Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome

ZUSAMMENFASSUNG

Die Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) umfassen ein klinisches Spektrum autoinflammatorischer Phänotypen unterschiedlicher Schweregrade. Hierzu zählen das familiäre autoinflammatorische Kälte-Syndrom (FCAS), das Muckle-Wells-Syndrom (MWS) und das chronisch infantile neurologische kutane und artikuläre Syndrom (CINCA), das auch als neonatale Multisystem-Entzündungserkrankung (NOMID) bekannt ist. Die Ursache für CAPS liegt meist in pathogenen NLRP3-Varianten, die zu erhöhter Aktivität des Inflammasoms, Überproduktion von Interleukin-1β und Entzündungen führen. Die Klinik umfasst erhöhte Entzündungsmarker, Müdigkeit, Fieber, Hautausschläge sowie Muskel-, Skelett- und ZNS-Symptome, Hörverlust und Sehstörungen. Die diagnostische Herausforderung liegt in sich überlappenden Phänotypen, somatischen Mutationen und Varianten mit geringer Ausprägung oder unklarer Bedeutung. Diagnose und Klassifikationskriterien unterstützen bei der Diagnosestellung und helfen bei der Definition von Studienkohorten. Für die wirksame Behandlung stehen biologische Therapien zur Verfügung, wovon Interleukin (IL)-1-Inhibitoren für die Behandlung zugelassen sind.

Schlüsselwörter

CAPS - CINCA - FCAS - MWS - NOMID - Anti-IL-1-Therapie - autoinflammatorische Erkrankung - Schwerhörigkeit

Die Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) sind ein Spektrum seltener vererbter autoinflammatorischer Erkrankungen. Ihre Prävalenz wird auf 2,7–5,5 pro 1 Million geschätzt [1], [2]. Die Verteilung der CAPS-Subtypen variiert weltweit. Die meisten CAPS-Patienten in Nordamerika werden als als das familiäre autoinflammatorische Kälte-Syndrom (FCAS) (milder Phänotyp) klassifiziert, während ein Muckle-Wells-Syndrom (MWS) (mittelschwerer Phänotyp) der häufigste Phänotyp in Europa ist [3]. Frauen und Männer sind bei beiden Erkrankungen gleichermaßen betroffen [4].

Kile und Rusk beschrieben 1940 eine Familie, in der mehrere Mitglieder über wiederkehrende Episoden von Urtikaria, Gliederschmerzen und Fieber nach Kälteeinwirkung klagten. In den folgenden 60 Jahren wurde ein ähnlicher Entzündungsphänotyp bei anderen Patienten und Familien aus Europa und Nordamerika identifiziert und als Kälteüberempfindlichkeit, familiäre Kälteurtikaria (FCU) und schließlich als familiäres kälteinduziertes autoinflammatorisches Syndrom (FCAS) bezeichnet [1], [5]. Muckle und Wells berichteten 1962 über eine Familie mit einem klinischen Bild von wiederkehrenden Episoden von Hautausschlag, Gliederschmerzen und Fieber, die jedoch nicht mit Kälteexposition in Verbindung standen. Die meisten dieser Patienten entwickelten einen Hörverlust und eine Nierenerkrankung im Endstadium infolge einer AA-Amyloidose [1], [6].

Prieur und Griscelli beschrieben 1980 3 Neugeborene mit chronischer Urtikaria und Fieber mit erheblicher Beteiligung des zentralen Nervensystems, einschließlich Entwicklungsverzögerung und Krampfanfällen aufgrund einer chronischen aseptischen Meningitis und erhöhtem Hirndruck sowie einer Arthropathie des distalen Femurs [7], später als CINCA (Chronisch-Infantiles-Neuro-Kutaneo-Artikuläres) Syndrom bezeichnet.

Ätiologie

Im Jahr 2001 wurden heterozygote Gain-of-Function-Varianten im NLRP3-Gen bei Patienten mit FCAS und MWS und später bei Patienten mit CINCA-NOMID identifiziert. Derzeit sind 262 NLRP3-Varianten in der Datenbank für hereditäre AID-Mutationen registriert (https://infevers.umai-montpellier.fr), von denen mehr als 100 pathogen/wahrscheinlich pathogen sind. Häufige Varianten unklarer Signifikanz (VUS), die auch als Varianten mit niedriger Penetranz bekannt sind, können bei asymptomatischen gesunden Personen vorhanden sein. Einige dieser Varianten, die auch als Risikoallele identifiziert wurden, können jedoch bei betroffenen Trägern zu einem AID-Phänotyp führen [2]. NLRP3-Varianten unklarer Signifikanz (z. B. V198 M, R488K und Q703K) können sowohl typische CAPS-Symptome wie Urtikaria, Kopf- und Gelenkschmerzen als auch atypische Symptome wie gastrointestinale Symptome und hohes Fieber aufweisen [8]. Darüber hinaus können Q703K-Varianten auch mit Pharyngitis und oraler Aphthose assoziiert sein [9].

Im Jahr 2005 identifizierten Saito et al. eine somatische Mutation bei einem CINCA/NOMID-Patienten. In der Folge wurden bei 70 % der ehemals genetisch negativen NOMID/CINCA-Patienten somatische Mosaike festgestellt. Labrousse et al. schätzten, dass der Anteil der CAPS-ähnlichen Patienten mit somatischen Mosaiken zwischen 0,5 und 19 % liegt. Eine der häufigsten somatischen Mutationen ist E567K. Bislang sind 35 verschiedene somatische Mutationen im NLRP3-Gen identifiziert worden. Somatische Mutationen können zu einem atypischen AID-Phänotyp, einem milderen Krankheitsverlauf oder einem späten Ausbruch führen [10], [11].

Pathogenese

NLRP3 kodiert für das Protein Cryopyrin, das durch Mutationen verändert werden kann und dadurch eine wesentliche Rolle bei der Pathogenese von CAPS spielt. Cryopyrin gehört zur Familie der intrazellulären „NOD-ähnlichen Rezeptoren“ und kann einen Multiproteinkomplex namens NLRP3-Inflammasom bilden [12]. Das NLRP3-Inflammasom besteht aus spezifischen Adaptorproteinen wie dem Apoptose-assoziierten „Speck-like“-Protein (ASC), das eine Caspase-Rekrutierungsdomäne und mehrere Chaperonproteine enthält [13].

Die Bildung dieses Komplexes ermöglicht die Aktivierung der proinflammatorischen Protease Caspase-1 [14]. Caspase-1 wandelt Pro-Interleukin (IL)-1β und Pro-IL-18 in ihre biologisch aktiven Formen (IL-1β, IL-18) um. IL-1β ist ein potenter proinflammatorischer Mediator und vermittelt bei CAPS gemeinsam mit IL-18 eine neutrophilenreiche Entzündung. Je nach Zielzelltyp führt die Freisetzung von IL-1β zur Induktion von Tumornekrosefaktor (TNF), „induzierbarer Nitric Oxide Synthetase“ (iNOS), Prostaglandin E2 (PGE2) und Cyclooxygenase Typ 2 (Cox2) [4], [15].

Klinische Symptome

Unspezifische allgemeine Symptome

Häufige unspezifische Symptome im Zusammenhang mit CAPS sind Fieber/subfebrile Temperaturen mit grippeähnlichen Symptomen wie Muskelschmerzen und Abgeschlagenheit. Die chronische Müdigkeit ist eines der häufigsten Symptome von CAPS, die mit einer ständigen emotionalen Reizbarkeit assoziiert sein kann. Dieser Zustand ist sehr belastend und beeinträchtigt auch die Lebensqualität [4], [16].

Hautausschlag

Die charakteristische dermatologische Manifestation von CAPS ist die neutrophile Dermatitis, die sich klinisch als „urtikariaähnliche“ Effloreszenzen darstellt, aber auch als erythematöse und ödematöse Papeln oder Plaques auftreten kann ([ Abb. 1 ]). Die Hautausschläge sind selten juckend, aber oft schmerzhaft und berührungsempfindlich [2]. Bei den meisten Patienten tritt der Ausschlag bei der Geburt oder in den ersten Lebensmonaten auf. Die Ausschläge werden in der Regel nicht durch direkten Kontakt mit kalten Gegenständen oder Wasser verursacht, sondern treten oft 1–4 Stunden nach der Kälteexposition in Bereichen auf, die nicht unbedingt direkt der Kälte ausgesetzt sind. Darüber hinaus wird über schmerzhafte Schwellungen der Extremitäten berichtet.

Abb. 1 Neutrophile urtikarielle Dermatitis bei CAPS.

Augenbeteiligung

Die häufigste Augenmanifestation ist die Konjunktivitis, die bei vielen CAPS-Patienten während der Schübe auftritt ([ Abb. 2 ]). Die Augen können auch in Form von Episkleritis, Keratitis, anteriorer/posteriorer Uveitis, Bandkeratopathie, Hornhautanomalien sowie optischer Neuropathie betroffen sein [17]. Bei schweren Phänotypen kann ein Papillenödem auftreten, das zu einer Optikusatrophie führt [18], [19].

Abb. 2 Typische Augenbeteiligung bei CAPS.

Schwerhörigkeit

Eine sensorineurale Schwerhörigkeit ist bei Patienten mit moderaten und/oder schweren CAPS-Phänotypen beschrieben, insbesondere bei fehlender Krankheitsaktivitäts-Kontrolle durch effektive Therapie. Charakteristischerweise beginnt die Schwerhörigkeit im hochtonalen Bereich (4–10 kHz) ([ Abb. 3 ]), daher ist zur Früherkennung eines Hörverlusts eine regelmäßige Überwachung mit Hochfrequenz-Purton-Audiometrie (HF-PTA) wichtig [2]. Im Flair-MRT kann ein Cochlea-Enhancement nachgewiesen werden. Der Schweregrad des Hörverlusts hängt von der Art der NLRP3-Variante ab. Es wurde berichtet, dass die Varianten T348M und E311K bei unbehandelten Patienten vorzugsweise mit fortschreitendem Hörverlust assoziiert sind, während die Variante R918Q zu einem späteren Beginn des Hörverlusts und einer moderaten Progression führt. Eine Anti-IL-1-Therapie stabilisiert oder verbessert sogar den sensorineuralen Hörverlust, insbesondere bei jüngeren Patienten [2], [21].

Abb. 3 Hochtonschwerhörigkeit beidseits.

Skelettale Veränderungen

Die Beteiligung von Muskeln, Knochen und Gelenken hängt vom klinischen Phänotyp ab. Während bei Patienten mit einem milden CAPS-Phänotyp Gliederschmerzen, schmerzhafte periartikuläre Schwellungen und begrenzt Myalgien auftreten können, leiden Patienten mit moderatem CAPS häufig auch an Arthralgien und Arthritis [22].

Patienten mit schwerem CAPS können Skelettanomalien mit Knochendeformität aufweisen und an chronischer Polyarthritis leiden ([ Abb. 4 ]). Mehrere Patienten mit CINCA/NOMID zeigen eine charakteristische Arthropathie mit Knochen- und Gelenkdeformität, die durch unkontrolliertes, übermäßiges Wachstum der Patella und der langen Knochen verursacht wird [2]. Zu den weiteren Skelettveränderungen gehören Osteitis, Osteopenie, Kleinwuchs und eine vorspringende Stirn („Balkonstirn“) ([ Tab. 1 ]) [4].

Abb. 4 Typische skelettale Veränderungen bei CAPS.

Tab. 1

Charakteristika der verschiedenen CAPS-Phänotypen [4], [23].

Parameter	CAPS-Phänotypen
	Leicht (FCAS)	Moderat (MWS)	Schwer (CINCA/NOMID)
Erkrankungsbeginn	< 6 Monate bis Erwachsenenalter	frühes Kindesalter bis Erwachsenenalter	perinatal
Familienanamnese	meist positiv	meist positiv	meist negativ, sporadische De-novo-Mutationen
Schübe	ja	Schübe und/oder Dauersymptome	Schübe und Dauersymptome
Dauer der Schübe	30 Minuten bis 72 Stunden	1–2 Tage	kontinuierlich mit Schüben
Kältetrigger	ja	möglich	selten
Laborchemische Entzündung	im Schub	im Schub, kontinuierlich möglich	im Schub, kontinuierlich
Hautausschläge	kälteinduzierte neutrophile urtikariaähnliche Dermatitis	neutrophile urtikariaähnliche Dermatitis, makulopapulös	neutrophile urtikariaähnliche Dermatitis, makulopapulös
Fieber	möglich, meist 6–24 Stunden nach Kälteexposition	vor allem im Kindesalter	ja
Müdigkeit	selten	ja	ja
Hörverlust	nein	ja	ja
Augenbeteiligung	Konjunktivitis	Konjunktivitis, Episkleritis, Papillenödem	Konjunktivitis, Uveitis, Papillenödem
Muskuloskelettale Beschwerden	Myalgien, Arthralgien	Myalgien, Arthralgien, Oligoarthritis	Myalgien, Arthralgien, (Poly-)Arthritis
Knöcherne Veränderungen	nein	nein	gestörtes Längenwachstum, Knochendeformitäten von Tibia/Patella/Femur, Gelenkkontrakturen, Sattelnase, hohe prominente Stirn und großer Kopfumfang
ZNS-Symptome	Kopfschmerzen	Kopfschmerzen, intermittierende aseptische Meningitis	Kopfschmerzen, chronische aseptische Meningitis

ZNS-Veränderungen

Bei leichtem bis mittelschwerem CAPS sind mögliche ZNS-Symptome Kopfschmerzen, intermittierende aseptische Meningitis und leichte kognitive Defizite, die Unterstützung erfordern. Chronische Meningitis, erhöhter Hirndruck und geistige Retardierung treten bei schwerem CAPS auf. Das MRT zeigt entzündliche Veränderungen in den Leptomeningen; auch ventrikuläre Hypertrophie und zerebrale Atrophie sind nachweisbar. Krampfanfälle und schlaganfallähnliche Episoden mit Hemiparese können ebenfalls auftreten [20], [24].

Diagnose- und Klassifikationskriterien für CAPS

CAPS wird klinisch und genetisch diagnostiziert. Die Diagnosekriterien müssen eine sehr hohe Sensitivität und Spezifität aufweisen, um sicherzustellen, dass die Patienten die richtige Diagnose und Behandlung erhalten. Bei typischem Verlauf kann die CAPS-Diagnose klinisch gestellt und durch den Nachweis einer pathogenen NLRP3-Variante bestätigt werden ([ Tab. 2 ]) [8].

Tab. 2

Diagnosekriterien CAPS [25].

Diagnosekriterien
obligatorisch	≥ 2 von 6 typischen CAPS -Symptomen
erhöhte Entzündungsmarker (SAA/CRP)	urtikariaähnlicher Ausschlag durch Kälte/Stress ausgelöste Schübe chronische aseptische Meningitis neurosensorische Schwerhörigkeit muskuloskelettale Symptome (Arthralgie, Arthritis, Myalgie) Skelettanomalien

Insbesondere für NLRP3-Varianten mit unklarer Signifikanz können die von Gattorno et al. 2019 veröffentlichten Klassifikationskriterien hilfreich sein ([ Tab. 3 ]) [26].

Tab. 3

Klassifikationskriterien CAPS [26].

Klassifikationskriterien
Genetische Kriterien	Klinische Kriterien
Nachweis einer pathogenen/wahrscheinlich pathogenen NLRP3-Variante	mindestens eines der folgenden: urtikariaähnliche Ausschläge gerötete Augen (Konjunktivitis, Episkleritis, Uveitis) Innenohrschwerhörigkeit
Nachweis einer NLRP3-Variante unklarer Signifikanz	mindestens 2 der folgenden Symptome: urtikariaähnliche Ausschläge gerötete Augen (Konjunktivitis, Episkleritis, Uveitis) Innenohrschwerhörigkeit
kein Nachweis einer NLRP3-Genvariante	mindestens 2 der folgenden Symptome: urtikariaähnliche Ausschläge durch Kälte/Stress ausgelöste Schübe chronische aseptische Meningitis Innenohrschwerhörigkeit Skelettanomalien (epipysiales Wachstum/frontal Bossing)

Therapie

Die Behandlung von CAPS ist multidisziplinär und umfasst Medikamente, psychosoziale Unterstützung sowie Physiotherapie. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) und Glukokortikoide können kurzfristig während der Schübe eingesetzt werden. Die medikamentöse Langzeittherapie mit IL-1-Blockade folgt dem Treat-to-Target-Prinzip und sollte so früh wie möglich nach Diagnosestellung begonnen werden, um Organschäden zu vermeiden [27]–[29]. Die AA-Amyloidose, die bei fast allen CAPS-Subtypen auftreten kann, lässt sich durch die rechtzeitige Einleitung von IL-1-Inhibitoren verhindern [30]. Ebenso kann ein progressiver bilateraler sensorineuraler Hörverlust durch eine Anti-Interleukin-1-Therapie verbessert oder stabilisiert werden [31]. Die Anti-IL1-Behandlung verbessert auch die Lebensqualität [32].

Das ultimative Ziel eines Treat-to-Target-Prinzips ist die vollständige Remission [33]. Da es für diese Krankheiten keine einheitliche Definition von Remission oder minimaler Krankheitsaktivität gibt, wurde Remission für klinische Studien als das Fehlen klinischer Symptome und Nachweis normaler Entzündungsmarker definiert. Zu den Instrumenten, die zur Messung der Krankheitsaktivität verwendet werden, gehören tägliche Registrierung des Symptom- oder autoinflammatorischen Krankheitsaktivitätsindex (AIDAI), die globale Bewertung durch den Arzt (PGA) und die globale Bewertung durch Patienten und Eltern (PPGA). Der am häufigsten verwendete Entzündungsmarker ist CRP, wobei Werte von weniger als 5 mg/L oder 10 mg/L eine adäquate Kontrolle der Inflammation anzeigen [2], [33]. Die Therapie mit IL-1 Inhibitoren ist der Goldstandard bei CAPS[33]. Derzeit sind 3 IL-1-Inhibitoren verfügbar, deren Sicherheit und Wirksamkeit in mehreren kontrollierten Studien untersucht wurde ([ Tab. 4 ]) [2].

Tab. 4

Behandlungen basierend auf FDA, EMA[*] oder Expertenkonsens[**] [33].

Krankheit	Behandlung	Die empfohlene Dosierung basiert auf FDA, EMA oder der Arbeitsgruppe	FDA	EMA	Evidenzgrad
CAPS (NLRP3-AID)
FCAS	Canakinumab Rilonacept Anakinra	PD: 2–8 mg/kg/alle 8 Wochen ED: > 40 kg, 150–600 mg/alle 8 Wochen PD: LD 4,4 mg/kg/einmal wöchentlich und MD 2,2 mg/kg/einmal wöchentlich ED: LD 320 mg/einmal wöchentlich und MD 160 mg/einmal wöchentlich 1–2 mg/kg/täglich	+ + –	+ – +	1b 1b 4c
MWS	Canakinumab[***] Rilonacept Anakinra	PD: 2–8 mg/kg/alle 8 Wochen ED: > 40 kg, 150–600 mg/alle 8 Wochen PD: LD 4,4 mg/kg/q1w und MD 2,2 mg/kg/einmal wöchentlich ED: LD 320 mg/einmal wöchentlich und MD 160 mg/einmal wöchentlich 1–8 mg/kg/täglich	+ + –	+ – +	1b 1b 2c
NOMID/CINCA	Anakinra Canakinumab[****]	1–8 mg/kg/täglich PD: 2–8 mg/kg/alle 4 Wochen ED: > 40 kg, 150–600 mg/alle 4 Wochen	+ –	+ +	2a 4c

* Die Zulassungen und Dosierungen von Medikamenten können von Land zu Land unterschiedlich sein, und in jedem Land sollten die örtlichen Vorschriften beachtet werden. ** Evidenzgrad: 1a: systematische Zusammenfassung randomisierter kontrollierter Studien (RCTs); 1b: einzelne RCT; 2a: systematische Zusammenfassung von Kohortenstudien; 2b: einzelne Kohortenstudie (einschließlich RCTs von geringer Qualität); 3a: systematische Zusammenfassung von Fall-Kontroll-Studien; 3b: einzelne Fall-Kontroll-Studie; 4: Fallserien (und Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien von geringer Qualität); 5: Expertenmeinung ohne explizite kritische Bewertung oder basierend auf Physiologie, Laborforschung oder „ersten Prinzipien“. *** Canakinumab ist von der FDA und der EMA für die Behandlung von CAPS in denselben Dosierungsschemata für FCAS und MWS zugelassen; einige Patienten mit MWS benötigen jedoch nach Ansicht des Expertenpanels möglicherweise häufigere Dosierungen. **** Obwohl Canakinumab von der EMA für die Behandlung von CAPS mit denselben Dosierungsschemata für alle 3 Schweregrade der Erkrankung (zu denen auch Patienten mit NOMID/CINCA gehören) zugelassen wurde, umfasste die zur Zulassung eingereichte Studie nur 5 Patienten mit NOMID/CINCA und eine Subanalyse bei Patienten mit NOMID/CINCA wurde nicht durchgeführt. Die für Patienten mit NOMID erforderliche Dosierungshäufigkeit beträgt in der Regel alle 4 Wochen. Daher wurde die Empfehlung des Panels als 4 C in die Dosierungstabelle aufgenommen.

ED = Erwachsenendosis; PD = pädiatrische Dosis; CAPS = Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome; CINCA = Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular Syndrome; EMA = European Medicines Agency FCAS = familiäres autoinflammatorisches Erkältungssyndrom; FDA = US Food and Drug Administration; LD = Ladedosis; MD = Erhaltungsdosis; MWS = Muckle-Wells-Syndrom; NOMID: Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease; AID: Autoinflammatory Disease

• Anakinra, ein rekombinanter kurzwirksamer IL-1-Rezeptor Antagonist,

• Canakinumab, ein langwirksamer selektiver Anti-IL-1β-Antikörper und

• Rilonacept, ein mittel-langwirksames lösliches IL-1-Rezeptor- und IL-1-Rezeptor-akzessorisches Fusionsprotein

Anakinra

Anakinra ist ein kurz wirksamer rekombinanter IL-1-Rezeptor-Antagonist, der in mehreren Studien seine langfristige Wirksamkeit und Sicherheit unter Beweis gestellt hat. Anakinra wird täglich subkutan verabreicht und blockiert die Bindung von IL-1α und IL-1β an den IL-1-Rezeptor [20]. Anakinra ist von der EMA und der FDA für CAPS zugelassen worden. Für Anakinra variiert das typische Dosierungsschema von 1–2 mg/kg/Tag für Patienten mit FCAS, bis zu 10 mg/kg/Tag für kritisch kranke Patienten mit CINCA/NOMID [3], [8], [24].

Die Halbwertszeit von Anakinra beträgt 4–6 h. Aus diesem Grund ist eine tägliche Verabreichung erforderlich [4]. In der Literatur wird berichtet, dass Anakinra eine wichtige Rolle bei der Behandlung systemischer Befunde von CAPS wie aseptischer Meningitis, Uveitis und Cochlea-Inflammation [28], [34] sowie okulärer Inflammation spielt [35].

Anakinra ist auch bei CAPS-Patienten mit sekundärer Amyloidose wirksam und wird nicht mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion oder erhöhter Arzneimitteltoxizität in Verbindung gebracht [36]. Studien haben gezeigt, dass die ZNS-Penetration von Anakinra besser ist als die der anderen IL-1-Inhibitoren. Auf dieser Grundlage könnte Anakinra bei Patienten mit ZNS-Manifestation bevorzugt werden [37].

Kim et al. 2021 berichteten über 7 CAPS-Patienten mit Arthropathie, die mit Anakinra behandelt wurden. Das durchschnittliche Alter dieser Patienten zu Beginn der Anakinra-Behandlung betrug 2,3 Jahre (Spanne 0,5–14,4 Jahre). Diese Patienten wurden nach der Behandlung mindestens 3 Jahre lang beobachtet, und die normalen Gelenkstrukturen wurden durch Remodellierung wiederhergestellt [38].

Obwohl Anakinra eine wirksame Rolle bei der systemischen Inflammation spielt, gibt es Veröffentlichungen, die zeigen, dass seine Wirkung auf die audiologische Prognose nicht sehr gut ist [38]. In der Literatur wurde auch häufig über Reaktionen an der Injektionsstelle wie Schmerzen, Schwellungen und Rötungen bei der Anwendung von Anakinra berichtet. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass sich im Laufe der Zeit Antikörper gegen das Medikament entwickeln können, deren Rolle bei der Behandlung nicht genau bekannt ist [39].

Canakinumab

Canakinumab ist ein komplett humaner monoklonaler Antikörper. Er bindet selektiv menschliches IL-1β mit hoher Affinität. Die Dosierung beträgt 2–8 mg/kg/alle 8 Wochen bei Kindern und 150–600 mg/alle 4–8 Wochen bei Erwachsenen und wird subkutan verabreicht.

Es ist von der FDA und der EMA für die Behandlung aller Schweregrade von CAPS zugelassen. Die lange Wirkungsdauer und die geringe Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle können von Vorteil sein. Die lange Wirkungsdauer verhindert jedoch eine kurzfristige Unterbrechung der Immunsuppression in Notfallsituationen.

Canakinumab spielt auch eine Rolle bei der Behandlung von Entwicklungsverzögerungen bei CAPS-Patienten [40]. In der Literatur wurde für die Behandlung mit Canakinumab bei Patienten mit Cryopyrin-assoziiertem periodischem Syndrom in einer Langzeitanalyse ein günstiges Sicherheitsprofil festgestellt [41]. Bei den gemeldeten unerwünschten Ereignissen handelte es sich hauptsächlich um Infektionen [28]. Auch werden als häufige Nebenwirkungen von Canakinumab Oberbauchbeschwerden und erhöhte Transaminasen, Arthralgien/Myalgien, Vertigo, eine verminderte Kreatinin-Clearance, Proteinurien und Leukopenien/Neutropenien beschrieben [47].

Rilonacept

Rilonacept ist ein Fusionsprotein-Inhibitor, der mit hoher Affinität an IL-1α, IL-1β und IL-1Ra bindet. Bisher wurde Rilonacept nur von der FDA zugelassen. Rilonacept kommt bei FCAS und MWS zur Anwendung und wird subkutan verabreicht. Die Halbwertszeit beträgt 67 Stunden, weswegen eine wöchentliche Verabreichung bei Erwachsenen ausreichend ist. Bei Kindern beträgt die Halbwertszeit etwa 6,3 Tage. Die Dosis von Rilonacept für Erwachsene beträgt 160 mg/Woche und variiert bei Kindern zwischen 2,2 und 4,4 mg/kg/Woche. Zu den Nebenwirkungen gehören Reaktionen an der Injektionsstelle und Infektionen der oberen Atemwege. Sehr selten wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen und Neutropenie berichtet [2], [4], [16].

MCC950

MCC950, ein kleines Molekül, hemmt NLRP3, und nach der Blockierung von NLRP3 wird die Produktion der proinflammatorischen Zytokine Interleukin-1β (IL-1β) und IL-18 reduziert. Interessanterweise kann MCC950 NLRP3 inhibieren, nicht aber andere Inflammasome wie NLRP1 und NLR family CARD domain containing 4 (NLRC4) [42], [43]. CAPS-Modelle an Mäusen deuten darauf hin, dass dieser NLRP3-spezifische Inhibitor zur Behandlung von sensorineuralem Hörverlust eingesetzt werden könnte [44].

Stammzelltransplantation

In der Literatur wird über einen Patienten berichtet, der sich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation zur Therapie der ALL unterzog und eine vollständige Remission sowohl der ALL als auch des Kryopyrin-assoziierten periodischen Fiebersyndroms (CAPS) erreichte. Obwohl der Patient zuvor CAPS-Schübe erlitten hatte, traten bei ihm 7 Jahre lang nach der Transplantation keine CAPS-Symptome mehr auf [45].

Supportive Therapie

Bei Patienten mit CAPS spielt die unterstützende Pflege eine wichtige Rolle und kann aus folgenden Maßnahmen bestehen: Hörgeräte, Physiotherapie und orthopädische Hilfsmittel.

Darüber hinaus können ergänzende Therapien wie nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAIDs) gegen Schmerzen und Fieber oder kortikosteroidhaltige Augentropfen und Tränenersatzmittel helfen, die Krankheitssymptome zu lindern. Insbesondere bei Patienten mit dem milden CAPS-Phänotyp können Wärmetherapien und lokaler Kälteschutz helfen [2].

Psychosoziale Unterstützung

AID gehen nachweislich mit einem erhöhten Auftreten von Depressionen, verminderter gesundheitsbezogener Lebensqualität und Angstzuständen einher. Da Autoimmunerkrankungen alle Lebensbereiche betreffen können, sollten sie bei der langfristigen Behandlung von CAPS berücksichtigt werden.

Zur Identifizierung relevanter Lebensqualitätsdimensionen und Items wurden in einer Studie an Patienten mit autoinflammatorischen Erkrankungen [46] Literaturrecherchen, Expertenbefragungen und Fokusgruppeninterviews mit Kindern, Jugendlichen und Betreuungspersonen durchgeführt. Die unerfüllten Bedarfe (familiäre Belastung, sozioökonomische Bedingungen schulische Probleme) der Patienten wurden dadurch ermittelt [46].

Das Ziel im therapeutischen Management von Patienten mit diesen Erkrankungen sollte daher neben der medikamentösen Therapie auch die Ermöglichung der sozialen Teilhabe, das Patienten-Empowerment und die Patientenedukation sein. Allerdings ist trotz des anerkannten Bedarfs die psychosoziale Betreuung von Patienten mit seltenen Erkrankungen vielerorts nicht Teil der Routineversorgung.

Dies macht den dringenden Bedarf an zugänglichen Netzwerken deutlich, die das Wissen erweitern und Patienten stärken, sowie an integrierten Konzepten, die auf den Bedarf an psychosozialer Unterstützung eingehen [46].

Monitoring

Die regelmäßige Kontrolle der Krankheitsaktivität ist entscheidend für die Bestimmung der Krankheitsaktivität und möglicher Organschäden ([ Tab. 5 ]). Die Überwachung umfasst regelmäßige körperliche Untersuchungen, Gewichts- und Größenmessungen, audiologische, muskuloskelettale, neurologische, ophthalmologische Untersuchungen, Röntgenbilder und MRTs sowie Labortests.

Tab. 5

Krankheitsspezifische Überwachung [33].

Krankheitsspezifische Überwachung		Frequenz
Monitoring der systemischen Entzündung	BSG, CRP, ESR, CRP, Differenzialblutbild (Granulozytose), S100-Proteine und SAA, Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie, Fatigue Urinanalyse zur Überwachung der Proteinurie (AA-Amyloidose) Überwachung von Wachstum, KMD, sexueller Entwicklung	jeder Termin alle 6 bis 12 Monate jeder Termin
Überwachung von krankheitsspezifischen Symptomen bei CAPS	Fieber, Hautausschlag (urtikariaähnlich), progressive Schwerhörigkeit, Kopfschmerzen, frühmorgendliche Übelkeit und Erbrechen, muskuloskelettale Symptome, Konjunktivitis, kognitive Entwicklung (bei schwerer Erkrankung)	jeder Termin
Überwachung von Organmanifestationen/ -schäden bei CAPS	Amyloidose: Urinanalyse Schwerhörigkeit: Audiogramm Augenerkrankungen: Ophthalmologische Untersuchung (Visus, Retinauntersuchung und Spaltlampenuntersuchung). ZNS-Erkrankung: Lumbalpunktion, MRT des Schädels (mit spezieller Untersuchung der Cochlea, Hirnatrophie und Ventrikulomegalie) Knochendeformität: Kernspintomografie des Knochens, Scanogramm zur Überwachung der Extremitätenlänge, Epiphysenwachstum	jeder Termin 3–6 Monate bis zur Stabilisierung, dann alle 6–12 Monate 6 bis 12 Monate 12–36 Monate, abhängig von den Symptomen 12–36 Monate, abhängig von den Symptomen
Monitoring von therapiebedingten Komplikationen (Interleukin-1-Blocker-Behandlungen)	Infektionen: Anamnese, Hautinfektionen, andere Infektionen Laboruntersuchung: Differenzialblutbild, Leberwerte, Urinuntersuchung, Nierenfunktion, Lipidprofil	jeder Termin jeder Termin

KMD = Knochenmineraldichte; CAPS = Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome; ZNS = zentrales Nervensystem; CRP = C-reaktives Protein; BSG = Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit; MRT = Magnetresonanztomografie; SAA = Serumamyloid A

Prognose

Die Prognose von CAPS-Patienten hängt zum einen vom Phänotyp und zum anderen vom Zeitpunkt der Diagnosestellung ab. Mit der Verfügbarkeit effektiver Anti-IL-1-Therapien hat sich die Prognose von CAPS-Patienten deutlich verbessert. Eine frühzeitige und aggressive Behandlung wirkt sich entscheidend auf die Lebensqualität aus und verhindert ein Fortschreiten der Erkrankung, wodurch Organschäden mitsamt Folgekomplikationen wie Hörverlust vermieden werden können [2].

FAZIT

Zunehmendes und breit gestreutes Wissen über seltene Erkrankungen wie CAPS, eine intensive Kooperation zwischen wohnortnahen Erstversorgern und Spezialzentren sowie im multiprofessionellen und interdisziplinären Team sind die Grundlage für eine frühzeitige Diagnosestellung, das Einleiten einer effektiven Behandlung und ein wirksames kontinuierliches Krankheitsverlaufsmanagement. Die medikamentöse Therapie muss durch eine auf die individuellen Bedarfe der Patienten ausgerichtete umfassende psychosoziale Betreuung flankiert werden.

ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS

AID: Autoinflammatory Disease

CAPS: Cryopyrin-Assoziiertes Periodisches Syndrom

CINCA: Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular Syndrome

EMA: European Medicines Agency

FCAS: Familial Cold Autoinflammatory Syndrome

FCU: Familiäre Kälteurtikaria

FDA: U. S. Food and Drug Administration

IL-1α: Interleukin-1α

IL-1Ra: Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist

IL1RAcP: Interleukin-1-Rezeptor-Accessory-Protein

iNOS: Inducible Nitric Oxide Synthetase

kHz: Kilohertz

MWS: Muckle-Wells-Syndrom unklarer Signifikanz

NLRP3: Nucleotide-Binding Oligomerization Domain, Leucine-Rich-Repeat-Family, Pyrin Domain Containing Protein

NOD: Nucleotide-Binding Oligomerization Domain

PGE2: Prostaglandin E2

VUS: Interleukin-1β

Einhaltung ethischer Richtlinien

Die korrespondierende Autorin bestätigt, dass eine Einverständniserklärung des Patienten zur Veröffentlichung der Abbildungen vorliegt.

Autorinnen/Autoren

Özlem Satirer

Peter Wasiliew

Tatjana Welzel

Jasmin Kümmerle-Deschner

Interessenkonflikt

Dr. med. Özlem Satirer gibt an, dass für sie und Dr. med. Peter Wasiliew kein Interessenkonflikt besteht.

Dr. med. Tatjana Welzel hat eingeladene Präsentationen für Novartis gehalten, ohne persönliche Vergütung.

Prof. Dr. med. Jasmin Kümmerle-Deschner hat von Novartis und Sobi Grant und Referenten-Honorare erhalten.

• Literatur

• 1 Booshehri LM, Hoffman HM. CAPS and NLRP3. J Clin Immunol 2019; 39 (03) 277-286
• 2 Welzel T, Kuemmerle-Deschner JB. Diagnosis and Management of the Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes (CAPS): What Do We Know Today?. J Clin Med 2021; 10(1)
• 3 Hoffman HM, Gregory SG, Mueller JL. et al Fine structure mapping of CIAS1: Identification of an ancestral haplotype and a common FCAS mutation, L353P. Qual Life Res 2003; 112: 209-216
• 4 Kummerle-Deschner JB. [Cryopyrin-associated periodic syndrome]. Z Rheumatol 2012; 71 (03) 199-208
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Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
06. September 2023