Risiko vor dem 80. Lebensjahr an einer ischämischen Herzerkrankung zu versterben von 1,9 auf 2,4%, was einer absoluten Risikoerhöhung von 0,5% entspricht. Bei einer gleichaltrigen Frau mit mindestens einem kardialen Risikofaktor entspräche dies sogar einer Risikoerhöhung von 3,4 auf 4,1%, somit einer absoluten Risikoerhöhung von 0,7%. In einer weiteren Analyse zur Kardiotoxizität mittels SEER-Datenanalyse wurden knapp 27 000 Patientinnen untersucht, die im Zeitraum von 1973 – 1989 eine postoperative RT erhielten [3]. Dabei betrug für Frauen mit linksseitigen Tumoren 1979 die relative Risikoerhöhung für die Sterblichkeit an ischämischen Herzkrankheiten gegenüber rechtsseitigen Befunden das 1,5-fache. Aufgrund technischer Optimierungen der Strahlentherapietechniken reduzierte sich für Frauen mit linksseitigen Befunden das relative Risiko an einer ischämischen Herzkrankheit zu versterben mit jedem weiteren Jahr nach 1979 um 6% [3]. Im Laufe der Zeit haben weitere Entwicklungen dazu beigetragen, dass sich die Strahlendosis am Herzen weiter verringert hat und nach Langzeit-Nachbeobachtungszeiträumen von bis zu 15 Jahren keine signifikanten Unterschiede in der kardialen Morbidität nach Bestrahlung von links- gegenüber rechtsseitigem Brustkrebs mehr bestehen [4]. Insbesondere die Anwendung einer atemgesteuerten Radiotherapie in tiefer Inspirations-Atemanhaltetechnik (deep inspiration breath hold, DIBH) bewirkt eine Vergrößerung des Abstandes zwischen Herz und Brust und somit eine weitere Reduktion der Dosis an kardialen Substrukturen.

[Abb. 1] zeigt exemplarisch die Fusion zweier Bestrahlungsplanungs-CTs einer Patientin in Atemanhaltetechnik (DIBH, blau) bzw. Atemmittellage (AML, orange) in sagittaler (a) und axialer (b) Schichtung sowie den resultierenden, vergrößerten Abstand zwischen Thoraxwand und Herz in den koronaren Schichten von circa 4,7cm (DIBH, c) und 1,9 cm (AML, e). In den resultierenden Vergleichsplänen für die linksseitige, hypofraktionierte Ganzbrustbestrahlung konnte unter Verwendung der DIBH eine Dosisreduktion am Ramus interventricularis anterior von 5,0 auf 2,9 Gy im Vergleich zur AML erreicht werden.

Abb. 1 Fusion zweier Bestrahlungsplanungs-CTs mit tiefer Atemanhaltetechnik (blau) sowie Atemmittellage (orange) in sagittalen (a), axialen (b) und koronaren Schichten (c und e) sowie resultierende Bestrahlungspläne einer linksseitigen, hypofraktionierten Ganzbrustbestrahlung (d und f).

Besonders attraktiv ist diese Technik bei notwendigen Bestrahlungen des Mammaria interna Lymphabflussgebietes sowie bei paralleler Gabe von kardiotoxischen Systemtherapeutika. Da die mittlere Gesamtherzdosis allein möglicherweise nicht den besten Prädiktor für verschiedene Formen strahlenbedingter Herzerkrankungen darstellt, erfolgen in der modernen Strahlentherapieplanung die individuelle Konturierung und Festlegung von Dosisgrenzwerten auf einzelne kardiale Substrukturen, die exemplarisch die koronaren Herzkranzgefäße sowie den linken Ventrikel gesondert berücksichtigen [5].

Teilbrust-Radiatio

Die hypofraktionierte Ganzbrustbestrahlung (whole breast irradiation, WBI) über einen Therapiezeitraum von etwa 3 Wochen in 15–16 Fraktionen stellt aktuell weiterhin den Standard der adjuvanten Strahlentherapie dar. Eine Teilbrustbestrahlung (partial breast irradiation, PBI) des Tumorbetts kann jedoch bei selektionierten, nodal-negativen Niedrigrisikopatientinnen eine potenzielle Alternative darstellen.

Die Durchführung dieser kann mit unterschiedlichen Techniken wie der Multikatheter-Brachytherapie [6] [7] oder intensitäts-modulierter perkutaner Radiotherapie [8] [9] (APBI-IMRT-Florence Trial) durchgeführt werden. Die jeweiligen 10-Jahres-Langzeitergebnisse dieser randomisierten Studien bestätigten die Teilbrustbestrahlung in Niedrigrisikokollektiven als Alternative zur WBI mit vergleichbaren Ergebnissen zur lokalen Kontrolle bei geringerer Toxizität, insbesondere bezüglich kosmetisch und fibrotischer Brustveränderungen (IMPORT-LOW) [10]. [Tab. 1] zeigt eine tabellarische Auflistung ausgewählter Studien zur Teilbrustbestrahlung.

Tab. 1 Tabellarische Auflistung ausgewählter Studien zur Teilbrustbestrahlung beim Mammakarzinom.

Studie	Technik	Details	Nachbeobachtungs-zeitraum	Ganzbrust (WBI)	Teilbrust (PBI)	p-Wert/Statistik	Toxizität
APBI: akzelerierte Teilbrustbestrahlung, HDR: high-dose-rate, IO(E)RT: intraoperative (Elektronen) Radiotherapie, J: Jahre, LC: lokale Kontrolle, n= Patientenanzahl, OS: Gesamtüberleben, PBI: partial breast irradiation/Teilbrustbestrahlung, PDR: pulsed dose rate, RT: Radiotherapie, WBI: whole breast irradiation/Ganzbrustbestrahlung.
GEC-ESTRO [6] [7]	Interstitielle Brachytherapie	n=1184 2004–2009 50 Gy WBI + 10 Gy Boost vs. Brachytherapie (HDR: 8×4Gy in 4 Tagen, 7×4,3 Gy in 4 Tagen; PDR: 50Gy in 3–4 Tagen)	5J-LC 5J-OS 10J-LC 10J-OS	0,9% 95,6% 1,58% 89,5%	1,4% 97,3% 3,51% 90,5%	p=0,42 p=0,11 (nicht signifikant) p=0,074 p=0,5 (nicht signifikant)	Geringere Grad 2–3 Hauttoxizität: 5,7% WBI vs. 3,2% APBI Geringere Grad 3 Spättoxizität (v.a. Fibrose): 4% WBI vs. 1% PBI
TARGIT-A [11]	Intraoperative Radiotherapie (kV-IORT)	n=3451 2000–2012 ≥45 J, T1–2 (<3,5cm), cN0–1 WBI vs. 50 kV-IORT 20Gy	5J (Update)	0,95%	2,11%	Nicht-Unterlegenheit	Signifikante Reduktion Grad 3–4 Hauttoxizität mit IORT
ELIOT [12] [13]	Intraoperative Radiotherapie (IOERT)	n=1305 2000–2007 48–75 J, T1–2 (<2,5cm) IOERT PBI 21Gy vs. WBI 50 Gy + 10 Gy Boost	5J-LC 10J-LC 15J-LC 5J-OS 10J-OS 15J-OS	0,5% 1,1% 2,4% 96,8% 92,7% 82,4%	4,2% 8,1% 12,6% 96,8% 90,7% 83,4%	Signifikant höheres Lokalrezidivrisiko nicht signifikant	PBI geringere Hauttoxizität
IMPORT-LOW [10]	Perkutane RT	n=2018 2007–2010 ≥50J., T1–2 (≤3cm), pN0–1 (max. 3LK) 40 Gy WBI vs. 40 Gy PBI	5J-LC	1,1%	0,5%	nicht signifikant	PBI besseres kosmetisches Outcome und weniger Brustverhärtungen
Florence-IMRT [8] [9]	Perkutane RT	n=520 2005–2013 WBI 50 Gy + 10Gy Boost vs. APBI: GD 30Gy in 5 Tagen	5J-LC 5J-OS 10J-LC 10J-OS	1,5% 96,6% 2,5% 96,7%	1,5% 99,4% 3,7% 97,8%	nicht signifikant nicht signifikant	APBI bessere akute und Langzeittoxizität sowie besseres kosmetisches Outcome

Die intraoperative Bestrahlung (IORT) des Tumorbetts ist eine weitere Option der Teilbrust-RT, die einmalig unmittelbar im Rahmen der BEO nach der Tumorresektion mit hoher Einzeldosis kleinvolumig direkt am OP-Tisch in das Tumorbett appliziert wird. Diese gewährleistet eine sichere Identifikation des Tumorbetts ohne geografischen Missmatch durch onkoplastische Gewebsverschiebungen und ersetzt mehrwöchige werktägliche Behandlungssitzungen.

Zur Durchführung einer IORT existieren verschiedene Verfahren: Im Rahmen einer kV-IORT werden meist kugelförmige Applikatoren in die Resektionshöhle eingesetzt, um mit in der Regel 50 kV-Röntgenstrahlen eine hohe Behandlungsdosis in das Tumorbett zu applizieren. Dies kann als alleinige Radiotherapie oder Boost-Dosisaufsättigung mit nachfolgender perkutaner Bestrahlung durchgeführt werden. Höhere Eindringtiefen können im Rahmen einer intraoperativen Radiotherapie mit Elektronen (IOERT) appliziert werden. Nach Einbau eines starren Tubus kann das Tumorbett mit in der Regel 3–12 MeV-Elektronen innerhalb von wenigen Minuten therapiert werden. Gegebenenfalls kann dabei durch Hinzunahme von strahlenabsorbierenden Metallplatten oder Tamponaden zur Mobilisation von Risikoorganen das Strahlenfeld patientenindividuell geformt werden.

Die Datenlage zur onkologischen Kontrolle der Verwendung der IORT zur Teilbrustbestrahlung ist jedoch uneinheitlich. Die Langzeitergebnisse der randomisierten TARGIT IORT-Studie [11] zeigten bei Frauen >45 Jahren mit invasiv-duktalen Karzinomen bis 3,5cm sowie cN0-N1 keinen signifikanten Unterschied zwischen einer intraoperativen kV-IORT PBI mit 1 × 20 Gy im Vergleich zu einer WBI.

Eine Teilbrust-Radiotherapie mittels IOERT des Tumorbetts zeigte in der randomisierten prospektiven ELIOT-Studie [12] im Langzeitverlauf jedoch erhöhte Lokalrezidivraten. Die 5-, 10- und 15-Jahres-Inbrust-Rezidivraten lagen nach alleiniger IOERT-Teilbrustbestrahlung bei 4,2, 8,1 und 12,6%, während diese im Ganzbrust-RT-Kollektiv lediglich 0,5, 1,1 und 2,4% betrugen [13]. Auch wenn dies ohne Einfluss auf das Gesamtüberleben einherging, spiegeln diese Ergebnisse die Notwendigkeit zur kritischen Patientenselektion wider, wobei insbesondere Kriterien bezüglich des Alters und geeignete Tumorgrößen in den Empfehlungen der verschiedenen Fachgesellschaften (DEGRO [14], GEC-ESTRO [15], ASTRO [16]) stark unterschiedlich diskutiert werden. Die Empfehlung, welcher Methode Vorrang gegeben werden sollte, ist primär abhängig von der technischen Verfügbarkeit vor Ort, Expertise der Anwender sowie anatomischer Gegebenheiten.

Fraktionierungsschemata

Die adjuvante WBI erfolgt heutzutage standardmäßig als moderate Hypofraktionierung in 15 bis 16 werktäglichen Fraktionssitzungen [17] [18]. Bei Vorliegen von biologischen Risikofaktoren und prämenopausalen Patientinnen sollte das Auftreten von Rezidiven insbesondere im Bereich des Tumorbetts mittels Dosisaufsättigung (Boost) ergänzt werden [19]. Essenziell hierfür ist die Sicherstellung der eindeutigen Identifikation der postoperativen Lokalisation des Tumorbetts in der Bestrahlungsplanungs-Computertomografie unter Berücksichtigung der initialen Tumorlage, Analyse präoperativer Bildgebungen, postoperativen narbigen Veränderungen, Identifikation von Tumorbettclips sowie anatomischer Umformungen durch onkoplastische, intramammäre Verschiebeplastiken anhand Operationsberichten. Die Dosiseskalation bei postoperativ vorhandenem Resttumor wird weiterhin nicht als gleichwertig zur Nachresektion bewertet, kann aber im Falle einer Inoperabilität eine Therapieoption darstellen [20].

Die Durchführung eines Boosts kann sequenziell nach Komplettierung des WBI-Grundplans oder simultan integriert erfolgen, letzteres ist bei konventionell fraktionierten Bestrahlungen der aktuelle Therapiestandard. Die ersten Daten zur Sicherheit der Durchführung eines simultan integrierten Boosts sind nun mit der randomisierten Phase-3-IMPORT HIGH-Studie [21] (n=2617) auch bei hypofraktionierten Konzepten publiziert. Die Autoren bewerteten die Applikation eines hypofraktionierten SIB-Konzeptes in 15 Fraktionen im Vergleich zur sequenziellen Boostapplikation als gleichwertig sicher und onkologisch bezüglich der lokalen Kontrolle mit 5-Jahres-Inbrustrezidivraten von jeweils unter 5% nicht unterlegen. Die 5-Jahres-Inzidenz von moderaten bis ausgeprägten Brustverhärtungen betrug vergleichbar 11,5% bei der sequenziellen Boostkohorte sowie 10,6% bei Integration eines simultanen Boosts bis zu einer Gesamtdosis von 48 Gy in 15 Fraktionen. Eine weitere Dosiseskalation im Tumorbett auf bis zu 53 Gy brachte keinen weiteren onkologischen Vorteil, jedoch signifikant erhöhte Raten an Brustverhärtungen (15,5%). Daten der Nicht-Unterlegenheitsstudien zur Integration des simultan integrierten Boosts in hypofraktionierte Konzepte aus einer verblindeten Zwischenanalyse der HYPOSIB- sowie NRG/RTOG 1005-Studien zeigen ebenfalls in vorläufig auf dem DEGRO-2024- sowie dem ASTRO-2022-Kongress vorgestellten Ergebnissen eine sichere Durchführung und onkologische Gleichwertigkeit. Die Integration dieser Konzepte in den klinischen Alltag mit deutlicher Verkürzung des Therapiezeitraums erscheinen sicher durchführbar, auch wenn die endgültigen Vollpublikationen von HYPOSIB und NRG/RTOG1005 weiterhin ausstehen.

Aktuell bleibt bei der Bestrahlung von Lymphabflusswegen national [17] die konventionelle Fraktionierung in 25 bis 30 Sitzungen der Standard, während die Alternative der Hypofraktionierung von nodalen Volumina in europäischen ESTRO-Empfehlungen (ESTRO: European Society for Radiotherapy and Oncology) bereits den Standard darstellt [22]. Die Datenlage hierzu ist jedoch aktuell weiterhin begrenzt.

Wang et al. beschrieben eine Nicht-Unterlegenheit der Hypofraktionierung bezüglich der Akut- und Spättoxizität bei der postoperativen Bestrahlung der Lymphabflusswegen im Vergleich zur konventionellen Fraktionierung [23]. Protokollgemäß erhielt hier jedoch keine der Patientinnen eine Bestrahlung der axillären Lymphabflusswege, die Bestrahlung erfolgte zudem in ca. 98% der Fälle mittels 2-dimensionaler Bestrahlung, eine tangentiale 3D-Bestrahlung bzw. IMRT erfolgte nur in ca. 3 bzw. 2% der Fälle.

Im Rahmen einer retrospektiven Auswertung der prospektiven START-Studien [24] ergab sich eine statistisch signifikante erhöhte Rate an Schultersteifigkeit bei der 42,9 Gy hypofraktionierten START-Pilot-Gruppe im Vergleich zur 50Gy-Gruppe. Dieser Effekt bestätigte sich für die START-A- und -B-Gruppen nicht mehr, dort zeigte sich kein Hinweis auf einen Unterschied bei den von Patienten berichteten Einschränkungen im Arm- und Schulterbereich zwischen den hypofraktionierten Schemata und der konventionell fraktionierten Kontrollgruppe. Eine Bestrahlung der Mammaria-interna-Region war im Rahmen der START-Protokolle ausgeschlossen.

Weiter präsentierten auf den ESTRO-2022- bzw. -2023-Kongressen Offersen et al. [25] eine Analyse der Danish Breast Cancer Group (DBCG) (NCT02384733) zu 2879 nodal-positiven Patientinnen bzw. Rivera et al. [26] Ergebnisse der HypoG01:UNICANCER-Studie (NCT03127995), die beide bei mäßiger Hypofraktionierung (40 Gy) der Lymphabflusswege im Vergleich zur konventionellen Fraktionierung (50 Gy) im 3-Jahresverlauf eine Nicht-Unterlegenheit der Hypofraktionierung bezüglich Arm-Lymphödemen zeigten. Ebenfalls als Abstract auf dem ESTRO-2022-Kongress veröffentlichten Wheatley et al. [27] Ergebnisse aus einer 3-Jahres-Interimsanalyse der nodalen Subgruppe der FAST-FORWARD-Studie und zeigten bezüglich Nebenwirkungen im Arm- und Schulterbereich eine Nichtunterlegenheit einer stärkeren Hypofraktionierung von Lymphabflusswegen mit 26 Gy in 5 Fraktionen im Vergleich zur moderaten Hypofraktionierung von 40 Gy in 15 Fraktionen. Die Vollpublikationen der 3 letztgenannten randomisierten Studien stehen jedoch weiter aus, Langzeitauswirkungen (>5 Jahren) aus randomisierten prospektiven Studien zur radiogenen Plexopathie oder kardialen Toxizität fehlen ebenfalls weiterhin.

Neben der erwähnten Teilbrust-Bestrahlung stellen ultra-hypofraktionierte Bestrahlungen moderne Fraktionierungskonzepte dar, die die Therapiedauer auf wenige Tage bis Wochen reduzieren können.

Da die Änderung der Gesamt- und Einzeldosis potenziell biologische Auswirkungen auf die unterschiedliche Strahlenempfindlichkeit und Reparaturfähigkeit der Normalgewebe sowie Tumorzellen haben kann, müssen moderne Fraktionierungseffekte zunächst auf onkologische Gleichwertigkeit und Sicherheit überprüft werden. Die randomisierte, multizentrische Phase-3-FAST-Studie [28] zeigte im 10-Jahresverlauf die Gleichwertigkeit der adjuvanten WBI in lediglich 5 sich wöchentlich wiederholenden Sitzungen. Ebenso zeigte sich das Konzept der randomisierten Phase-3-FAST-FORWARD-Studie [29], die eine 26 Gy-Gesamtdosis in 5 Fraktionen innerhalb einer Woche applizierte, im bisherigen 5-Jahres-Outcome mit onkologischer Nicht-Unterlegenheit zur moderaten Hypofraktionierung in 15 Fraktionen ohne Nachweis einer erhöhten Akuttoxzität.

RT-Verzicht

Der Verzicht auf eine postoperative Radiotherapie nach brusterhaltender Operation wird zuletzt wieder häufiger bei ausgewählten Patientenkollektiven diskutiert. Die prospektive einarmige IDEA-Studie [30] untersuchte als primären Endpunkt die 5-Jahres-Lokalrezidivraten bei postmenopausalen Frauen ab 50 Jahren, bei denen nach BEO auf eine adjuvante Radiotherapie verzichtet wurde. Die Patientinnen wiesen nicht nur biologisch klinisch Niedrigrisikofaktoren mit pT1 pN0, Hormonrezeptor-positiven, Her2neu-negativen Tumoren auf, sondern zudem ein geringes genomisches Risiko mit einem Oncotype-DX21-Rezidivscore von ≤18 auf. Die ipsilateralen Inbrust-Rezidivraten lagen bei 3,3% (50–59 Jahren) sowie 3,6% (60–69 Jahren). Trotz dieser erzielten niedrigen Rezidivraten beurteilen die Autoren selbst das kurze Follow-up von 5 Jahren zur Bewertung des RT-Verzichtes als kritisch.

Die PRIME-2-Studie von Kunkler et al. [31] untersuchte ebenfalls den Verzicht auf eine postoperative Bestrahlung bei R0-resezierten, nodal-negativen, Hormonrezeptor-positiven Frauen ≥65 Jahren mit einer Tumorgröße bis zu 3 cm. Nach der BEO erfolgte eine adjuvante endokrine Hormontherapie. Die Patientinnen wurden randomisiert einer postoperativen RT mit 40–50 Gy (n=658) in 15 bis 25 Fraktionen zugeführt oder keiner Bestrahlung (n=668). Die primären 5-Jahres-Inbrust-Rezidivraten der Erstpublikation zeigten ein deutlich erhöhtes Risiko (Hazard Ratio 5,19) bei Verzicht auf eine RT, und waren mit 4,1% signifikant höher in der Gruppe ohne weitere strahlentherapeutische Therapie im Vergleich zu 1,3% nach erfolgter WBI. In der 10-Jahres-Aktualisierung der Daten [31] zeigte sich eine weitere deutliche Erhöhung des lokalen Rezidivrisikos für die Gesamtkohorte auf 9,5% nach Verzicht auf und lediglich 0,9% nach erfolgter RT. Bemerkenswerterweise betrug die lokale Rezidivrate nach 10 Jahren in einer Subgruppenanalyse bei Tumoren mit nur geringer Expression von Östrogenrezeptoren sogar 19,1% bei Verzicht auf eine RT im Vergleich zu 0% nach postoperativer RT. Einen Effekt auf das Gesamtüberleben konnte jedoch mit jeweils 93,9% nach 5-Jahren sowie 80,8% (ohne RT) sowie 80,7% (mit RT) nach 10-Jahren nicht nachgewiesen werden. Ebenso zeigte sich die distante Kontrolle in beiden Gruppen vergleichbar. Weitere randomisierte Studien zum Vergleich einer adjuvanten RT vs. keiner weiteren Bestrahlung von Hughes et al. (CALGB 9343) [32], Fyles et al. [33] sowie Pötter et al. [34] beschreiben ebenso deutlich einen Effekt einer adjuvanten RT zur signifikanten Reduktion des lokalen und regionären axillären Rezidivrisikos. Eine retrospektive SEER-Datenbank-Analyse von knapp 12 000 Patientinnen [35] zeigte ergänzend bei frühen Mammakarzinomen (70–79 Jahre, T1mic-T1c, N0, ER+) im Falle eines biologischen Nachweises eines dedifferenzierten Gradings (G3) einen deutlichen Vorteil der adjuvanten RT auch auf das 10-Jahres-Gesamtüberleben im Vergleich zum RT-Verzicht (mit RT mit 92 vs. 87% ohne RT, p = 0,02).

Auch wenn die resultierenden lokalen und regionären Rezidivraten dieser Studien auch bei Verzicht auf eine Radiotherapie insgesamt gering erscheinen, zeigt sich durch eine adjuvante RT eine deutliche onkologische Verbesserung des Outcomes auch in diesen Niedrigrisiko-Kollektiven, jedoch ohne Verbesserung des krankheitsfreien oder Gesamtüberlebens. Der vollständige Verzicht auf eine RT sollte daher nur nach kritischer Diskussion im interdisziplinären Tumorboard und insbesondere unter Abwägung möglicher strahlentherapeutischer De-Eskalationsstrategien mittels Teilbrust-Bestrahlung oder Ultrahypofraktionierung diskutiert werden. Neben der rein statistischen, prozentualen Beschreibung des Lokalrezidivrisikos dürfen hierbei die emotionale Belastung bei Auftreten eines Rezidivs, eine potenziell einhergehende Notwendigkeit zur Inanspruchnahme des Gesundheitssystems und mögliche Einschränkungen der Lebensqualität nicht unberücksichtigt bleiben. Im klinischen Alltag sollte die Patientin hierbei aktiv in einen partizipativen Entscheidungsprozess zur individuellen Risiko-Nutzen-Abwägung miteinbezogen werden, um die therapeutischen Optionen nach Darlegung onkologischer Empfehlungen und potenzieller Nebenwirkungen transparent abwägen zu können.

Weiter wird der Benefit von Multigensignaturen zur personalisierten Therapiefindung und Risikoabschätzung im Rahmen eines möglichen RT-Verzichtes untersucht. Aktuell finden diese genomischen Testergebnisse noch keine Umsetzung in individualisierte klinische strahlentherapeutische Therapieempfehlungen. Analysen zum lokoregionären Rezidivrisiko anhand von 16 Gen-Signaturen (POLAR, Profile for Omission of Local Adjuvant Radiation) [36] in Trainings- und Validierungskohorten geben jedoch Hinweise, welche Patientinnen möglicherweise stärker von einer postoperativen Strahlentherapie profitieren könnten. Die Überlappung der untersuchten Genexpressionsprofilen in nur einem Gen mit klinisch gängigen Multigensignaturen wie Prosigna, Onctoype DX und Mammaprint, erschwert jedoch aktuell noch die Interpretation und Übertragbarkeit auf die klinische Praxis.

Lymphabflusswege – chirurgische Deeskalation

Zur Bestimmung der regionalen Tumorausdehnung und prognostisch spielt das axilläre Lymphknotenstaging klinisch und operativ eine tragende Rolle zur Festlegung der optimalen Therapie. Die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie stellt weiterhin den Therapiestandard beim nodalen Staging dar, die Notwendigkeit der Durchführung und der onkologische Benefit in sehr frühen Stadien wird durch aktuelle Studien jedoch in Frage gestellt.

Die multizentrische Phase-3-SOUND-Studie (Sentinel Node vs. Observation After Axillary Ultrasound) von Gentilini et al [37] randomisierte 1405 klinisch nodal-negative Frauen mit Tumoren bis zu 2 cm Größe in eine Sentinel- oder keine axilläre Interventions-Gruppe. Das krankheitsfreie 5-Jahres-Überleben zeigte sich in der Gruppe ohne axilläre Operation mit 98,0% nicht unterlegen zur SLN-Gruppe mit 97,7%. Bezüglich der strahlentherapeutischen adjuvanten Therapie listen die Autoren nur wenige Angaben zur durchgeführten Bestrahlungstechnik sowie applizierten Dosis in regionären Lymphabflusswegen auf. Knapp 98% der Patientinnen erhielten in beiden Gruppen eine adjuvante RT (SLN-Gruppe: 98,0% bzw. keine axilläre OP: 97,6%), wobei 10,7 bzw. 10,8% eine IOERT-Teilbrustbestrahlung analog ELIOT mit 21 Gy erhielten, während bei 83,8 bzw. 81,1% eine konventionelle WBI über 3 bis 5 Wochen durchgeführt wurde.

Insbesondere Angaben zur Anzahl an durchgeführten 3D-tangentialen Bestrahlungen mit potenziell hohen therapeutischen Dosen in der Axilla werden nicht genannt. Gemäß Daten zur Qualitätssicherung der Strahlentherapie im Rahmen der INSEMA-Studie [38], die ebenfalls den operativen Verzicht auf eine SLN-Intervention bei klinisch nodal-negativen Patientinnen mit frühem Mammakarzinom untersucht, wurde eine 3D-konformale Bestrahlung bei der Mehrheit (76,1%) der Patientinnen mit meist konventioneller Fraktionierung (83,8%) angewandt. Durch diese tangentiale Bestrahlung erhielten die axillären Lymphknoten in Level I und II unbeabsichtigt noch eine relative mittlere Dosis von 85,4 bzw. 14,9% der verschriebenen Dosis. Ob eine solch niedrige strahlentherapeutische Dosis zu einem onkologischen Effekt bei subklinischem Nodalbefall beiträgt oder als strahlentherapeutische Konsequenz eine Eskalation in Form einer Erweiterung des Bestrahlungsvolumens der Lymphabflusswege in Betracht gezogen werden sollte, bleibt weiter unklar.

Während bei Patientinnen ohne vorangegangene neoadjuvante Chemotherapie im Falle eines negativen Sentinel-Lymphknotens oder einer Mikrometastasierung auf eine weitere operative Therapie verzichtet werden kann, ist bei ihnen der Nachweis einer axillären nodalen Makrometastasierung mit der Indikation zur weiteren aktiven Therapie mittels Operation oder Strahlentherapie verbunden. Eine chirurgische Deeskalation kann bei Vorliegen von positiven Sentinel-Lymphknoten mit alleiniger Durchführung einer Sentinel-Lymphonodektomie und Verzicht auf die axilläre Lymphknotendissektion seit Publikation der AMAROS- und ACOSOG-Z0011-Studien onkologisch dann als gleichwertig bewertet werden, wenn im Anschluss eine postoperative Radiotherapie der regionären Lymphabflusswege durchgeführt wird [39] [40]. Dieses Konzept hat bereits seit einigen Jahren Einzug in die leitliniengerechte Standardtherapie gefunden [17]. Mit diesem Vorgehen wurde gleichzeitig eine vermehrte Einsparung an Toxizität beschrieben. Im 10-Jahres-Update der AMAROS-Studie wurde die Raten an Morbidität im Armbereich sogar noch heraufgestuft [41]. Insbesondere das Auftreten von Lymphödeme konnte durch eine Bestrahlung im Vergleich zur axillären Dissektion signifikant reduziert werden (5-Jahres Lymphödem-Risiko nach RT 11,9 vs. 24,5% nach Operation).

Auch die kürzlich publizierten Ergebnisse der multizentrischen, prospektiven SENOMAC-Studie mit 1 bis 2 positiven Sentinel-Lymphknoten bestätigen dieses Vorgehen [42]. Hier erhielten 1335 Patientinnen lediglich eine Sentinel-Lymphonodektomie, bei 1205 Frauen wurde gemäß Randomisierung eine vollständige axilläre Lymphknoten-Dissektion durchgeführt. Im Anschluss erfolgte eine lokale Radiatio einschließlich der Lymphabflusswege bei 89,9% der Sentinel-Gruppe sowie 88,4% der ALNE-Gruppe. In beiden Gruppen zeigte sich ein vergleichbares rezidiv-freies 5-Jahres-Überleben von 89,7% (SLN) bzw. 88,7% (ALNE) und somit die Bestätigung der onkologischen Nicht-Unterlegenheit der operativen Deeskalation.

Durch die Anwendung moderner Strahlentherapietechniken und Einschluss der Lymphabflusswege kann somit in individualisierten Therapiekonzepten deutlich an Toxizität eingespart und die Lebensqualität besser erhalten werden.

Der Stellenwert der Radiotherapie der Lymphabflusswege im multimodalen Therapiekonzept konnte zuletzt in der Metaanalyse der „Early Breast Cancer Trialists‘ Collaborative Group“ (EBCTCG) bestätigt werden [43]. Die Durchführung einer postoperativen Radiotherapie der Lymphabflusswege ging hier mit einer signifikant niedrigeren Mortalität einher. Dieser Effekt zeigte sich jedoch nur für Patientinnen aus 8 moderneren Studien im Zeitraum von 1989 – 2008, die vor allem die Mammaria-interna-Region (n=4 Studien, 5420 Frauen), Mammaria-interna- und supraclaviculäre Region (n=1, 4004 Frauen), Mammaria-interna- und supraclaviculäre sowie axilläre Region (n=1, 1832 Frauen), nur die supraclaviculäre Region (n=1, 476 Frauen) sowie nur die Axilla (n=1, 435 Frauen) bestrahlten. Die geschätzte absolute 15-Jahres-Reduktion des Brustkrebsrezidivs stieg mit der Anzahl der positiv nachgewiesenen Lymphknotenmetastasen: Bei nodal-negativen Patientinnen wurde durch eine Bestrahlung der regionalen Lymphabflusswege eine Reduktion um 2,3%, bei Frauen mit 1 bis 3 positiven LK um 2,9% sowie bei ≥4 positiven Lymphknotenmetastasen eine Reduktion von 4,3% nachgewiesen. Die entsprechenden absoluten 15-Jahres-Raten zur Reduktion der Brustkrebssterblichkeit lagen in Abhängigkeit der oben genannten positiven Lymphknotenanzahl bei 1,6%, 2,7% und 4,5%.

Protonenstrahltherapie

Neben technischen Optimierungen der konventionellen Bestrahlungstechniken mittels Photonen, stellt die Anwendung einer Partikeltherapie mittels Protonen eine weitere innovative strahlentherapeutische Technik dar. Physikalisch hat sich das dosimetrische Profil einer Protonenstrahl-Therapie (PBT, proton beam therapy) im Vergleich zu photonenbasierten 3D-konformalen und intensitätsmodulierten Techniken als überlegen erwiesen, was die Dosisreduktion an umliegenden Risikoorganen sowie die Zielvolumenabdeckung betrifft [44] [45] [46] [47] [48].

Durch die Modulation des für Protonen charakteristischen Bragg-Peaks mit einer maximalen Dosisdeposition im Zielvolumen und einem steilen Dosisabfall dahinter bietet die PBT vorteilhafte physikalische Eigenschaften. Darüber hinaus ermöglicht der Einsatz dieser Technik Behandlungen mit geringeren integralen Dosen im Gesamtkörper des Patienten ([Abb. 2]) sowie potenziell höhere radiobiologische Wirkungen und Tumorreaktionen [48].

Abb. 2 Bestrahlungsplanungs-Computertomografie einer Patientin mit Vergleichsplänen in jeweils 2 repräsentativen axialen Schichten für eine linksseitigen, hypofraktionierten Teilbrustbestrahlung mit Protonen (1a und 1b) sowie Photonen (2a und 2b). Konturen: Zielstrukturen: PTV (planning target volume) (rot), CTV (clinical target volume) (orange). Risikoorgane: ipsilaterale Lunge (rosa), kontralaterale Lunge (grün), Ramus interventricularis anterior (rot), Herzmuskel (orange), kontralaterale Mamma (grün), Rückenmark (lila), Ösophagus (gelb).

Die PBT hat sich in der Behandlung von Brustkrebspatientinnen stark weiterentwickelt, wobei ihr gesamtes Potenzial und ihre Umsetzung in einen klinischen höheren Nutzen im Vergleich zur konventionellen Photonentherapie noch validiert werden müssen [49].

Galland-Girodet et al. präsentierten kosmetische 7-Jahres-Langzeitergebnisse einer Phase-1-Machbarkeitsstudie mit 19 Patientinnen, die mittels Teilbrust-PBT oder 3D-konformaler Photonen-RT behandelt wurden [44]. Das patientenbezogene subjektive kosmetische Ergebnis nach PBT war mit 92% vergleichbar mit Photonen-Patientinnen mit 96%, während die ärztliche Bewertung der Gesamtkosmese für PBT signifikant schlechter ausfiel (Protonen 62% vs. Photonen 94%). Hinsichtlich Brustschmerzen, Ödemen, Fibrosen, Fettgewebsnekrosen, Epitheliolysen, Rippenschmerzen oder Frakturen konnten keine signifikanten Unterschiede festgestellt werden, allerdings wurde nach der PBT eine höhere Rate an langfristigen Hauttoxizitäten und Teleangiektasien berichtet. Die 7-Jahres-Lokalrezidivraten war bei der PBT und der 3D-Photonen-Teilbrust-Bestrahlungen mit 6% nach PBT und 4% nach Photonen onkologisch vergleichbar.

Bush et al. veröffentlichten 5-Jahres-Ergebnisse von 100 Patientinnen, die mit PBT mit 40 GyRBE in 10 täglichen Fraktionen mit einem hautsparenden Ansatz behandelt wurden [46]. Das kosmetische Ergebnis dieser Behandlungen wies für alle Brustgrößen nur leichte bis mäßige akute Strahlendermatitiden (62% Grad 1 oder 2) ohne höhergradige (≥3) Hauttoxizität auf. Zu den langfristigen Hauttoxizitäten gehörten Grad-1-Teleangiektasien bei 7% und Fettnekrosen bei 1% der Patientinnen.

Die PBT hat das Potenzial, die Dosis im Bereich von Normalgeweben deutlich zu senken und gleichzeitig die Zielvolumenabdeckung zu maximieren, welche bei der intensitätsmodulierten RT mit Photonen insbesondere im Bereich der Mammaria-interna-Lymphabflussregionen nach wie vor eine Herausforderung darstellt. Grad-1- und -2-Evidenz bei der Behandlung von Brustkrebspatientinnen mit PBT fehlt jedoch weiterhin [49]. Aufgrund der eingeschränkten Verfügbarkeit der Protonenstrahl-Therapiezentren in Deutschland sowie aufwendigeren Verfahren mit hohen Anforderungen an robuste Bestrahlungen, technisch komplexe Planungen und Herausforderungen der bildgebenden Lagekontrollen, stellt dieses in Unterhalt und Durchführung teurere Verfahren aktuell weiterhin keine Standardleistung der deutschen Krankenkassen bei der postoperativen Behandlung von Mammakarzinomen dar.

Schlussfolgerung

Die Modernisierung der strahlentherapeutischen Techniken ermöglicht den Einsatz nebenwirkungsarmer Bestrahlungen mit effektiver Verbesserung der onkologischen Kontrolle. Aktuelle Studien zeigen weiter eine solide Evidenz für die Strahlentherapie als wichtige Therapiesäule und ermöglichen die Umsetzung individualisierter multimodaler Therapiekonzepte.

• References

• 1 Darby S, McGale P, Correa C. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10 801 women in 17 randomised trials. Lancet 2011; 378 (9804) 1707-1716
• 2 Darby SC, Ewertz M, McGale P. et al. Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med 2013; 368 (11) 987-998
• 3 Giordano SH, Kuo YF, Freeman JL. et al. Risk of cardiac death after adjuvant radiotherapy for breast cancer. J Natl Cancer Inst 2005; 97 (06) 419-424
• 4 Patt DA, Goodwin JS, Kuo YF. et al. Cardiac morbidity of adjuvant radiotherapy for breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23 (30) 7475-7482
• 5 Duane F, Aznar MC, Bartlett F. et al. A cardiac contouring atlas for radiotherapy. Radiother Oncol 2017; 122 (03) 416-422
• 6 Strnad V, Polgár C, Ott OJ. et al. Groupe Européen de Curiethérapie and European Society for Radiotherapy and Oncology. Accelerated partial breast irradiation using sole interstitial multicatheter brachytherapy compared with whole-breast irradiation with boost for early breast cancer: 10-year results of a GEC-ESTRO randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2023; 24 (03) 262-272
• 7 Strnad V, Ott OJ, Hildebrandt G. et al. Groupe Européen de Curiethérapie of European Society for Radiotherapy and Oncology (GEC-ESTRO). 5-year results of accelerated partial breast irradiation using sole interstitial multicatheter brachytherapy versus whole-breast irradiation with boost after breast-conserving surgery for low-risk invasive and in-situ carcinoma of the female breast: a randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2016; 387: 229-238
• 8 Meattini I, Marrazzo L, Saieva C. et al. Accelerated Partial-Breast Irradiation Compared With Whole-Breast Irradiation for Early Breast Cancer: Long-Term Results of the Randomized Phase III APBI-IMRT-Florence Trial. J Clin Oncol 2020; 38 (35) 4175-4183
• 9 Livi L, Meattini I, Marrazzo L. et al. Accelerated partial breast irradiation using intensity-modulated radiotherapy versus whole breast irradiation: 5-year survival analysis of a phase 3 randomised controlled trial. Eur J Cancer 2015; 51 (04) 451-463
• 10 Coles CE, Griffin CL, Kirby AM. et al. IMPORT Trialists. Partial-breast radiotherapy after breast conservation surgery for patients with early breast cancer (UK IMPORT LOW trial): 5-year results from a multicentre, randomised, controlled, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2017; 390: 1048-1060
• 11 Vaidya JS, Bulsara M, Baum M. et al. Long term survival and local control outcomes from single dose targeted intraoperative radiotherapy during lumpectomy (TARGIT-IORT) for early breast cancer: TARGIT-A randomised clinical trial. BMJ 2020; 370: m2836
• 12 Veronesi U, Orecchia R, Maisonneuve P. et al. Intraoperative radiotherapy versus external radiotherapy for early breast cancer (ELIOT): a randomised controlled equivalence trial. Lancet Oncol 2013; 14 (13) 1269-1277
• 13 Orecchia R, Veronesi U, Maisonneuve P. et al. Intraoperative irradiation for early breast cancer (ELIOT): long-term recurrence and survival outcomes from a single-centre, randomised, phase 3 equivalence trial. Lancet Oncol 2021; 22 (05) 597-608
• 14 Strnad V, Krug D, Sedlmayer F. et al. Breast Cancer Expert Panel of the German Society of Radiation Oncology (DEGRO). DEGRO practical guideline for partial-breast irradiation. Strahlenther Onkol 2020; 196 (09) 749-763
• 15 Polgár C, Van Limbergen E, Pötter R. et al. GEC-ESTRO breast cancer working group. Patient selection for accelerated partial-breast irradiation (APBI) after breast-conserving surgery: recommendations of the Groupe Européen de Curiethérapie-European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GEC-ESTRO) breast cancer working group based on clinical evidence (2009). Radiother Oncol 2010; 94 (03) 264-273
• 16 Shaitelman SF, Anderson BM, Arthur DW. et al. Partial Breast Irradiation for Patients With Early-Stage Invasive Breast Cancer or Ductal Carcinoma In Situ: An ASTRO Clinical Practice Guideline. Pract Radiat Oncol 2024; 14 (02) 112-132
• 17 Ditsch N, Wöcke A, Untch M. et al. AGO Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Patients with Early Breast Cancer: Update 2022. Breast Care (Basel) 2022; 17 (04) 403-420
• 18 Haviland JS, Owen JR, Dewar JA. et al. START Trialists' Group. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials. Lancet Oncol 2013; 14 (11) 1086-1094
• 19 Kindts I, Laenen A, Depuydt T. et al. Tumour bed boost radiotherapy for women after breast-conserving surgery. Cochrane Database Syst Rev 2017; 11 (11) CD011987
• 20 Lupe K, Truong PT, Alexander C. et al. Subsets of women with close or positive margins after breast-conserving surgery with high local recurrence risk despite breast plus boost radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 81 (04) e561-e568
• 21 Coles CE, Haviland JS, Kirby AM. et al. IMPORT Trial Management Group. Dose-escalated simultaneous integrated boost radiotherapy in early breast cancer (IMPORT HIGH): a multicentre, phase 3, non-inferiority, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2023; 401: 2124-2137
• 22 Meattini I, Becherini C, Boersma L. et al. European Society for Radiotherapy and Oncology Advisory Committee in Radiation Oncology Practice consensus recommendations on patient selection and dose and fractionation for external beam radiotherapy in early breast cancer. Lancet Oncol 2022; 23 (01) e21-e31
• 23 Wang SL, Fang H, Song YW. et al. Hypofractionated versus conventional fractionated postmastectomy radiotherapy for patients with high-risk breast cancer: a randomised, non-inferiority, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20 (03) 352-360
• 24 Haviland JS, Mannino M, Griffin C. et al. Late normal tissue effects in the arm and shoulder following lymphatic radiotherapy: Results from the UK START (Standardisation of Breast Radiotherapy) trials. Radiother Oncol 2018; 126 (01) 155-162
• 25 Offersen B, Alsner J, Nielsen HM. et al. OC-0102 DBCG phase III randomized trial of hypo- vs standard fractionated RT in 2879 pN+ breast cancer pts. Radiother Oncol 2022; 170: S76-S77
• 26 Rivera S, Karamouza E, Kirova Y. et al. HypoG01:UNICANCER phase 3 trial of locoregional hypo vs normo fractionated RT in early breast cancer. Presented at ESTRO Annual Meeting 2023;
• 27 Wheatley D, Haviland J, Patel J. et al. OC-0101 First results of FAST-Forward phase 3 RCT nodal substudy: 3-year normal tissue effects. Radiother Oncol 2022; 170: S75-S76
• 28 Brunt AM, Haviland JS, Sydenham M. et al. Ten-Year Results of FAST: A Randomized Controlled Trial of 5-Fraction Whole-Breast Radiotherapy for Early Breast Cancer. J Clin Oncol 2020; 38 (28) 3261-3272
• 29 Murray Brunt A, Haviland JS, Wheatley DA. et al. FAST-Forward Trial Management Group. Hypofractionated breast radiotherapy for 1 week versus 3 weeks (FAST-Forward): 5-year efficacy and late normal tissue effects results from a multicentre, non-inferiority, randomised, phase 3 trial. Lancet 2020; 395: 1613-1626
• 30 Jagsi R, Griffith KA, Harris EE. et al. Omission of Radiotherapy After Breast-Conserving Surgery for Women With Breast Cancer With Low Clinical and Genomic Risk: 5-Year Outcomes of IDEA. J Clin Oncol 2024; 42 (04) 390-398
• 31 Kunkler IH, Williams LJ, Jack WJ. et al. PRIME II investigators. Breast-conserving surgery with or without irradiation in women aged 65 years or older with early breast cancer (PRIME II): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2015; 16 (03) 266-273
• 32 Hughes KS, Schnaper LA, Bellon JR. et al. Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women age 70 years or older with early breast cancer: long-term follow-up of CALGB 9343. J Clin Oncol 2013; 31 (19) 2382-2387
• 33 Fyles AW, McCready DR, Manchul LA. et al. Tamoxifen with or without breast irradiation in women 50 years of age or older with early breast cancer. N Engl J Med 2004; 351 (10) 963-970
• 34 Pötter R, Gnant M, Kwasny W. et al. Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. Lumpectomy plus tamoxifen or anastrozole with or without whole breast irradiation in women with favorable early breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68 (02) 334-340
• 35 Escott CE, Zaenger D, Switchencko JM. et al. The Influence of Histologic Grade on Outcomes of Elderly Women With Early Stage Breast Cancer Treated With Breast Conserving Surgery With or Without Radiotherapy. Clin Breast Cancer 2020; 20 (06) e701-e710
• 36 Sjöström M, Fyles A, Liu FF. et al. Development and Validation of a Genomic Profile for the Omission of Local Adjuvant Radiation in Breast Cancer. J Clin Oncol 2023; 41 (08) 1533-1540
• 37 Gentilini OD, Botteri E, Sangalli C. et al. SOUND Trial Group. Sentinel Lymph Node Biopsy vs No Axillary Surgery in Patients With Small Breast Cancer and Negative Results on Ultrasonography of Axillary Lymph Nodes: The SOUND Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2023; 9 (11) 1557-1564
• 38 Hildebrandt G, Stachs A, Gerber B. et al. Central Review of Radiation Therapy Planning Among Patients with Breast-Conserving Surgery: Results from a Quality Assurance Process Integrated into the INSEMA Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2020; 107 (04) 683-693
• 39 Donker M, van Tienhoven G, Straver ME. et al. Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer (EORTC 10981–22023 AMAROS): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol 2014; 15 (12) 1303-1310
• 40 Giuliano AE, Ballman KV, McCall L. et al. Effect of Axillary Dissection vs No Axillary Dissection on 10-Year Overall Survival Among Women With Invasive Breast Cancer and Sentinel Node Metastasis: The ACOSOG Z0011 (Alliance) Randomized Clinical Trial. JAMA 2017; 318 (10) 918-926
• 41 Bartels SAL, Donker M, Poncet C. et al. Radiotherapy or Surgery of the Axilla After a Positive Sentinel Node in Breast Cancer: 10-Year Results of the Randomized Controlled EORTC 10981–22023 AMAROS Trial. J Clin Oncol 2023; 41 (12) 2159-2165
• 42 de Boniface J, Filtenborg Tvedskov T, Rydén L. et al. Omitting Axillary Dissection in Breast Cancer with Sentinel-Node Metastases. N Engl J Med 2024; 390 (13) 1163-1175
• 43 Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group(EBCTCG). Radiotherapy to regional nodes in early breast cancer: an individual patient data meta-analysis of 14 324 women in 16 trials. Lancet 2023; 402: 1991-2003
• 44 Galland-Girodet S, Pashtan I, MacDonald SM. et al. Long-term cosmetic outcomes and toxicities of proton beam therapy compared with photon-based 3-dimensional conformal accelerated partial-breast irradiation: a phase 1 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 90 (03) 493-500
• 45 Bush DA, Slater JD, Garberoglio C. et al. A technique of partial breast irradiation utilizing proton beam radiotherapy: comparison with conformal x-ray therapy. Cancer J 2007; 13 (02) 114-118
• 46 Bush DA, Do S, Lum S. et al. Partial breast radiation therapy with proton beam: 5-year results with cosmetic outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 90 (03) 501-505
• 47 Wang X, Zhang X, Li X. et al. Accelerated partial-breast irradiation using intensity-modulated proton radiotherapy: do uncertainties outweigh potential benefits?. Br J Radiol 2013; 86 (1029) 20130176
• 48 Vitti ET, Parsons JL. The Radiobiological Effects of Proton Beam Therapy: Impact on DNA Damage and Repair. Cancers (Basel) 2019; 11 (07) 946
• 49 Mutter RW, Choi JI, Jimenez RB. et al. Proton Therapy for Breast Cancer: A Consensus Statement From the Particle Therapy Cooperative Group Breast Cancer Subcommittee. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2021; 111 (02) 337-359