Schlüsselwörter pulmonalarterielle Hypertonie - Komorbiditäten - Phänotyp - Therapie
Keywords pulmonary arterial hypertension - comorbidities - phenotype - treatment
Zusammenfassung der ESC/ERS-Leitlinien 2022
Im letzten Jahrzehnt hat sich die Epidemiologie der idiopathischen pulmonalarteriellen
Hypertonie (IPAH) geändert [1 ]. In verschiedenen Registerdaten zeigte sich, dass die Erkrankung immer häufiger
bei älteren Patient*innen (≥ 60 Jahre) [1 ]
[2 ]
[3 ]
[4 ], die häufig kardiovaskuläre Komorbiditäten aufweisen [5 ], mit einer ähnlichen Geschlechtsverteilung diagnostiziert wird.
Bei älteren IPAH-Patient*innen mit kardiopulmonalen Komorbiditäten kann die Abgrenzung
zur pulmonalen Hypertonie (PH) bei Linksherz- oder Lungenerkrankung manchmal schwierig
sein. Obwohl es keine einheitliche Definition der unterschiedlichen Phänotypen gibt
und diese auch durch das Vorhandensein nur eines Merkmals verändert werden können
[6 ], bilden sich insbesondere 2 Cluster der IPAH mit Komorbiditäten heraus. Die Clusteranalyse
von 841 neu diagnostizierten IPAH-Patient*innen zeigte, dass diese am häufigsten (51,6 %)
einen sog. kardiopulmonalen Phänotyp aufwiesen [6 ]. Dieser Cluster umfasste zumeist männliche Patienten mit häufig niedriger Diffusionskapazität
(DLCO < 45 % Soll bei 53 % der Patient*innen), die Risikofaktoren für eine Linksherzerkrankung,
eine Raucheranamnese und häufiger eine Hypoxämie hatten. Der zweithäufigste Cluster
war der sog. Linksherztyp (35,8 %) [6 ], bei dem zumeist ältere (im Mittel 72 Jahre), fast ausschließlich weibliche Patientinnen
(98 %) mit Risikofaktoren für die diastolische Linksherzdysfunktion (Heart Failure
with preserved Ejection Fraction, HFpEF) erfasst wurden [6 ]
[7 ]
[8 ]. Die HFpEF-Risikofaktoren umfassen dabei die systemische arterielle Hypertonie,
Adipositas, Diabetes mellitus und die koronare Herzkrankheit. In etwa 30 % der Fälle
war ein Vorhofflimmern in der Vorgeschichte festzustellen. Demgegenüber war die „klassische“
IPAH (Cluster 1) bei zumeist jüngeren Frauen ohne Komorbiditäten nur noch bei 12,6 %
der Patient*innen diagnostiziert worden [6 ].
Im Vergleich zu Patient*innen ohne kardiopulmonale Komorbiditäten weisen Patient*innen
mit Komorbiditäten ein schlechteres Therapieansprechen auf PAH-Medikamente auf, setzen
diese häufiger wegen mangelnder Wirksamkeit oder Unverträglichkeit ab, erreichen seltener
einen Niedrigrisikostatus und haben insbesondere beim kardiopulmonalen Phänotyp mit
niedriger DLCO ein höheres Mortalitätsrisiko [6 ]
[7 ]
[9 ]
[10 ]
[11 ].
Da die IPAH-Patient*innen mit kardiopulmonalen Komorbiditäten bei den Therapiestudien
unterrepräsentiert oder ausgeschlossen waren, können für diese Population keine evidenzbasierten
Therapieempfehlungen ausgesprochen werden. Eine Abgrenzung zur PH der Gruppe 2 und
Gruppe 3 ist insbesondere für die Therapie, aber auch für die Prognose der Patient*innen
entscheidend. Registerdaten lassen vermuten, dass in der klinischen Praxis meist Phosphodiesterase-5-Hemmer
(PDE5-I) zur Therapie dieser Patient*innen eingesetzt werden ([Abb. 1 ], [Abb. 2 ]). Seltener wurden Endothelinrezeptorantagonisten (ERA) alleine oder in Kombination
mit einem PDE5-I verordnet ([Abb. 1 ], [Abb. 2 ]). Die Subgruppenanalyse der AMBITION-Studie bei IPAH-Patient*innen mit Linksherzphänotyp
(≥ 3 Risikofaktoren für HFpEF) ergab, dass diese Patient*innen im Vergleich zur „klassischen“
IPAH (mit max. 2 Risikofaktoren für HFpEF) die Mono- bzw. Kombitherapie häufiger aufgrund
mangelnder Wirksamkeit oder Unverträglichkeit beendet hatten [8 ]. Auch Daten des ASPIRE-Registers (Großbritannien) zeigten eine geringere Verbesserung
der körperlichen Belastbarkeit bei IPAH-Patient*innen mit kardiopulmonalen Komorbiditäten
gegenüber der klassischen IPAH [11 ].
Abb. 1 Therapiealgorithmus für Patienten mit idiopathischer, hereditärer, medikamentenassoziierter
pulmonalarterieller Hypertonie (PAH) und Patienten mit assoziierter PAH bei Bindegewebserkrankungen.
Die Abbildung zeigt den Therapiealgorithmus für PAH-Patienten modifiziert nach der
2022 publizierten PH-Leitlinie. Bei PAH-Patient*innen mit Komorbiditäten wird eine
initiale orale Monotherapie mit einem PDE5-I oder ERA und regelmäßige Verlaufskontrollen
empfohlen. Die Indikation zur gezielten Therapie ist individuell in einem PH-Zentrum
zu stellen und anzupassen. Kardiopulmonale Komorbiditäten sind mit einem erhöhten
Risiko für linksventrikuläre diastolische Dysfunktion assoziiert und beinhalten: Obesitas,
arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus und koronare Herzerkrankung. Pulmonale Komorbiditäten
äußern sich z. B. durch Zeichen milder Lungenparenchymerkrankung und sind oft vergesellschaftet
mit einer eingeschränkten Diffusionskapazität (< 45 % des Sollwerts). CTD: Connective
tissue disease – Kollagenose; ERA: Endothelin-Rezeptor-Antagonist; i. v.: intravenös;
PAH: pulmonalarterielle Hypertonie; PCA: Prostazyklin-Analogon; PDE5i: Phosphodiesterase-5-Inhibitor;
s. c.: subkutan; sGCs: löslicher Guanylatzyklase-Stimulator; *beinhaltet kardiale
und pulmonale Komorbiditäten. Reproduced with permission of the © European Society
of Cardiology & European Respiratory Society 2023: European Respiratory Journal 61
(1) 2200879; DOI: 10.1183/13993003.00879-2022 Published 6 January 2023 [rerif]
Abb. 2 Empfehlungen für die Behandlung von nicht vasoreagiblen Patient*innen mit idiopathischer,
hereditärer oder medikamentenassoziierter pulmonalarterieller Hypertonie, die kardiopulmonale
Komorbiditäten aufweisena . Reproduced with permission of the © European Society of Cardiology & European Respiratory
Society 2023: European Respiratory Journal 61 (1) 2200879; DOI: 10.1183/13993003.00879-2022
Published 6 January 2023 [rerif]
Die Risikostratifizierung ist bei fehlender Evidenz für IPAH-Patient*innen mit Komorbiditäten
nur eingeschränkt sinnvoll. Eine initiale Monotherapie wird in den Leitlinien bei
den meisten Patient*innen empfohlen ([
Abb. 1
] und [Abb. 2 ]). Therapieentscheidungen sollten individuell im Expertenzentrum unter Berücksichtigung
der Begleiterkrankungen getroffen werden.
Kommentar zu den Leitlinien
Ergänzende Daten zu den Phänotypen der IPAH ([Tab. 1 ])
Tab. 1
Vorschlag Phänotypen der IPAH.
Phänotypen
Charakteristika
klassisch [6 ]
Linksherz [6 ]
meist älter
meist Frauen
Risikofaktoren für HFpEF[* ] (RR↑, BMI↑, Diabetes mellitus, koronare Herzerkrankung)
Vorhofflimmern in der Vorgeschichte (ca. 30 %)
kardiopulmonal [6 ]
Lungenphänotyp [13 ]
* heart failure with preserved ejection fraction
In den Empfehlungen der Kölner-Konsensus-Konferenz (KKK) 2016 wurden erstmalig die
Begriffe der „typischen“ und „atypischen“ PAH eingeführt und später auch in der PH-Weltkonferenz
in Nizza 2018 weiterentwickelt; diese sollten der Interpretation von Studienergebnissen
dienen und bei der Behandlungsstrategie dieser Patient*innen helfen [7 ]
[12 ].
In einer neuen COMPERA-Analyse wurde für IPAH-Patient*innen neben den oben beschriebenen
und in den neuen LL genannten „kardiopulmonalen“ sowie dem „Linksherzphänotyp“ eine
3. Untergruppe genannt [13 ]. Patient*innen mit einem „pulmonalen Phänotyp“ wurden dadurch definiert, dass sie
neben der DLCO-Reduktion einen (Ex-)Raucherstatus aufweisen [13 ]. Pathophysiologisch führt das Rauchen möglicherweise zu einer pulmonalen, nicht-plexiformen
Vaskulopathie mit Verlust der peripheren Gefäße. Diese Patient*innen weisen Ähnlichkeiten
auf mit Patient*innen der Gruppe 3 PH [13 ]. Der kardiopulmonale Phänotyp und der Lungenphänotyp weisen starke Überlappungen
auf, die eine Unterscheidung in der klinischen Praxis erschweren.
[
Tab. 1
] stellt unseren ergänzten aktuellen Vorschlag zur Phänotypisierung von IPAH-Patient*innen
dar. Auch wenn die Cluster nicht mit Phänotypen übereinstimmen, basiert dieser Vorschlag
zur Einteilung der IPAH-Patient*innen in verschiedenen Gruppen auf Clusteranalysen
von Patient*innendaten des COMPERA-Registers [6 ]
[13 ] ([
Tab. 1
]).
Mit der Einführung weiterer Parameter wird es in Zukunft vermutlich noch Modifikationen
der Definition der PAH mit Komorbiditäten geben. So können u. a. Faktoren wie Alter,
Schweregrad der Komorbidität und Hämodynamik sowohl für die Einteilung als auch für
die individuelle Therapieentscheidung eine Rolle spielen.
Kombinationstherapien bei PAH und Komorbiditäten
Neueste Daten aus dem COMPERA-Register zeigen, dass die meisten Patient*innen mit
kardialen Komorbiditäten sowohl unmittelbar nach Diagnose als auch im 1-Jahres-Verlauf
nur mit einer Monotherapie zumeist mit PDE-5-Inhibitoren behandelt werden [14 ]. Insgesamt ist jedoch eine Zunahme der Häufigkeit von Kombinationstherapien zu erkennen
(Kombinationstherapie innerhalb von einem Jahr nach Diagnosestellung Anstieg von 27,7 %
in 2010–2014 auf 46,3 % in 2015–2019; bei Patient*innen ≥ 65 Jahre Anstieg von 27,3
auf 34,3 %) [13 ]. Insbesondere bei der zusätzlichen Gabe von ERA kam es in den Daten des COMPERA-Registers
zu vermehrten Therapieabbrüchen aufgrund von Unverträglichkeiten (v. a. Wassereinlagerungen/Beinödeme).
Nach Daten der AMBITION-Studie könnte man spekulieren, dass ERAs sogar besser verträglich
sind, wenn vorher schon eine Tadalafil-Therapie besteht, zumindest in Hinblick auf
periphere Ödeme. Kleinere Subgruppen der EXPAS-Gruppe (exprimäres Analyseset: Patient*innen
mit ≥ 3 Komorbiditäten) hatte unter Tadalafil-Monotherapie in 30 % periphere Ödeme,
bei Ambrisentan-Monotherapie in 65 % der Fälle, bei Kombination 41 % [8 ]. Auch in der PAS-Gruppe (primäres Analyseset: Patient*innen mit < 3 Komorbiditäten)
wurden bei 45 % der Patient*innen mit Kombinationstherapie periphere Ödeme angegeben
[8 ].
Daten zur Wirksamkeit spezifischer PAH-Medikamente bei Patient*innen mit Komorbiditäten
stammen insbesondere aus Patient*innenregistern und Post-hoc-Analysen großer Therapiestudien.
Aktuelle Analysen von Registerdaten deuten auf eine Wirksamkeit PAH-spezifischer Medikamente
bei PAH-Patient*innen mit kardialen Komorbiditäten hin [14 ]
[15 ]
[16 ]. Die Analyse des COMPERA-Registers zeigte ein Therapieansprechen mit Verbesserung
des Risikoprofils bei 34 % der Patient*innen mit 3–4 Komorbiditäten, 33 % bei 1–2
Komorbiditäten im Vergleich zu 52 % bei PAH-Patient*innen ohne kardiale Komorbiditäten
[14 ]. Bei Einsatz einer initialen Kombinationstherapie von ERA und PDE5-I scheinen PAH-Patient*innen
mit kardialen Komorbiditäten gemäß Daten des italienischen Patient*innenregisters
etwas geringer auf die Therapie anzusprechen als Patient*innen ohne kardiovaskuläre
Risikofaktoren [15 ].
In Analysen von Therapiestudien mit Macitentan und Selexipag konnten vergleichbare
Therapieeffekte über unterschiedliche Altersgruppen festgestellt werden [17 ]
[18 ]
[19 ]
[20 ].
Gemäß einer Post-hoc-Analyse der AMBITION-Studie erreichen Patient*innen mit ≥ 3 kardialen
Komorbiditäten ein geringeres Therapieansprechen auf eine Kombinationstherapie mit
Tadalafil und Ambrisentan im Vergleich zu Patient*innen, welche weniger als 3 kardiale
Komorbiditäten aufweisen [8 ]. Eine Post-hoc-Analyse der GRIPHON-Studie [20 ] mit Selexipag zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit ERA und/oder PDE5-I zeigte
einen vergleichbaren Therapieeffekt bei Patient*innen mit < 3 und ≥ 3 kardialen Komorbiditäten.
Auch die Daten der SERAPHIN-Studie lassen vermuten, dass IPAH-Patient*innen mit kardialen
Komorbiditäten von einer Kombinationstherapie mit PDE5-I und ERA bezüglich körperlicher
Belastbarkeit und verminderter Erkrankungsprogression profitieren [19 ]. Limitation bei dieser Studie ist die sehr kleine Fallzahl.
Praktisches Vorgehen und Zielparameter bei der Therapieanpassung
Eine nach Erscheinen der aktuellen Leitlinien publizierte Arbeit aus dem COMPERA-Register
zeigte, dass Patient*innen mit Komorbiditäten vom Linksherztyp von einer gezielten
PAH-Therapie profitieren und dass das für die Verlaufsuntersuchung bei IPAH empfohlene
4-Strata-Modell dabei verwendet werden kann [14 ]. Allerdings erreichen die wenigsten Patient*innen, v. a. aufgrund schlechterer Ausgangswerte,
einen niedrigen Risikobereich. Patient*innen mit kardialen Komorbiditäten mit niedrigem
Risikoprofil wiesen dabei ein ähnliches Überleben auf wie Patient*innen in der Intermediate-low-Risikogruppe;
daher könnte der intermediär-niedrige Risikobereich ein realistisches und prognostisch
wichtiges Therapieziel bei PAH mit Komorbiditäten sein. Es muss sicherlich infrage
gestellt werden, ob absolute Werte für z. B. den 6-Minuten-Gehtest oder das NT-proBNP
für die Berechnung des Risikoscores bei einer älteren Population sinnvoll sind oder
die Grenzwerte alters-adaptiert werden sollten. Daten aus Großbritannien/Italien [21 ] bestätigen eine gute Diskriminierung der Risikoklassifizierung (COMPERA 2.0, REVEAL
2.0, PFHN) bei älteren Patient*innen, wobei COMPERA 2.0 bei den < 65-Jährigen und
REVEAL 2.0 bei den ≥ 65-Jährigen eine bessere Differenzierung der Risikoprofile (Überleben)
bot.
Subgruppenanalysen von randomisierten, kontrollierten Studien zeigen, dass auch bei
Patient*innen mit IPAH und kardialen Komorbiditäten ein Kombinationstherapie-Versuch
unter engmaschiger Kontrolle des Therapieerfolgs und der unerwünschten Wirkungen erwogen
werden kann. IPAH-Patient*innen mit deutlich vermindertem DLCO (< 45 %) und/oder leichtgradigen
bis moderaten Lungengerüstveränderungen sprechen nicht oder kaum auf PAH-spezifische
Medikamente an [6 ]
[9 ]
[10 ]
[13 ].
Die Daten aus dem Amsterdamer PH-Register wiesen bereits vor 10 Jahren darauf hin,
dass die alterskorrigierte Prognose von IPAH-Patient*innen mit einer DLCO < 45 % signifikant
schlechter als bei IPAH-Patient*innen mit einer DLCO ≥ 45 % ist. Die Autoren spekulierten,
dass es sich hierbei ätiologisch um einen Subtyp der IPAH-Patient*innen handelt, bei
denen die Erkrankung vermutlich durch das Inhalationsrauchen verursacht wird [9 ].
Olsson et al. zeigten, dass durch den Einsatz von PAH-Medikamenten bei 22 IPAH Patient*innen
mit einer DLCO < 45 % und unauffälliger Lungenfunktion und CT-Thorax keine Verbesserung
der Gehstrecke nach 3-monatiger Therapie erreicht werden konnte. Alle Patient*innen
erhielten einen PDE 5-I und 4 Patient*innen einen ERA. Die 3-Jahres-Überlebensrate
betrug 38 % [10 ].
Die Daten aus dem ASPIRE-Register (Sheffield, UK) zeigen, dass bei IPAH-Patient*innen
mit einer milden Lungengerüstveränderung im CT-Thorax nach einer 1-jährigen Kombinationstherapie
mit PAH-spezifischen Medikamenten keine Verbesserung der Belastbarkeit erreicht werden
kann. Die Autoren folgerten, dass es sich bei diesen Patient*innen um einen anderen
Phänotyp handeln muss [11 ]. Daten aus dem COMPERA- und ASPIRE-Register weisen darauf hin, dass rauchende IPAH-Patient*innen
mit einer DLCO < 45 % eher der Gruppe 3 PH als der klassischen IPAH ähneln [13 ].
Die individuelle Therapieentscheidung im PH-Zentrum sollte v. a. bei PAH Patient*innen
mit Linksherzphänotyp Faktoren wie Hämodynamik, Alter und Schwere der Komorbiditäten
berücksichtigen. Prospektive, randomisierte Studien zur Einschätzung der Wirksamkeit
und des Nebenwirkungsprofils bei PAH mit Komorbiditäten wären wünschenswert.
Weiterhin ist abseits der bislang besprochenen, spezifischen PAH-Therapieoptionen
zu erwähnen, dass insbesondere bei IPAH-Patient*innen mit Komorbiditäten auf die klinische
Stabilisierung und/oder adäquate Behandlung der vorliegenden Komorbiditäten (bspw.
Frequenz- und Rhythmuskontrolle eines neu aufgetretenen Vorhofflimmerns, Blutdruckeinstellung,
Volumenmanagement mittels Trinkmengenrestriktion) zur Minimierung des Risikos rezidivierender
kardialer Dekompensationen und (zusätzlicher) Unverträglichkeit der PAH-Medikation
geachtet werden sollte (siehe ergänzend auch Artikel „Allgemeine Maßnahmen und Management
der pulmonal arteriellen Hypertonie
“). Die Patient*innen sollten engmaschig nachkontrolliert werden. Bei fehlendem Ansprechen
oder Erkrankungsprogression könnte ggf. eine Kombinationstherapie gegeben werden.
Zusammenfassung
Subgruppenanalysen von randomisierten, kontrollierten Studien und Registerdaten zeigen,
dass auch bei Patient*innen mit IPAH und kardialen Komorbiditäten, v. a. vom Linksherzphänotyp,
ein Kombinationstherapieversuch unter engmaschiger Kontrolle des Therapieerfolgs und
der unerwünschten Wirkungen erwogen werden kann. Das 4-Strata-Modell kann für das
Monitoring und die Risikostratifizierung verwendet werden.
Die individuelle Therapieentscheidung sollte im PH-Zentrum getroffen werden. Dabei
sollten Faktoren wie Hämodynamik, Alter, Phänotyp, Anzahl und Schwere der Komorbiditäten,
Therapieansprechen, Nebenwirkungen und Patient*innenwunsch berücksichtigt werden.
Prospektive, randomisierte Studien zur Einschätzung der Wirksamkeit und des Nebenwirkungsprofils
bei PAH mit Komorbiditäten wären wünschenswert.
IPAH-Patient*innen mit einem überwiegend pulmonalen Phänotyp (Rauchen, DLCO < 45 %
und/oder Lungengerüstveränderungen im CT) sprechen nach den bestehenden Daten möglicherweise
weniger gut auf orale Medikamente an.
