Auf der Suche nach der Evidenz: Eine systematische Übersichtsarbeit zur Pathologie des Lipödems

Zusammenfassung

Hintergrund Das Lipödem bezeichnet eine symmetrisch lokalisierte, schmerzhafte Vermehrung des subkutanen Fettgewebes an den Extremitäten mit deutlicher Disproportion zum Stamm, von der fast ausschließliche Frauen betroffen sind. Obwohl die Erstbeschreibung über 80 Jahre zurückliegt, sind die Ätiologie und Pathogenese der Erkrankung bislang weitestgehend ungeklärt und zurzeit Inhalt intensiver Forschungsarbeit.

Methoden Zur Zusammenfassung der aktuellen evidenz-basierten Literatur zur Pathologie, Pathohistologie und Pathogenese des Lipödems erfolgte eine PRISMA-basierte systematische Literaturrecherche innerhalb der National Library of Medicine und Cochrane-Datenbank.

Ergebnisse Insgesamt konnten 53 Studien identifiziert und in diese Übersicht inkludiert werden. Die Ergebnisse wurden in Kategorien klassifiziert und zusammengefasst.

Schlussfolgerung Trotz einer deutlichen Zunahme der Forschungsaktivität und der Veröffentlichung umfangreicher Studien mit histologischem und molekulargenetischem Schwerpunkt in den letzten Jahren, bleibt die grundlegende Ätiologie und Pathologie der Erkrankung Lipödem weitestgehend uneindeutig. Die aktuelle Datenlage weist studienübergreifend Diskrepanzen auf, insbesondere die „ödematöse“ Komponente des Lipödems ist umstritten. Die häufig-vorliegenden Ko-Morbiditäten „Lymphödem“ und „Übergewicht“, vornehmlich in fortgeschrittenen Stadien, erschweren die differentialdiagnostische Abgrenzung und klare Definition von Studienkohorten in der wissenschaftlichen Forschung.

Abstract

Background Lipoedema is a symmetrically localised, painful hypertrophy of subcutaneous adipose tissue in the extremities with marked disproportion to the trunk, and almost exclusively affects females. Despite being first described over 80 years ago, the aetiology and pathogenesis of the disease are largely unknown and are currently the subject of intensive research efforts.

Methods To summarise the current evidence-based literature on the cellular pathologies and aetiology of lipoedema, a PRISMA-based systematic review was conducted within the National Library of Medicine and Cochrane databases.

Results A total of 53 studies were identified and included in this review. The results were classified and summarised into categories.

Conclusion Although there has been a significant increase in research activity and recent publication of extensive studies with a histological and molecular genetic focus, the fundamental aetiology and pathology of lipoedema remains largely unclear. The current data shows discrepancies across studies, particularly with regard to the “oedematous” component of lipoedema. The frequently present comorbidities “lymphoedema” and “obesity”, primarily in advanced stages of lipoedema, complicate the diagnostic differentiation and clear definition of study cohorts in scientific research.

Schlüsselwörter

Lipödem - Fettverteilungsstörung - Fettgewebe - ASCs - Liposuktion - PRISMA

Key words

Lipedema - Adipose tissue-derived Stem Cells - ASC - Liposuction - Fat tissue - PRISMA

Einleitung

Das Lipödem beschreibt eine schmerzhafte, symmetrisch lokalisierte Fettverteilungsstörung, welche vorwiegend bei Frauen auftritt und Patientinnen in ihrer Lebensqualität beeinträchtigen kann [1]. Betroffene leiden an einer bilateral symmetrischen Hypertrophie des subkutanen Fettgewebes der (vor allem unteren) Extremitäten mit einer Neigung zu Hämatomen, Spannungs- und Druckgefühlen bis hin zu ausgeprägtem Berührungsschmerz, mit einer häufigen Zunahme der Symptomatik im Tagesverlauf [2] [3] [4]. Die Hände und Füße sind klassischerweise nicht beteiligt, was zu einem abrupten Abbruch der Fettverteilungsstörung und dem sogenannten „Cuff-Phänomen“ an Handgelenken und Knöcheln führt [2] [5] [6] [7].

Erste Ausprägungen der Erkrankung treten vor allem in Phasen hormonellen Umschwungs, wie der Pubertät, der Menopause und der Schwangerschaft auf [3].Derzeit wird die Diagnose „Lipödem“ anhand der klinischen Kriterien (s. o.) gestellt und nach dem Schweregrad in Stadien (I-III) ([Abb. 1]) und der Lokalisation in Typen (1-5) ([Abb. 2]) unterteilt [2] [4]. Schätzungen gehen davon aus, dass zwischen 7 und 11% der Frauen von einem Lipödem betroffen sind [6] [8] [9]. Jedoch ist die Abgrenzung zu Differentialdiagnosen in der klinischen Praxis häufig schwierig, sodass in der Literatur zum Teil große Diskrepanzen zwischen den angegebenen Prävalenzen bestehen [8] [10].

Abb. 1 Einteilung des Lipödems anhand des Schweregrades in Stadien mit exemplarischen Beispielbildern (aufgenommen mit dem VECTRA WB360 Imaging System, Canfield Scientific, Parsippany, New Jersey, USA). In Stadium 1 erscheint die Hautoberfläche glatt, mit verdickter Subkutis und weichen palpablen kleinen Knötchen. Stadium 2 beschreibt bereits ein unregelmäßigeres Hautrelief und eine verdickte Subkutis mit Walnuss- bis Apfel- großen Knoten. Im Stadium 3 kommt es schließlich zu einer unregelmäßigen Hautoberfläche bei verdickter Subkutis mit verhärtetem Gewebe, großen Knoten und einer grob deformierenden Wammenbildung.

Abb. 2 Einteilung des Lipödems anhand der Lokalisationen mit Beispielbildern aus unserem Patientenkollektiv. Bei Typ 1 ist ausschließlich das Gesäß, während bei Typ 2 („Oberschenkel-Typ) das Gesäß bis zu den Knien betroffen ist. Typ 3 beschreibt den „Ganzbein-Typ“. Bei Typ 4 sind ausschließlich die Arme und bei Typ 5 ausschließlich die Unterschenkel betroffen.

Lipohypertrophie bei Übergewicht ist die wichtigste Differentialdiagnose des Lipödems [8] [11] [12]. Im Gegensatz zum Lipödem liegt hier eine schmerzlose symmetrische Vermehrung des Fettgewebes bei genereller Fettleibigkeit vor. Jedoch ist Übergewicht (definiert durch einen Body Mass Index (BMI) > 30 kg/m²) häufig auch ein begleitender Faktor bei Lipödem-Patientinnen, was die Diagnosestellung erschwert und zu häufigen Fehldiagnosen eines Lipödems als Übergewicht oder andersherum führen kann [13]. Die genaue Anamnese (Symptombeginn, Ernährung und körperliche Aktivität, Diätresistenz, Schmerzen und Schmerzzunahme im Tagesverlauf?) und körperliche Untersuchung (Disproportionales Verhältnis zwischen Stamm und Extremitäten, Aussparung von Füßen und Händen, Hämatome, Druckgefühl und Berührungsschmerz?) sind essenziell, um beide Erscheinungen differentialdiagnostisch voneinander abzugrenzen. Eine weitere wichtige Differentialdiagnose ist das Lymphödem, bei dem Patienten ein Ödem der Extremität(en) infolge eines gestörten Lymphabflusses entwickeln. Lymphödeme können uni- und bilateral auftreten und führen klassischerweise zu einer asymmetrischen Schwellung, bei der Hände und Füße mitbetroffen sind [2] [12]. Zudem kann ein fortgeschrittenes Lipödem die Entwicklung eines sekundären Lymphödems begünstigen, sodass simultan ein sogenanntes Lipolymphödem entstehen kann [4] [8] [12] [13] [14].

Die Behandlung des Lipödems erfolgt symptom-orientiert. Generell ist besonders bei begleitendem Übergewicht eine leitliniengerechte und stadienabhängige Therapie der Adipositas einzuleiten und eine ausgewogene und gesunde Ernährung anzustreben [15] [16]. Konservative Verfahren, wie die kombinierte physikalische Entstauung (Manuelle Lymphdrainage, Kompressionstherapie, Bewegungstherapie und Hautpflege) können besonders bei begleitender lymphatischer Komponente eine Beschwerdelinderung und moderate Umfangsreduktion der Extremitäten bewirken [2] [13] [17] [18] [19]. Bei Beschwerdepersistenz trotz konservativer Therapie, kann die lymphbahnschonende Tumeszenz-Liposuktion das Fettgewebe dauerhaft reduzieren und die Symptomatik verbessern. Im September 2019 hat der Gemeinsame Bundesauschuss (G-BA) die Liposuktion im Rahmen einer Erprobungsstudie befristet zur Kassenleistung für Stadium III Patientinnen erklärt, deren BMI unter 35 kg/m² liegt und die über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten kontinuierlich konservativ, ohne entsprechende Linderung der Beschwerden therapiert wurden [15] [20]. Weiterhin hat der G-BA die LIPLEG-Studie in Auftrag gegeben um den Nutzen der Liposuktion in Bezug auf die Symptomreduktion, Lebensqualität und die Erfordernis (weiterer) konservativer Behandlung im Vergleich zu nicht-invasiven Maßnahmen zu untersuchen und den evidenz-basierten Kenntnisstand zu verbessern. Zudem soll die Notwendigkeit von Folge- beziehungsweise Wiederholungseingriffen und die Sicherheit der Methode evaluiert werden[21] [22] [23] [24].

Eine weitere wissenschaftlich unbeantwortete Fragestellung und ein erschwerender Faktor für die Entwicklung von kausalen Therapien ist die bislang ungeklärte Pathophysiologie des Lipödems. Trotz reger Forschungstätigkeit und steigender Anzahl an Veröffentlichungen, besonders aus dem deutschsprachigen Raum ([Abb. 3]) ist die Ursache der Erkrankung „Lipödem“ weitestgehend ungeklärt. Zur besseren Darstellung und zum Verständnis des aktuellen Forschungsstandes ist das Ziel dieser Übersichtsarbeit, anhand einer PRISMA-basierten systematischen Literaturrecherche die bislang bekannten evidenz-basierten Erkenntnisse über die Pathohistologie, Pathophysiologie und Pathogenese des Lipödems zusammenzufassen.

Abb. 3 Anzahl der jährlichen Veröffentlichungen unter dem Mesh-Term "Lipedema" auf Pubmed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) seit 1990. Veröffentlichungen von Autoren aus dem deutschsprachigen Raum (Deutschland, Österreich und der Schweiz) sind gesondert in blau hervorgehoben. Im Durchschnitt wurden in den letzten 22 Jahren jährlich 13 Publikationen (gestrichelte Linie) veröffentlicht. Besonders in den letzten 3 Jahren (2020-2022) ist ein deutlicher Anstieg der Anzahl an veröffentlichten Publikationen zu beobachten.

Methoden

Die systematische Literaturrecherche erfolgte nach den Schlüsselwörtern „Lipedema“, „Lipoedema“, „Lipo-oedem“, „Lipolymphedema“, „Allen-Hines-Syndrom“, „Secondary Lymphedema + Lipedema“, „Fatedema“, „Lipalgia“ und „Lipohyperplasia dolorosa“ anhand der „Prefered Reporting Systems for Systematic Reviews and Meta-Analysis“ (PRISMA)-Guidelines innerhalb der National Library of Medicine (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), sowie der Cochrane Library.

Die Suche umfasst den Zeitraum von 1940 (das Jahr der Erstveröffentlichung der Theorie von Allen & Hines zum Lipödem) bis zum 30. April 2023 und inkludiert Publikationen, die in deutscher und englischer Sprache veröffentlicht wurden. Die Suchergebnisse (insg. 1764) wurden in die Covidence Systematic Review Software (Veritas Health Innovation, Australien) importiert ([Abb. 4]) und vorhandene Duplikate (insg. 1271) automatisch entfernt. Anschließend erfolgte das Titel- und Abstractscreening nach Originalarbeiten, die die Pathohistologie, Pathophysiologie oder Pathogenese der Entstehung von humanem Lipödem-Gewebe untersucht haben (Einschlusskriterium). Es wurden insgesamt 105 relevante Volltexte geladen und die Daten entsprechend den Suchkriterien weiter extrahiert. Publikationen, die keine Originaldaten veröffentlicht haben, wie beispielsweise Reviews, Editorials, Veröffentlichungen auf Kongressveranstaltungen, unveröffentlichte Daten oder Leserbriefe wurden exkludiert und nur in der Diskussion berücksichtigt. Des Weiteren exkludiert wurden Case Reports, Patientenbefragungen, sowie Studien, die sich inhaltlich auf die Therapie bezogen.

Abb. 4 PRISMA 2020 Flow-Diagramm zur Demonstration der systematischen Studienauswahl. Studien, deren Volltext nicht verfügbar war, wurden im Text mittels (*) gesondert gekennzeichnet.

Studien, die alle Einschlusskriterien und keine Ausschlusskriterien erfüllten, wurden als geeignet angesehen und in diese systematische Übersichtsarbeit aufgenommen ([Abb. 4]). Insgesamt konnten 53 relevante Publikationen, die Originaldaten für mögliche Ursachen für die Entstehung von Lipödem-Gewebe untersucht haben, eingeschlossen werden. Bei sechs dieser Studien stand der Volltext nicht zur Verfügung. Die Informationen wurden in diesen Fällen anhand des Abstracts in die Übersichtsarbeit inkludiert und mit einem* gekennzeichnet. Eine Übersicht der wichtigsten Studiencharakteristika ist in Supplement-[Tab. 1] (online verfügbar) zusammenfassend dargestellt. Zur besseren Übersicht wurden alle inkludierten Studien für den Ergebnisteil kategorisiert und zusammengefasst.

Tab. 1 Immunhistochemische Veränderungen bei Lipödem Patientinnen.

		Felmerer [26]	Felmerer [28]	Al Ghadban [29]	von Atzigen [27]		Strohmeier [25]
Probe/Methode		Gewebeschnitte/Immunhistochemie	Gewebeschnitte/Immunhistochemie	Gewebeschnitt/Immunhistochemie	Gewebeschnitt/Immunhistochemie	Gewebestück/qPCR	Gewebestück/Immunhistochemie
CD3	T-Zell Marker	↔	↔	↔	k.A.	k.A.	k.A.
CD4	T-Zell Marker	k.A.	↔	k.A.	↔	↔	k.A.
CD14	Monozyten/Makrophagen	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.
CD45	Lymph-Hämatopoetischer Marker	↑	↑	k.A.	↑	↔	k.A.
CD68	Makrophagen	↑	↑	↑	↑	(↑)	(↑)
CD80	Makrophagen M1 Polarisation	k.A.	↔	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.
CD163	Makrophagen M2 Polarisation (Scavenger-Rezeptor)	k.A.	↑	k.A.	↑	↑	k.A.
CD31	Perizyten	k.A.	k.A.	↔	k.A.	k.A.	↔
CD34	Hämatopoetischer Vorläufer/vaskulär-endothelialer Marker	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.
CD117	Mastzell-Marker	k.A.	k.A.	↔	k.A.	k.A.	k.A.
Ki67	Proliferationsmarker	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.

Ergebnisse

Histologische Veränderungen der Epidermis und Dermis

In Abhängigkeit des Stadiums zeigt sich die Haut von Lipödem-Patientinnen in der körperlichen Untersuchung zunehmend verhärtet und knotenförmig. Mittels Hautbiopsien wurden detailliertere Unterschiede bezüglich der Beschaffenheit der Epidermis und Dermis untersucht. In einer histologischen Analyse von Strohmeier et al. zeigte sich diese bei Lipödem Patienten (Stadium I -II; n=5) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (n=4) nicht signifikant verdickt [25]. Felmerer et al. hingegen konnte eine Verdickung der Epidermis bei Lipödem Patienten (Stadium I-III (v. a. Stadium III); n=10) zu der gesunden Kontrollgruppe (n=11) nachweisen [26]. Dies wurde durch von Atzigen et al. bestätigt (Stadium II-II, n=10, p<0,05; Kontrollgruppe n=10) [27]. Die Differenzen zwischen den Studien sind hier möglicherweise auf die unterschiedlichen Stadien der Lipödem-Patienten zurückzuführen [25]. Weiterhin fanden sich in den Studien der Autoren keine Auffälligkeiten im Verteilungsmuster der elastischen Fasern und kein Hinweis auf eine dermale Fibrose [26] [27].

Die immunohistologische Analyse der Hautbiopsien (vgl. [Tab. 1]) fand in der Studie von Strohmeier et al. im Hinblick auf den endothelialen Marker CD31, den von-Willebrand-Faktor, den Perizyten-Marker SMA und den lymphatischen endothelialen Marker Podoplanin keine Unterschiede zwischen Lipödem Patientinnen im Stadium I und II und den respektiven Kontrollen [25]. Felmerer et al. evaluierte die Anzahl, Größe und den prozentualen Anteil von Blutgefäßen mit einer Anti-von-Willebrand Färbung in Hautbiopsien aus Lipödemgewebe. Hier zeigte sich kein signifikanter Unterschied zu BMI-adaptiertem Kontrollgewebe von gesunden Spendern [28]. Al-Ghadban et al. hingegen konnte eine erhöhte Anzahl und einen vergrößerten Kapillardurchmesser von Blutgefäßen im Stratum Papillare der Dermis bei normalgewichtigen Lipödem-Patienten (n=16) im Vergleich zur entsprechenden Kontrollgruppe (n=10) nachweisen. Diese Veränderung zeigten sich nicht bei übergewichtigen Lipödem-Patienten (n=15) [29]. Eine weitere Studie von Allen et al. untersuchte Hautbiopsien von 80 Lipödem-Patientinnen auf abnormale dermale Blutgefäße (Definitionskriterien: Abnormer perivaskulärer Raum, abgerundete Endothelzellen, perivaskuläre Immunzellinfiltration) und die Größe des Raumes zwischen den Kollagen Fibrillen vor dem Hintergrund der Hypothese einer fraglichen Mikroangiopathie und Flüssigkeitsakkumulation im Interstitium. Hier zeigten sich mikroangiopathische Auffälligkeiten bei Patientinnen mit geringerer klinischer Ausprägung Stadium I und II, jedoch nicht beim Stadium III. Der Raum zwischen den Kollagenfibrillen, war bei allen Stadien am Oberschenkel signifikant größer als bei den Kontroll-Probanden, besonders ausgeprägt waren die Veränderungen beim Stadium II und III [30].

Histologische Veränderungen der Subkutis

Zellzahl, -morphologie und -zusammensetzung im subkutanen Fettgewebe

Das subkutane Fettgewebe ist bei Lipödem-Betroffenen deutlich verdickt, dies ist bereits makroskopisch sichtbar [30]. Mikroskopisch zeigt sich im subkutanen Fettgewebe eine Hypertrophie der Adipozyten [25] [26] [27] [29] [31]. Wolf et al. konnten dies zuletzt in einer Studie mit 20 BMI-adaptierten Lipödem- und 10 Kontroll-Patienten mit vergleichbarem BMI demonstrieren. Die hier gemessene Adipozytenzellfläche (in μm²) zeigte sich bei Lipödem-Patienten signifikant (p = 0,0005) vergrößert zu der Nicht-Lipödem Kontrollgruppe [31]. Im Vergleich zu gesundem Fettgewebe weisen die Fettzellen zudem eine überwiegend heterogene und damit größenvariable Verteilung auf [26] [29].

Neben den Adipozyten selbst, konnte eine Studie von Al-Ghadban et al. eine signifikant erhöhte Anzahl von Makrophagen im Gewebe von Lipödem Patienten zeigen. In Biopsien ließ sich studienübergreifend, die Formierung von sogenannten „Crown-Like Structures“ beobachten. Bei diesen histologisch definierten Formationen handelt es sich um eine Ansammlung von Makrophagen (CD68+), welche die Adipozyten kronenartig ummanteln [29] [32]. Felmerer et al. identifizierten, aufgrund einer Überexpression des Scavenger („Fress“)-Rezeptors CD163, außerdem einen prädominanten M2-Phänotyp der Makrophagen [28]. Diese Ergebnisse wurden von Wolf et al. bestätigt [33].

Hinsichtlich der Infiltration von CD4+ /CD3+ T-Lymphozyten und Plasmazellen konnten keine Unterschiede zum Gewebe gesunder Patienten dokumentiert werden [27] [28] [29].

Perizelluläre Veränderungen im subkutanen Fettgewebe

Mehrere Studien konnten vermehrte interzelluläre Fibrose im Subkutangewebe in Form von vermehrten Kollagenablagerungen u. a. mit Sirius-Rot-Färbungen histologisch bestätigen [26] [29] [34]. Al Ghadban et al. lokalisierte die Fibrose, ebenso wie Makrophagen und Mastzellen vor allem in subkutanen, hypervaskularisierten Arealen angrenzend an die versorgenden Mikrogefäße [29]. Das Verhältnis der Anzahl von Kapillaren zu Adipozyten war bei übergewichtigen und normalgewichtigen Lipödem-Patientinnen vergleichbar mit der Kontrollgruppe [29]. Eine MRT-basierte Studie konnte eine relative Erhöhung des Fett-zu-Wasser-Volumens in der Haut und im Fettgewebe der unteren Extremität von Lipödem-Patienten nachweisen [35]. Dies korrelierte mit einem erhöhten Natriumgehalt [36].

Veränderungen im Lymph- und Gefäßsystem

Zur Identifikation lymphatischer Veränderungen wurden primär bildgebende Verfahren herangezogen. Die Recherche zeigt zunächst eine homogene Vergrößerung des subkutanen Fettgewebes beim Lipödem, wobei Unstimmigkeiten darüber herrschen, ob dieser Umstand eine reine Fettgewebsvermehrungen oder ödematöse Veränderungen darstellt [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43]. Eine Übersicht ist in [Tab. 2] zusammengefasst. Zunächst konnten weder per Ultraschall noch im CT Hinweise auf ein dermales oder subkutanes Ödem aufgezeigt werden [39] [41] [44] [45]. Die Autoren Lohrmann et al. hielten außerdem eine nicht-ödematös verdickte subkutane Fettschicht (mittlerer Durchmesser zwischen Cutis und epifaszialer Faszie an Ober- und Unterschenkel, n=10) mittels MRT fest [46]. Auch Duewell et al. bewerteten diese Auffälligkeit als nicht ödematös [41]. Unterstützend dazu quantifizierten Birkballe et al. keine Unterschiede im lokalen Wassergehalt (Tissue Dielectric Constant TDC, n=10, ns) der Probanden [47]. Mackie et al. konnten das Lipödem ebenso nicht mit dem Vorhandensein eines Lymphödems in Verbindung bringen (Indocyaningrün Färbung, n=40) [48].

Tab. 2 Radiologische Befunde des Lipödems.

	Verfahren	N (Lipödem)	Lipödem Stadium	Kernaussauge
Cestari [43] *	3D Ultraschall	40	I-III	Keine Auffälligkeiten in Epidermis-Dermis-Komplex, Dicke des s.k. Gewebes, Dicke der oberflächlichen und tiefen Faszie Fibrotische Bindegewebsbereiche Anechogenität der oberflächlichen Faszie (Flüssigkeit)
Iker [37]	Ultraschall	12	I-II	Erhöhte Dicke des s.k. Fettgewebes Hypoechogenität des s.k. Fettgewebes Störung des Fett/Wasser Verhältnisses
Naouri [45]	Ultraschall	16	k.A.	Kein Unterschied in dermaler Dicke Hypoechogenität in oberer Dermis am Knöchel
Hadjis [38]	CT Scan	3	k.A.	Normale Hautdicke Vergrößertes s.k. Kompartiment Normales subfasziales Kompartiment
Monnin-Delhom [44]	CT Scan	20	k.A.	Kein subkutanes Ödem
Cellina [39]	MR Lymphangiographie	11	I-II	Vermehrtes s.k. Fettgewebe (kein Ödem) Normale Darstellung der iliakalen Lymphgefäße Erweiterte periphere Lymphgefäße Subklinisches Lymphödem
Crescenzi [49]	3 T MR Lymphangiographie	14	I-III	Vaskuläre und extravaskuläre Hyperintensitäten im s.k. Fettgewebe → Hinweis auf Ödem und Lyhmphlast
Dimakakos [40] *	MRT	16	k.A.	Erhöhte Hautdicke Vermehrtes subkutanes Gewebe
Duewell [41]	MR Lymphangiographie	5	k.A.	Homogen vergrößertes s.k. Kompartiment ohne verstärktes Signal in T2 Wichtung und nach Gd-DOTA Aufnahme (kein Ödem)
Lohrmann [46]	MR Lymphangiographie	10	k.A.	Vermehrtes s.k. Fettgewebe (kein Ödem) Vergrößerter Lymphgefäßdurchmesser (2 mm) an Ober- und Unterschenkel Kontrastmittelaufnahme inguinaler Lymphknoten nach 15 min
Werner [42] *	MRT	20	k.A.	Homogen vergrößertes s.k. Gewebe
Bilancini [50]	Lymphszintigraphie	12	k.A.	Verlangsamter Lymphfluss
Bräutigam [51]	Lymphszintigraphie	9	k.A	Keine Veränderung im Lymphfluss
Ceylan [55] *	Lymphszintigraphie	34	k.A.	Darstellung von Hauptlymphabfluss (MLC) und peripheren Kollateralen (DCF) → erhöhter lymphatischer Transport
Chachaj [59]	Lymphszintigraphie	51	I-III	Erhöhte Anzahl an Lymphgefäßen Visualisierung poplitealer Lymphknoten und dermalen Rückflusses (33%, 5,9%)
Gould [56]	Lymphszintigraphie	19	I-IV	Mittlerer Transport Index (Klienhan’s Transport Index) bei schwerem Lipödem (Stadium III/IV) im Vergleich zu moderatem Lipödem (Stadium I/II) signifikant erhöht (p=0,049).
Harwood [52]	Photoplethysmographie + Lymphszintigraphie	10	k.A.	Kaum Beeinträchtigung der Venenfunktion (2/10) Geringfügige Beeinträchtigung der Lymphfunktion (8/10)
Tartaglione [53]	Lymphszintigraphie	54	k.A.	Keine Beeinträchtigung des Lmyphflusses in frühen klinischen Stadien des Lipödems Beeinträchtigung in späteren Stadien möglich
Amann-Vesti [60]	Fluoreszenz-Mikrolymphographie	12	k.A.	Gehäuftes Auftreten von mikrolymphatischen Aneurysmen
Birkballe [47]	Messung der Dielektrizitätskonstante	10	k.A.	Kein Unterschied im lokalen Wassergehalt
Buso [57] *	Indocyaningrün Lymphographie	45	k.A.	Keine anatomischen Lymphveränderungen Lymphfunktion korreliert mit Symptomdauer
Rasmussen [58]	Fluoreszenzbildgebung	20	I-II	Erweiterte Lymphgefäße, Kein dermaler Rückfluss
Mackie [48]	Indocyaningrün Lymphographie	40	I-IV	Lipödem wird nicht mit dem Vorhandensein eines Lymphödems in Verbindung gebracht
Zaleska [54] *	Indocyaningrün Lymphographie	50	k.A.	Verlangsamter Lymphfluss (p<0,0001) Häufigere und vergrößerte lymphatische Gefäße Erhöhte Hautwasserkonzentration an Füßen

Im Gegensatz dazu stehen die neusten Erkenntnisse von Crescenzi et al. (MR Lymphangiographie, n=14), welche auf das Bestehen eines subkutanen Ödems und einer veränderten lymphatischen Last hindeuten [49]. Genauere Untersuchungen des Lymphtransportes lieferten weiterhin kontroverse Ergebnisse (siehe [Tab. 2]) [50] [51] [52] [53] [54] [55]. An dieser Stelle ist vor allem eine Studie von Gould et al. hervorzuheben, welche den mittleren Transport Index (Klienhan’s Transport Index, Quantifizierung des Lymphflusses) bei einem fortgeschrittenen Lipödem (Stadium III/IV) im Vergleich zu moderatem Lipödem (Stadium I/II) als signifikant erhöht (p=0,049) darstellte [56]. Ein Zusammenhang zwischen Lymphverhalten und Symptomstärke wird auch von Tartaglione et al. und Buso et al. postuliert [53] [57].

Ergänzende histologische Untersuchungen von Al Ghadban et al. zeigten eine vergrößerte Lymphgefäßfläche in der Dermis bei adipösen Lipödem-Teilnehmern (n=14) im Vergleich zu den respektiven Kontrollen (Nicht-adipös Lipödem, n=13, p<0,01; Adipös Nicht-Lipödem, n=6, p<0,05; Nicht-adipös Nicht-Lipödem, n=7, p<0,05), jedoch keine Unterschiede in der quantitative Lymphgefäßanzahl. Passend dazu schien das Verhältnis von Fläche zu Perimeter, welches als Maß für die Gefäßdehnung dient, zwischen der adipösen Lipödem Gruppe und der nicht-adipösen Lipödem Gruppe (p<0,05) sowie der adipösen Kontrolle (p<0,01) erhöht [29]. Diese Ergebnisse (Zahlreichere und vergrößerte Lymphgefäße) konnten ebenfalls in mehreren bildgebenden Verfahren dargestellt werden [39] [46] [54] [55] [58] [59]. Die Arbeitsgruppe von Amann-Vesti detektierte in diesem Zuge außerdem eine auffällige Häufung an Mikroaneurysmen lymphatischer Kapillaren [60]. Entgegen dessen konnten Felmerer et al. mittels histologischer Untersuchungen von Hautbiopsien keine Unterschiede in Anzahl, Größe und prozentualem Flächenanteil festhalten [28]. Dem folgten ebenso die Ergebnisse einer subkutanen und dermalen Podoplaninfärbungen (PDPN) zweier unabhängiger Arbeitsgruppen [25] [27].

Zuletzt sei eine Studie von Ma et al. zu erwähnen, die den Plättchenfaktor 4 (PF4) als Biomarker für lymphatische Erkrankungen definierte und eine signifikant erhöhte Ausprägung beim Lipödem (ELISA, n=15, p<0,001) identifizieren konnte [61].

Veränderungen im Lipidprofil

Felmerer et al. (n=10) sowie Nankam et al. (n=13) konnten mittels ELISA deutlich veränderte Lipidmarker im Serum von Lipödem-Patientinnen identifizieren (siehe [Tab. 3]) [26] [62]. Massenspektrometrisch zeigte sich hingegen in der Studie von Wolf et al. eine vergleichbare Lipidkomposition im Lipoaspirat und Serum von Betroffenen (n=20) im Vergleich zur Kontrollgruppe (n=10) [31]. In einer weiteren Studie von Ishaq et al. wurde das Lipidprofil von adipogen differenzierten ASCs von Lipödem-Patientinnen (n=14) umfangreich untersucht. Hier konnten Cluster aufgezeigt werden, die sich von gesunden Spendern (n=10) unterschieden. Bei genauerer Betrachtung innerhalb der Cluster zeigten sich vor allem die Glycerophospholipide (GPL) LPE(24:1), PC(28:2), PC(26:0), PE(42:2), PE(42:1), LysoPC(24:1) und PC(42:3) (p<0,05) bei Zellen von Lipödem-Patientinnen signifikant erhöht. Eine anschließende hierarchische Clusteranalyse identifizierte außerdem die Sphingolipide und GPLs als die Lipidarten mit den größten Unterschieden zwischen den Gruppen. In geringem Maße schienen auch Ganglioside, Fettacyle und Glycerolipide betroffen [63].

Tab. 3 Lipidprofil des Serums von Lipödempatienten, sowie LCMS-Analyse differenzierter Lipödem Adipozyten im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe.

	Ishaq [63]	Felmerer [26]	Nankam [62]
Probe/Methode	Adipogen-differenzierte ASCs/LCMS	Serum/ELISA	Plasma/ enzymatische Kolorimetrie
Cholesterol	k.A.	↑	↑
LDL	k.A.	↑	↑
HDL	k.A.	↔	↔
Apolipoprotein B	k.A.	↑	k.A.
Apolipoprotein A	k.A.	↔	k.A.
Triglyceride (TAGs)	k.A.	↑	↔
Glycerophospholipide	↑	k.A.	k.A.
Sphingolipide	↑	k.A.	k.A.

Systemisch zirkulierende und lokale Zytokine und Mediatoren

Weitere Studien widmeten sich dem systemischen und lokalen Zytokinmilieu beim Lipödem. Felmerer et al. konnten mit Hilfe eines Serumscreenings der häufigsten Zytokine nur den Angiogenese-Marker VEGF-C als signifikant erhöht (p=0,02) ausmachen. Eine ergänzende Auswertung des Genexpressionsprofils wichtiger lokaler Marker zeigte zudem eine signifikant erhöhte Ausprägung des lymphangiogenen Rezeptors VEGFR-3 (p= 0,02) in lipödematösem Fettgewebe [28], sowie eine signifikant erniedrigte Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors D (VEGF-D; Felmerer p<0,05, n=10; von Atzigen p<0,001, n=10) [27] [28]. Des Weiteren konnten Wolf et al. die an Adipogenese und Immunantwort beteiligten, sowie inflammatorischen Interleukine IL-11 (p=0,03), IL-28A (p=0,04) und IL-29 (p=0,04) als signifikant erhöht im Serum im Vergleich zur BMI-äquivalenten Kontrollkohorte identifizieren. Im Serum nicht detektiert wurden IFNγ, IFNβ, die Interleukine 2, 8, 10, 12(p40), 12(p70, 19, 26, 27 (p28), 32, 35, sowie TNSF14 und MMP-1 und MMP-3. Bei Kontrollen ein Jahr nach symptom-lindernder Liposuktion stellte sich im Serum außerdem eine Verminderung der Interleukine IL-34 und IFNα (p =0,04) im Vergleich zu prä-operativen Werten derselben Probanden dar [31]. Nankam et al. machen ebenfalls auf insgesamt 21 erhöhte Inflammationsmarker aufmerksam, wobei besonders TNSF14, CASP8, ENRAGE, EIF4EBP1, ADA und MCP-1 im Vordergrund standen [62].

Ein genauerer Charakterisierungsversuch bezüglich der Adipogenese und des notwendigen Millieus identifizierte außerdem 5 weitere Gene als signifikant verändert. Ein besonderes Augenmerk ist hier auf die Transkriptionsfaktoren CEBPD und KLF4 zu legen. Sie konnten als signifikant vermindert (CEBPD p<0,001; KLF4 p<0,05) dargestellt werden [26]. Beide sind an der Adipogenese beteiligt und stellen eine mögliche Verbindung zur Immun- beziehungsweise Inflammationsreaktion, sowie einer vermuteten Östrogenregulation dar. Eine Übersicht der untersuchten Biomarker ist in [Tab. 4] festgehalten.

Tab. 4 Übersicht des veränderten Zytokinmilieus beim Lipödem.

		Wolf [31]	Felmerer [26]		Felmerer [28]		von Atzigen [27]	Nankam [62]
Probe/Methode		Serum/Multiplex ELISA	Serum/ELISA	Gewebestück/qPCR	Serum/ELISA	Gewebestück/qPCR	Gewebestück/qPCR	Plasma/ELISA
VEGF-A	Angiogenese, Chemotaxis, Vasodilatation	k.A	k.A	k.A	↔	↓	↔	k.A
VEGF-B	Embryonale Angiogenese	k.A	k.A	k.A	k.A	↔	k.A.	k.A
VEGF-C	Lymphangiogenese	k.A	k.A	k.A	↑	↔	↔	k.A
VEGF-D	Lymphangiogenese	k.A	k.A	k.A	↔	↓	↓	k.A
VEGFR-2	Angiogenese	k.A	k.A	k.A	k.A	↔	↔	k.A
VEGFR-3	Lymphangiogenese	k.A	k.A	k.A	k.A	↑	↔	k.A
Tie2	Angiogenese	k.A	k.A	k.A	k.A	↓	k.A.	k.A
PDPN	Lymphangiogenese	k.A	k.A	k.A	k.A	↔	k.A.	k.A
PROX-1	Lymphangiogenese	k.A	k.A	k.A	k.A	↔	k.A.	k.A
LYVE-1	Lymphangiogenese	k.A	k.A	k.A	k.A	↔	k.A.	k.A
CLDN5	Tight Junction	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.	↔	k.A
TJP1	Tight Junction	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.	↔	k.A
GJA1	Gap Junction	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.	↔	k.A
TNFα	Entzündungsmediator	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.	↑
CRP	Entzündungsparameter	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.	(↑)
CCL21	Chemokin	k.A	k.A	k.A	k.A	↔	k.A.	k.A
IL-6	Entzündungsmediator	k.A	↔	k.A	k.A	k.A	k.A.	k.A
IL-18	Immunantwort	k.A	↔	k.A	k.A	k.A	k.A.	k.A
IL-28A	Virusabwehr	↑	k.A	k.A	k.A	k.A	k.A.	k.A
IL-29	Immunantwort, Virusabwehr	↑	k.A	k.A	k.A	k.A	k.A.	k.A
Lipocalin-2	Adipogenese	k.A	↔	k.A	k.A	k.A	k.A.	k.A.
Leptin	Adipogenese	k.A	↔	↔	k.A	k.A	k.A.	↔
Adiponektin	Adipogenese	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.	↑
IL-11	Adipogenese	↑	k.A		k.A	k.A	k.A.	k.A
CCND1	Adipogenese	k.A	k.A	↑	k.A	k.A	k.A.	k.A
CCAAT/CEBPD	Adipogenese	k.A	k.A	↓	k.A	k.A	k.A.	k.A
CFD	Adipogenese	k.A	k.A	↓	k.A	k.A	k.A.	k.A
NCOR	Adipogenese	k.A	k.A	↓	k.A	k.A	k.A.	k.A
KLF4	Adipogenese	k.A	k.A	↓	k.A	k.A	k.A.	k.A
ADIPOQ	Adipogenese	k.A	k.A	↔	k.A	k.A	k.A.	k.A
UCP1	Adipogenese	k.A	k.A	↔	k.A	k.A	k.A.	k.A
PPARγ	Adipogenese	k.A	k.A	↔	k.A	k.A	k.A.	k.A
INSR	Adipogenese	k.A	k.A	↔	k.A	k.A	k.A.	k.A

Nankam et al. führten weiterhin umfassende Plasma-Untersuchungen durch. Auffallend waren hierbei verminderte HbA1c-Werte (n=13, p<0,001), erhöhte Insulin und Adiponektin-Werte (p<0,05), sowie erhöhte ALAT- (p<0,001) und ASAT-Konzentrationen bei unveränderter Lipase- und gGT-Konzentration. Testosteron, 17β-Estradiol, Progesteron und das C-Peptid schienen unauffällig [62].

Stromal Vascular Fraction (SVF) und Adipose tissue-derived Stem Cells (ASCs)

Ein weiterer elementarer Bestandteil von Fettgewebe sind die in der SVF lokalisierten Zellen: ASCs, Endothelzellen und ihre Vorläufer, Makrophagen, glatte Muskelzellen, Lymphozyten, Perizyten und Prä-Adipozyten. Bezüglich der Zusammensetzung der SVF beobachtete Priglinger et al. eine erhöhte Anzahl an  CD90 (Mesenchymaler Marker) und CD146 (Endothel/ Perizyten Marker) positiver Zellen innerhalb der SVF im Lipödemgewebe [32]. Weiterhin haben verschiedene Studien die SVF und insbesondere die enthaltenen ASCs beim Lipödem im Hinblick auf quantitative und qualitative Veränderungen im Vergleich zu Kontrollen aus physiologischem Fettgewebe untersucht. Morphologisch zeigten sich hier keine Unterschiede: Die ASCs aus Lipödem-Gewebe waren in der Monolayer Zellkultur sowohl plastikadhärent als auch spindelförmig [32] [63] [64] [65]. Mehrere immunhistochemische Analysen der Oberflächenmarker der ASCs legten eine vergleichbare Expression zur jeweils respektiven Kontrollgruppe dar (siehe [Tab. 5]) [32] [63] [66].

Tab. 5 Oberflächenmarker der ASCs.

	Priglinger [32]		Ishaq [63]	Al-Ghadban [66]	Ernst [65]
	SVF Cells/Durchflusszytometrie	ASCs (P0)/Durchflusszytometrie	ASCs/Immunostaining	ASCs (P3)/Durchflusszytometrie	ASCs/RT-PCR
CD14	+	+	k.A	+	+
CD29	k.A.	k.A.	+	k.A.	k.A.
CD31	+	+	-	+	+
CD34	+	+	+	k.A.	+
CD44	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.	++
CD45	+	+	k.A.	+	+
CD73	+	++	k.A.	++	++
CD90	+ ↑	++	k.A.	++	++
CD105	+	++	k.A.	++	++
CD146	+ ↑	+	k.A.	k.A.	+

Weiterhin wurden ASCs von Lipödem Patienten mit ASCs von gesunden Probanden bezüglich der Isolationsausbeute, Zellvitalität und des regenerativen Potentials (Proliferation, trilineare Differenzierung) verglichen ([Tab. 6]). Zwei Studien beobachten eine höhere Zellausbeute bei Isolation aus Lipödem Gewebe [32] [63]. Die Zellvitalität (n=15) der ASCs unterschied sich nicht-signifikant von Zellen der Kontrollgruppe [65]. Das kolonieformende Potential, sowie die Proliferationsrate der Zellen zeigte sich studienübergreifend bei Lipödem-Patientinnen tendentiell verbessert [34] [63] [64] [66]. Ishaq et al. führte eine Zell-Zyklus-Analyse durch und konnte zeigen, dass mehr Lipödem-ASCs nach 72 Stunden in Kultur in die S-Phase des Zellzyklus eingeordnet werden konnten als die ASCs von gesunden Spendern. Die Autoren interpretieren dies als Zeichen einer gesteigerten Selbsterneuerungs- und Zellteilungsrate bei Lipödem-ASCs [63].

Tab. 6 Stammzelleigenschaften.

	Al-Ghadban [66]		Al-Ghadban [34]		Bauer [64]	Ishaq [63]	Priglinger [32]	Ernst [65]
Zellart	ASC	ASC	ASC-Sphäroide (3D)	ASC –2D	ASC	ASC	SVF	ASC
n (Lipödem)	20		8		10	14	30	14
Gewebeart	Lipoaspirat	Lipoaspirat	Lipoaspirat		Lipoaspirat	Gewebestück	Lipoaspirat	Lipoaspirat
Hebestelle	Oberschenkel (SVF-T)	Abdomen (SVF-A)	Oberschenkel		Oberschenkel + Flanken	Untere Extremität	Oberschenkel + Flanken	k.A.
Zellausbeute	k.A.		k.A.		k.A.	↑	↑	k.A.
Proliferationsrate	↔ (Nach 1,7,14,21 Tagen)	↔ (Nach 1,7,14,21 Tagen)	k.A.		↑ (Nach 14 Tagen)	↑ (nach 3 Tagen)	↔ (Nach 7,14,21 Tagen)	k.A.
Kolonieformendes Potential (CFU)	↑	↑	k.A.	↑	k.A.	↑	↔ (Nach 14 Tagen)	k.A.
Adipogene Differenzierung	↑	(↑)	↔	(↑)	↓ (Nach 7,14 Tagen)	↑	↓	↔ (21 Tage)
Osteogene Differenzierung	↔	↔	k.A.		k.A.	k.A.	↔	k.A.
Chondrogene Differenzierung	k.A.	k.A.	k.A.		k.A.	k.A	↔	k.A.

Die osteogene und chondrogene Differenzierung zeigte sich studienübergreifend nicht signifikant verändert [32] [66]. Hinsichtlich der adipogenen Differenzierung lieferten die untersuchten Studien widersprüchliche Ergebnisse ([Tab. 6]). In diesem Kontext konnte Ishaq et al. mittels BodiPy Färbung eine veränderte Fett-Speicher-Architektur in adipogen-differenzierten Lipödem-ASCs nachweisen. Die Autoren beschreiben eine erhöhte Anzahl an Fetttröpfchen pro Zelle und pro jeweiliger Gesamtprobe, sowie einen generell erhöhten Prozentsatz fettpositiver Zellen [63]. Zudem konnte unter dem Einfluss des selektiven PI3Kγ Inhibitors IPI-549, neben einer angleichenden Reduktion der CD163 Expression auf Makrophagen, eine reduzierte Adipogenese der SVF von Lipödem-Patientinnen beobachtet werden [33].

Weitere Studien untersuchten Veränderungen des Genexpressionsprofils von ASCs, die möglicherweise mit der Entwicklung eines Lipödems in Zusammenhang stehen könnten. Die Ergebnisse sind in [Tab. 7] zusammenfassend dargestellt. Hierbei zeigen sich tendenziell vor allem Gene, die an der Adipogenese und inflammatorischen Reaktionen beteiligt sind, verändert. Zusätzlich identifizierte Ishaq et al. bei der Transkriptom-Analyse von Lipödem-ASCs bei 3429 Genen signifikante Unterschiede zu Kontroll-ACSs. Hiervon waren insbesondere Gene (u. a. Bub1, Bub1B, CDC20, CENPF, ASPM, BIRC5, KIF2C und KIF14) betroffen, die den Zellzyklus regulieren. Weitere Untersuchungen des Zellzyklusregulators Bub-1 zeigten einen deutlichen Rückgang der Proliferation von Lipödem-ASCs sowohl bei der Behandlung mit dem Bub1-Inhibitor 2OH-BNPP1, als auch nach CRISPR/Cas9-vermittelter Bub1-Gen-Depletion. Die Autoren schreiben dem Bub1-Gen eine Schlüsselrolle bei der gesteigerten Proliferation von ASCs und der gesteigerten Adipogenese beim Lipödem zu [63].

Tab. 7 Genexpressionsprofile von SVF/ASCs mittels qPCR und ELISA.

		Al-Ghadban [66]	Al-Ghadban [34]	Bauer [64]	Ernst [65]	Strohmeier [25]
Probe/Methode		ASC/qRT-PCR	ASC-derived Spheroids/qRT-PCR	ASC/ELISA	ASC/RT-PCR	SVF/RT PCR	ASCs P2/ RT-PCR
PPAR-γ	Primär adipogener Marker	↑	↔	k.A.	↑	↔	↔
Leptin	Primär adipogener Marker	↑	k.A.	↓ (Tag7)	k.A.	↔	↔
Adiponektin	Primär adipogener Marker	(↑)	↔	↓ (Tag 7,14)	k.A.	(↑)	n.d.
LPL	Primär adipogener Marker	(↑)	↔	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.
Glut 4	Primär adipogener Marker	↔	↔	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.
FABP4	Primär adipogener Marker	k.A.	k.A.	k.A.	↑	↔	↔
CD36	Primär adipogener Marker	(↑)	k.A.	k.A.	↑	k.A.	k.A.
Aromatase (CYP19A1)	Limitierendes Enzym der lokalen Östrogen Biosynthese	k.A.	k.A.	↓	k.A.	(↑)	↔ □
VEGF	(Lymph)angiogenese	(↑)	↔	k.A	k.A.	k.A.	k.A.
IGF-1	Steuerung Zellwachstum	k.A	k.A	↑ (Tag 1)	k.A.	k.A.	k.A.
TNFα	Entzündungsmediator	(↑)	↔	k.A	k.A.	k.A.	k.A.
IL-1B	Entzündungsmediator	(↑)	↔	k.A	k.A.	k.A.	k.A.
IL-6	Entzündungsmediator	(↑)	(↑)	k.A	↔ □	k.A.	k.A.
IL-8	Chemotaxis, Angiogenese	k.A	k.A	↑ (Tag 7)	k.A.	k.A.	k.A.
MMP2	EZM-Umbau	k.A.	(↓)	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.
MMP9	EZM-Umbau	k.A.	(↓)	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.
MMP11	EZM-Umbau	k.A.	(↓)	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.
FN	Fibronektin	k.A.	↔	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.
COL1A1	Kollagen Typ 1α1	k.A.	↔	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.
COL6A1–3	Kollagen Typ 6α1	k.A.	↔	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.
ITAGA5	Integrin A5	k.A.	↔	k.A.	k.A.	k.A.	k.A.

Weiterhin untersuchten Priglinger et al. die SVF aus Lipödem-Gewebe und die darin enthaltenen extrazellulären Vesikeln, insbesondere die miRNA Partikel, auf Veränderungen. Bei der genaueren Untersuchung der Lipödem-SVF-miRNA konnten Unterschiede zur Kontrollgruppe identifiziert werden: Besonders betroffen schienen dabei der Wnt, NOTCH und SMAD Pfad, welche Regulatoren zellulärer Prozesse wie Entzündung, Alterung, Fibrose, Angiogenese und Adipogenese oder oxidativem Stress darstellen [67]. Strohmeier et al. untersuchte zudem die Zellverbindungen (Junctions) und Barriere Funktion der Endothelzellen innerhalb der SVF, diese zeigten sich bei Patienten in frühen Lipödem-Stadien durchlässiger. Darüber hinaus war das Sekretom von Lipödem-SVF ausreichend, um die Durchlässigkeit gesunder humaner Endothelzellen signifikant zu erhöhen, was sich auch in einer verringerten mRNA-Expression von VE-Cadherin widerspiegelte. Die Autoren schlussfolgerten, dass das SVF-Sekretom eine Dysfunktion der Endothel-Barriere im Frühstadium des Lipödems triggert [25].

Vererbung und Geschlechterverteilung

Aufgrund der familiären Häufung des Lipödems ist eine genetische Komponente naheliegend. Mit Hilfe einer Stammbaumanalyse von insgesamt 330 Personen untersuchten Child et al. die genetische Veranlagung von Lipödem-Patienten [68]. Dafür wurden die Stammbäume von 67 Betroffenen analysiert, wobei alle Studienteilnehmer weiblich waren. Bei zehn Personen war mindestens ein erstgradiger Verwandter ebenfalls von einem Lipödem betroffen, wobei zusätzlich bei sieben Probanden mindestens zwei erstgradige betroffene Verwandte identifiziert werden konnten. Die Analyse der Stammbäume zeigte Muster einer X-chromosomal-dominanten oder autosomal-dominante Vererbung mit Geschlechtsbeschränkung. Der autosomal-dominante Erbgang wurde bei genauerer Untersuchung als der Wahrscheinlichere dargestellt. In 21 Fällen fiel der Zeitpunkt der Merkmalsausprägung mit dem Beginn der Pubertät zusammen. Child et al. konnten auch vier betroffene Männer identifizieren, wobei keiner von Ihnen ein weiteres Auftreten innerhalb der Familie aufwies. Alle vier Männer waren von unterschiedlichen Hormonstörungen (Gynäkomastie und Östrogenüberschuss, Hypogonadismus und Wachstumshormonmangel, Testosteronmangel) betroffen. In Verbindung mit dem Williams-Beuren-Syndrom ist eine erhöhte männliche Merkmalsausprägung hervorzuheben [69] [70]. Waxler et al. dokumentierten in einer Studie zum Williams-Beuren-Syndrom, welches durch eine chromosomale Mikrodeletion von 7q11.23 ausgelöst wird, eine auffällige lipödematöse Fettverteilung bei betroffenen Probanden. Besagte Mutation führt bei diesem Krankheitsbild zu einer Störung der korrekten Elastin-Bildung. Allerdings konnte hier kein ursächlicher Zusammenhang mit dem Lipödem hergestellt werden [70].

Genetische Veränderungen

Zur Identifikation von Genen, die an der Ätiopathogenese des Lipödems beteiligt sein könnten, führten Michelini et al. 2022 ein Next Generation Sequencing (NGS) durch, bei dem insgesamt 305 Gene untersucht wurden. Bei der mRNA-Sequenzierung von 162 Lipödem-Betroffenen fanden sich bei 17 Probanden insgesamt 21 schädliche heterozygote Mutationen in den Genen PLIN1, LIPE, ALDH18A1, PPARγ, GHR, INSR, RYR1, NPC1, POMC, NR0B2, GCKR und PPARα. Diese Gene sind vor allem an Steroidhormonsynthese, Lipidstoffwechsel oder dem Insulinsignalweg beteiligt [71]. Eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) von Klimentidis et al. identifizierte zudem insgesamt 18 auffällige Genloci, von denen zwei signifikant (VEGFA p<0,0005; GRB14-COBLL1 p<0,0023) mit dem Lipödem in Verbindung gebracht werden konnten [72]. Eine äquivalente Untersuchung von Grigoriadis et al. legte den Fokus auf einen Einzelnukleotidpolymorphismus des regulatorischen Genlocus (rs1409440) von LHFPL6 [73]. Ishaq et al. führte ein Profiling durch, um das Transkriptom von Lipödem-Fettgewebe und Kontroll-Fettgewebe molekulargenetisch zu charakterisieren und zu quantifizieren. Hier zeigten sich signifikante Unterschiede in der Genexpressionsanalyse von 4391 Genen. Eine hierarchische Clusteranalyse identifizierte die Veränderungen vor allem auf Signalwegen für Zellproliferation, Lipidstoffwechsel, Zelladhäsion, Entzündung und Immunantwort. Insbesondere Gene die mit der Zellzyklusregulierung und Proliferation in Verbindung stehen, wie ZIC1, UGT1A7, GREM1, TRIM67, Bub1 und HOTAIR, waren im Lipödem-Gewebe besonders verändert. Weiterhin wurde das Transkriptom der Lipödem-ASCs (s. o.) analysiert [63].

Di Renzo et al. brachten eine Mutation im Interleukin-6 (IL-6) Gen mit dem Lipödem in Verbindung. Die Autoren berechneten aus einer italienischen Studienpopulation mit 45 Lipödem- und 50 Kontroll-Patienten eine 5,92-fach erhöhte Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung eines Lipödems, falls die betroffene Person Träger eines IL-6 Gen Polymorphismus (rs 1800795) sei [74]. Weiterhin beobachtete dieselbe Arbeitsgruppe eine signifikant erhöhte 2,85-fache Assoziation zwischen einem Methylentetrahydrofolat Reduktase- (MTHFR rs1801133) Polymorphismus und dem Risiko für die Entwicklung eines Lipödems [75]. Michelini et al. identifizierten bei einer in mehreren Generationen vom Lipödem betroffenen Familie eine Mutation im AKR1C1 (c.638 T<A; p.Leu213Gln) Gen. Bei erkrankten Familienmitgliedern zeigte sich eine partielle Loss-Of-Function Mutation, welche in einer verminderten Aktivität der 20α-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (20α-HSD) resultiert und somit die Progesteron und Allopregnanolonspiegel im subkutanen Fettgewebe ansteigen lässt. Bei nicht erkrankten Familienmitgliedern bestand diese Mutation nicht [76]. Eine weitere Theorie, die eine dauerhafte Aktivierung von Tyrosinkinasen, ähnlich wie bei der Bildung von Lipomen, in Betracht zog, konnte nicht bestätigt werden [77].

Diskussion

Das Krankheitsbild „Lipödem“ wurde erstmals im Jahr 1940 von Allen und Hines als „syndrome characterized by fat legs and orthostatic edema“ beschrieben und wird noch heute anhand der klinischen Kriterien, die durch die Erstbeschreiber definiert wurden, diagnostiziert [3] [78]. Nach der Erstbeschreibung fand die Erkrankung vorerst wenig mediale und wissenschaftliche Beachtung, bis das Lipödem in der letzten Dekade zunehmend in den Fokus der Öffentlichkeit und der Fachkreise rückte und schließlich seit 2017 mit einem eigenen Diagnoseschlüssel im ICD-10-GM Code abgebildet ist. Das wissenschaftliche Verständnis der Pathohistologie, Pathophysiologie und Pathogenese des Lipödems wird dabei als die entscheidende Grundlage für die Entwicklung neuer objektiver Diagnosekriterien und kausaler Therapieansätze angesehen und ist Gegenstand intensiver Forschungsbemühungen die in dieser systematischen Übersichtsarbeit kategorisiert und zusammengefasst wurden.

Bei der genauen Analyse der Literatur wird deutlich, dass zum Teil große Diskrepanzen zwischen den veröffentlichten Daten verschiedener Studien herrschen und diese manchmal sogar im direkten Wiederspruch zueinanderstehen. Dies wird insbesondere bei genauer Betrachtung der Datenlage zu einer möglichen Beteiligung des Lymphsystems deutlich: Aufgrund der Formulierung der Erstbeschreiber, die „orthostatic edema“ fest in die Definition und die Namensbezeichnung des „Lipödems“ integrierten, wurde lange Zeit eine ödematöse Komponente bei der Entstehung eines Lipödems dogmatisch angenommen. Ein Großteil der radiologischen Studien von Lipödem-Patientinnen (ohne klinische lymphatische Komponente) konnten keine signifikanten Ödeme im subkutanen Fettgewebe, Muskelgewebe (beides mittels MRT) oder in der Haut (mittels Ultraschalls) nachweisen [39] [41] [44] [45] [46]. Rasmussen et al. demonstrierte in der Lymphgefäßdarstellung von Lipödem-Patientinnen in frühen Stadien (I und II) im Gegensatz zum Lymphödem keinen „dermal backflow“, weiterhin zeigte sich sogar eine erhöhte Pumpfunktion des Lymphgefäßsystems und dilatierte Gefäße [58]. Die Autoren schlussfolgerten, dass anatomische Auffälligkeiten des Lymphsystems beim Lipödem bestünden, diese jedoch nicht zu einer lymphatischen Dysfunktion in frühen Stadien des Lipödems führen würden. Bei begleitendem Übergewicht und der Entwicklung eines Lipolymphödems, welches häufig im Stadium III mit vorliegt, spielt das Lymphgefäßsystems jedoch eine zunehmende Rolle, weswegen therapeutisch eine Gewichtsreduktion mit zusätzlicher Entstauungstherapie anzustreben ist [56] [58] [79] [80]. Ein internationaler Konsensus der im Jahr 2020 im „Journal of Wound Care“ erschienen ist, widmet sich umfassend diesem „Paradigmenwechsel“ und schlägt ausgehend von einer fehlenden ödematösen Komponente beim „reinen“ Lipödem eine alternative Bezeichnung der Erkrankung als „Lipalgie-Syndrom“ vor [79]. Dennoch ist die Studienlage hier nicht vollständig eindeutig und das Vorliegen von „Mikroödemen“, die nur mit hochauflösenden bildgebenden Verfahren sichtbar sind, bislang nicht auszuschließen [65]. Zudem besteht teilweise eine große Heterogenität in den analysierten Studienpopulationen [36] [56]. Weitere multimodale Studien mit größeren Fallzahlen und klarer Definition und Unterscheidung der Patientenkohorten sind notwendig, um den möglichen Einfluss des Lymphsystems genauer zu beurteilen und das Lipödem weiter klinisch und radiologisch von seinen Differentialdiagnosen abzugrenzen.

Bezüglich der Pathohistologie des Lipödems, sind in den letzten vier Jahren eine Reihe von Studien erschienen, die Gewebeproben aufgearbeitet haben. Zuvor war die wissenschaftliche Datenlage diesbezüglich fast ausschließlich durch Einzelfallberichte geprägt [81] [82] [83]. Bei der Analyse von Lipödem-Gewebe zeigte sich studienübergreifend eine Hypertrophie der Adipozyten und eine interzelluläre Fibrose im subkutanen Fettgewebe [25] [26] [27] [29] [31] [34]. Bei fortgeschrittenem Lipödem (Stadium II-III) konnte zudem eine Verdickung der Epidermis beobachtet werden, diese war in einer Studie, die Lipödeme in frühen Stadien (I-II) untersucht hat, nicht sichtbar [25] [26] [27]. Studienübergreifend zeigt sich eine zudem eine Immunzellinfiltration insbesondere mit Nachweis von hämatopoetischen CD45+ Zellen, sowie CD68+ und CD163+ M2-Makrophagen [27] [28] [33]. Eine kürzlich publizierte histologische Vergleichsstudie zwischen Lipödem-, Lymphödem-, Lipohypertrophiegewebe und einer Kontrollgruppe, konnten CD68+ und CD163+ M2-Makrophagen in deutlich erhöhter Anzahl im Gewebe von Lipödem-Patientinnen nachweisen. Im Gewebe von Lipohypertrophie- und Lymphödem-Patientinnen waren diese im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe nicht erhöht [27]. Die Validierung der histologischen Ergebnisse in größeren Studienkohorten (ggf. mit Verblindung der Präparate) als mögliche pathognomonische Merkmale bleibt abzuwarten, jedoch stellen diese Daten einen interessanten ersten Ansatzpunkt für die histologische Abgrenzung des Lipödems zu dessen häufigsten Differentialdiagnosen und Ko-Morbiditäten dar.

Die Untersuchung der SVF und der darin enthaltenen Zellsubpopulationen (insbesondere ASCs) aus Lipödem-Gewebe sind ein weiterer Ansatzpunkt für die Erforschung der Pathogenese und Pathophysiologie des Lipödems. Zusammenfassend zeigten sich hier studienübergreifend keine morphologischen Auffälligkeiten, jedoch Tendenzen zu einer verbesserten Zellteilungs- und Erneuerungsrate, sowie Adipogenese der Fettstammzellen (ASCs). Diese Ergebnisse waren jedoch nicht vollständig einheitlich [32] [34] [63] [64] [65] [66] [84]. Ishaq et al. schreibt dieser ASC-Hyperproliferations-Tendenz, die sie auf eine Hochregulation des Zellzyklusregulators Bub1 zurückführen, eine mögliche Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten eines Lipödems zu [63]. Auch andere Zellsubpopulationen innerhalb der SVF zeigten sich qualitativ und quantitativ verändert, hier sind besonders eine mögliche Verminderung der Junction und Barriere Funktion von Endothelzellen, sowie Veränderungen der miRNA Partikel innerhalb von extrazellulären Vesikeln mit Ursprung aus der Lipödem-SVF hervorzuheben [25] [67]. Weitere Studien identifizierten Veränderungen im Lipidprofil und dem Zytokin-Milieu von Lipödem-Gewebe. Diese Ergebnisse stellen interessante Ansatzpunkte dar, die jedoch größtenteils auf den Daten einzelner Studien beruhen und deren Theorien in Folgestudien vertieft und bestätigt werden müssen.

Weitere Einsicht in die Pathogenese und Pathophysiologie des Lipödems erhofft man sich von den Ergebnissen human- und molekulargenetischer Studien. Die familiäre Häufung der Erkrankung ist in der Literatur gut belegt und bestätigt sich regelmäßig im klinischen Kontakt mit Betroffenen „Lipödem-Familien“ [68] [76] [85]. Angesichts des bisherigen Mangels an Nachweisen für ein einzelnes penetrantes Lipödem-Gen, ist es denkbar, dass mehrere einzelne genetische Varianten im gesamten Genom mit dem Lipödem-Phänotyp bei erwachsenen Frauen assoziiert sind. Kürzlich publizierte Studien liefern hier bereits erste Hinweise auf „candidate genes“ [63] [71] [72] [74] [75] [76] [77]. Weiterhin konnte eine erste Genomweite Assoziationsstudie anhand von Daten aus der UK Biobank insgesamt 18 Gen-Loci ausmachen, die mit einem vermuteten Lipödem-Phänotyp bei erwachsenen Frauen europäischer Abstammung assoziiert sind [73]. Diese Daten könnten einen Ausgangspunkt für weitere Forschungsansätze bilden, langfristig die Diagnostik verbessern und erste Voraussetzungen für die Entwicklungen kausaler Therapien schaffen.

Zusammenfassend sind die zum Teil vorliegenden Diskrepanzen und methodischen Schwächen der oben zusammengefassten Studienergebnisse durch eine Vielzahl von Gründen zu erklären: Zum einen war die Mehrzahl der identifizierten Studien durch kleine Fallzahlen und eine große Variabilität der Spenderpopulation (u. a. Altersverteilung) gekennzeichnet. Zum anderen bestehen besondere Herausforderungen bei der Erstellung von klinischen und experimentellen Lipödem-Studien, die von Ernst et al. präzise zusammengefasst wurden und insbesondere in der heterogenen klinischen Präsentation des Krankheitsbildes mit häufigem Überlappen (insbesondere im Stadium III) mit den Differentialdiagnosen Übergewicht und/ oder Lymphödem (Lipolymphödem) liegen. Dies kann eine eindeutige Klassifikation und Zuordnung der Patienten erschweren und zu einer möglichen Verzerrung von Studienergebnissen führen. Zudem ist die Stadien Einordnung anhand der klinischen Kriterien subjektiv geprägt und wurde in vielen Studien auch nicht vorgenommen. Weiterhin besteht das Dilemma der „Kontrollgruppe“, die in der Literatur meist eine BMI-gematchte Nicht-Lipödem Patienten Kohorte beschreibt. Häufig sind dies Patientinnen, die sich einer ästhetischen Liposuktion bei lokaler Lipohypertrophie unterziehen. Jedoch ist auch hier eine klare Abgrenzung von einem Lipödem und der sichere Ausschluss von Überschneidungen der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zwischen einer Lipohypertrophie und einem Lipödem nicht möglich [80]. Ebenso ist bei der Verwendung von Kontrollen von nicht-betroffenem Gewebe (z. B. vom Abdomen) derselben Patientinnen eine Beeinflussung der Ergebnisse durch die Entnahmelokalisation nicht auszuschließen.

Da bislang keine experimentellen Modelle (z. B. Tiermodell) zur Erforschung des Lipödems existieren, werden wir auch zukünftig auf die Daten von klinischen Studien angewiesen sein. Um die Studienqualität zukünftig methodisch zu verbessern ist eine klare Definition der Patientenkohorte (inkl. Alter, BMI, Ko-Morbiditäten, Umfangs- und Volumendokumentation) und der Stadieneinteilung essenziell. Um hier ein möglichst hohes Maß an Objektivität bei subjektiven Diagnosekriterien zu gewährleisten, sollte die Diagnosestellung durch Experten (z. B. Facharzt für Plastische Chirurgie, Facharzt für Angiologie) idealerweise im Vieraugenprinzip durchgeführt und entsprechend (foto-) dokumentiert werden. Weiterhin ist in diesem Kontext eine transparente Kommunikation der Einschlusskriterien und Methoden von außerordentlicher Bedeutung.

Abschließend bleibt festzuhalten, dass obwohl das Krankheitsbild „Lipödem“ vor über 80 Jahren erstmals beschrieben wurde, die Lipödem-Forschung größtenteils noch in ihren Kinderschuhen steckt. Die Mehrzahl der Forschungsaktivität, insbesondere zur Lipödem-Pathologie, gemessen an Veröffentlichung in einem Peer-Review-Verfahren erfolgte in den letzten fünf Jahren ([Abb. 3]). Hier ist jährlich eine Steigerung zu beobachten, die sicherlich auch mit dem erhöhten öffentlichen Interesse und dem Bewusstsein für das Syndrom in Verbindung gebracht werden kann. Der kontinuierliche Forschungsfortschritt, wie auch die Weiterentwicklung der Methodik insbesondere im Bereich der Molekular- und Humangenetik, stellen in Aussicht, dass zukünftig weitere Fragen zur Pathogenese und Pathologie des Lipödems beantwortet werden können. Die Beantwortung dieser Fragen bildet die Grundlage für die Entwicklung kausaler Therapieansätze. Parallel dazu wird die therapeutische Wirksamkeit der Liposuktion (z. B. in der LIPLEG-Studie) und komplexen physikalischen Entstauung zur symptomatischen Behandlung des Lipödems weiter erforscht. Die nächsten Jahre werden dabei entscheidend dazu beitragen, den wissenschaftlichen Kenntnisstand weiterzuentwickeln und die evidenz-basierte Diagnostik und Therapie von Lipödem-Patientinnen zu verbessern.

Schlussfolgerung

Trotz einer deutlichen Zunahme der wissenschaftlichen Aktivität zur Erforschung der Pathohistologie, Pathophysiologie und Pathogenese des Lipödems in den letzten Jahren, sind die zugrundeliegenden Mechanismen noch weitestgehend unbekannt. Die derzeitige Studienlage weist einige Diskrepanzen auf und legt eine multifaktorielle Ursache der Erkrankung nah. Weitere Studien mit größeren Fallzahlen und klarer Definition der Patientenkohorten sind notwendig, um neue Erkenntnisse zu generieren und bestehende Theorien zu vertiefen.

Autorinnen/Autoren

Sarah Funke
geb. 1999 in Rotthalmünster, aufgewachsen in Erding. Studentin der Humanmedizin an der Ludwig- Maximilians-Universität München (2018–2025) und Doktorandin der Arbeitsgruppe „Regenerative Medizin“ (Studienleitung: Dr. med. Paul Severin Wiggenhauser und Dr. med. Constanze Kuhlmann) am Klinikum der Universität München in der Abteilung für Handchirurgie, Plastische Chirurgie und Ästhetische Chirurgie (Univ.-Prof. Dr. med. Riccardo E. Giunta).

Interessenkonflikt

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

^‡ Geteilte Erstautorenschaft

^* Geteilte Letztautorenschaft

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Publication History

Received: 06 July 2023

Accepted: 04 September 2023

Article published online:
20 November 2023