Entstehung und Entwicklung des Hauttumorzentrums Karlsruhe

Zusammenfassung

Die Diagnose Hautkrebs ist für Patient*innen, Angehörige und Ärzt*innen eine besondere Herausforderung. Eingegliedert in das Clinical Cancer Center (CCC) bietet das Hauttumorzentrum Karlsruhe die Anlaufstelle für alle Patient*innen, bei denen ein bösartiger Hauttumor diagnostiziert wurde. Das Hauttumorzentrum wurde im Jahr 2017 durch OnkoZert entsprechend der Kriterien der Deutschen Krebsgesellschaft erstzertifiziert. Wir erarbeiten zusammen mit unseren Kooperationspartnern im Hause für jeden Patienten einen auf ihn persönlich zugeschnittenen Behandlungsplan, in dem die Kompetenzen aller beteiligten Experten und Abteilungen einfließen. Grundgedanke des Zentrums ist die fachübergreifende, individuelle Versorgung der Patient*innen. Hierzu bildet die interdisziplinäre Tumorkonferenz, das Herzstück des Hauttumorzentrums, die Grundlage. Seit der Erstzertifizierung des Hauttumorzentrums nahm die Anzahl der vorgestellten Patientenfälle kontinuierlich von 54 (2016) auf 335 (2021) zu und spiegelt sich entsprechend in einem jährlichen Anstieg der verordneten Tumortherapien wider. Während über viele Jahre hinweg bspw. zur Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms nur wenige Therapieoptionen mit eingeschränkter Wirksamkeit zur Verfügung standen, hat mit Einführung der zielgerichteten und der Immuntherapie ein neues Zeitalter begonnen. Nicht nur im fernmetastasierten Stadium, sondern auch für Patient*innen mit lokoregionär ausgebreitetem Melanom haben sich die Therapieoptionen durch Zulassungen im adjuvanten Setting und damit auch die Prognose deutlich gebessert. Des Weiteren kamen auch für andere Tumorentitäten wie das metastasierte und lokal fortgeschrittene Plattenepithelkarzinom, das Basalzellkarzinom, das Merkelzellkarzinom und die kutanen Lymphome neue medikamentöse Tumortherapien zur Zulassung. Das Hauttumorzentrum Karlsruhe bildet das gesamte Spektrum sowohl der medikamentösen als auch der operativen Tumortherapie ab.

Abstract

Skin cancer diagnosis is challenging patients, relatives and physicians. The 2017 certified skin cancer center Karlsruhe as part of the Clinical Cancer Center (CCC) represents a central point of contact for patients who have been diagnosed skin cancer. In the interdisciplinary tumor conference as centerpiece of the skin cancer center we and our cooperation partners develop an individualized treatment plan for each patient. Since 2017 the number of presented patient cases is growing continuously (54 cases in 2016, 335 cases in 2021) resulting in a high increase in annual prescribed tumor therapies. Approval of immunotherapies and targeted therapies both in the adjuvant and in the therapeutic setting improved prognosis of patients with advanced melanoma. Recently there are also new treatment options for other tumor entities such as advanced cutaneous squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, merkel cell carcinoma and cutaneous lymphomas available. In the skin cancer center Karlsruhe all common tumor therapies are offered.

Tumorzentrum Karlsruhe – Clinical Cancer Center

Um die Versorgung von Tumorpatient*innen im Stadt- und Landkreis Karlsruhe zu optimieren, haben sich schon im Jahr 1984 die Karlsruher Kliniken unter Einbeziehung der niedergelassenen Ärzteschaft zum Onkologischen Schwerpunkt (OSP) zusammengeschlossen. Im OSP wurde eine sehr kollegiale interdisziplinäre und intersektorale Zusammenarbeit organisiert, auf deren Grundlage u.a. der erfolgreiche Aufbau der ambulanten palliativmedizinischen Versorgung in der Region gelang. Wesentliche weitere Aktivitäten des OSP richteten sich auf die Organisation der „Karlsruher Patiententage – Leben mit Krebs“ in enger Kooperation mit der Selbsthilfe sowie auf die Fortbildung der Karlsruher Ärzteschaft. Die vertrauensvolle Zusammenarbeit im OSP lebt bis zum heutigen Tag und konzentriert sich auf die Kernthemen palliativmedizinische ambulante Versorgung und Fortbildungen.

Der rasante wissenschaftliche Fortschritt in der Onkologie und die damit einhergehenden zunehmenden Herausforderungen an die interdisziplinäre onkologische Versorgung seit den 2000er-Jahren machten die Gründung eines Onkologischen Zentrums in einer Klinik-Trägerschaft jenseits des OSP erforderlich, um auf der Handlungsebene der wissenschaftlichen Dynamik zu entsprechen. Hierzu wurde im Jahr 2010 das Clinical Cancer Center (CCC) – TUMORZENTRUM Karlsruhe – am Städtischen Klinikum gegründet. Das CCC war in den Jahren 2010–2018 zunächst ein nach den Kriterien der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie zertifiziertes Zentrum. Hiernach wurde der Zertifizierungsprozess von der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) übernommen und im November 2019 erfolgreich mit der Zertifizierung zum Onkologischen Zentrum abgeschlossen. Hier wird die Zusammenarbeit der Experten aller Fachdisziplinen zur Diagnostik, chirurgischen, medikamentösen, interventionell-radiologischen, radioonkologischen und psychoonkologischen Tumortherapie gebündelt.

Hauttumorzentrum Karlsruhe

Das Hauttumorzentrum wurde im Jahr 2017 durch die DKG erstzertifiziert. Neben der klinikinternen interdisziplinären Zusammenarbeit wurden integrative Kooperationen mit den niedergelassenen Dermatologen etabliert. Täglich werden Sprechstunden für Patienten mit Hauttumoren angeboten. Die dermatoonkologische Spezialsprechstunde findet 3× wöchentlich statt. In diesen Sprechstunden werden Patienten mit verschiedenen Hauttumoren (malignes Melanom, kutane Lymphome, Merkelzellkarzinom, metastasiertes Plattenepithelkarzinom und seltenere Tumorentitäten) vorstellig und ausführlich über die jeweilige Erkrankung, die Prognose, die weitere Diagnostik und Therapieoptionen bzw. -alternativen beraten und aufgeklärt. Auch werden Möglichkeiten zur Teilnahme an klinischen Studien sowie die jeweiligen Therapieempfehlungen aus dem interdisziplinären Tumorboard erörtert.

Das Leistungsspektrum des Hauttumorzentrums mit dem Ziel der bestmöglichen Diagnostik, leitliniengerechten modernen Therapie und Nachsorge von Patienten mit Hauttumorerkrankungen besteht aus:

• Interdisziplinären Patientenbesprechung in der Hauttumorkonferenz

• Molekulares Tumorboard in Kooperation mit dem Universitätsklinikum Freiburg

• Komplettes Spektrum der Dermatochirurgie, inklusive Sentinel-Lymphnode-Biopsien, Metastasenchirurgie und plastisch rekonstruktiven Eingriffen

• Histografisch-kontrollierte Chirurgie inkl. Schnellschnittdiagnostik bei Basalzellkarzinomen

• Dermatohistologische und molekularpathologische Diagnostik in Kooperation mit dem Pathologischen Institut

• Nuklearmedizinische Diagnostik

• Interventionell-radiologische Tumortherapie

• Radioonkologische Behandlung

• Medikamentöse Tumortherapie

• Besondere Expertise in Diagnostik und Therapie kutaner Lymphome

• Optimierung der Früherkennung und Nachsorge dermatoonkologischer Erkrankungen durch enge Zusammenarbeit mit den niedergelassenen Kollegen

• Psychoonkologische Betreuung/sozialmedizinische Patientenaufklärung

• Palliativmedizinische Anbindung

• Organisation und Durchführung der ärztlichen Weiterbildung einschließlich der Zusatzbezeichnung „medikamentöse Tumortherapie“

• Klinische Studien

• Tumordokumentation

Steigender Bedarf dermatoonkologischer Versorgung

Seit der Erstzertifizierung im Jahr 2017 verzeichnet das Hauttumorzentrum Karlsruhe ein stetiges Wachstum an dermatoonkologischen Patienten. Im Jahr 2021 wurden 951 Primärfälle mit malignen Hauttumoren, davon 189 mit malignem Melanom sowie 65 mit seltenen Tumoren, behandelt.

Die interdisziplinäre Tumorkonferenz bildet das Herzstück des Hauttumorzentrums. Sie beinhaltet die Fallbesprechung von Tumorpatienten, einschließlich Analyse, Bewertung und Diskussion über das Prozedere bzw. abschließende Empfehlung einer Therapiestrategie. Die Empfehlungen entsprechen den internen Behandlungsleitfäden auf dem Boden der Evidenz-basierten Medizin sowie den Leit- und Richtlinien der Fachgesellschaften. Vertreter aller Disziplinen, die an der Diagnostik und Therapie der jeweils zu besprechenden Patienten beteiligt sind, nehmen teil. Auch niedergelassenen Ärztinnen und Ärzten steht die Tumorkonferenz offen. Die Tumorkonferenzen dienen auch dem Erfahrungsaustausch aller Fachdisziplinen sowie zur Weiterbildung der Teilnehmer aus den verschiedenen Versorgungsbereichen. Seit der Erstzertifizierung des Hauttumorzentrums nahm die Anzahl der vorgestellten Patientenfälle kontinuierlich zu von 54 (2016) auf 335 (2021) ([Abb. 1]a). Die Steigerung lässt sich u.a. durch die Zulassung der adjuvanten Therapien (Zielgerichteten- und Immun-Therapie) für das lokoregionär metastasierte Melanom im Stadium III bzw. Nivolumab auch im Stadium IV nach R0-Resektion erklären (2018). Die stetig zunehmende Anzahl an Vorstellungen im Tumorboard spiegelt sich auch in einem jährlichen Anstieg der verordneten Tumortherapien wider ([Abb. 2]). Des Weiteren wurde auch für das metastasierte und lokal fortgeschrittene Plattenepithelkarzinom und jüngst auch für das fortgeschrittene oder bereits metastasierte Basalzellkarzinom die PD-1-Antikörpertherapie mit Cemiplimab zugelassen [1] [2]. Auch für die Behandlung des metastasierten Merkelzellkarzinoms und der kutanen Lymphome kamen neue medikamentöse Tumortherapien zur Zulassung. Brandneu wurde im Juni 2022 der PD-1-Antikörper Pembrolizumab zur adjuvanten Therapie im Stadium IIB und IIC zugelassen [3]. Trotz steigender Patientenzahlen ist es uns ein besonderes Anliegen, die getroffenen Entscheidungen kurzfristig zu übermitteln und umzusetzen. Betroffene Patienten erhalten hierzu bevorzugt einen Termin in unserer Tumorsprechstunde unmittelbar im Anschluss an die Tumorkonferenz.

Abb. 1 a Anzahl der in der interdisziplinären Tumorkonferenz b vorgestellten Patientenfälle pro Kalenderjahr.

Abb. 2 Zunahme Melanom-spezifischer Therapien im Zeitraum von 2016–2021. a Anzahl erfolgter Immuntherapien (Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab). b Patienten unter zielgerichteter Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren.

Neue Therapieoptionen für das metastasierte maligne Melanom

Die Behandlung des malignen Melanoms birgt aufgrund seiner Aggressivität eine besondere Herausforderung und gewinnt zunehmend an Bedeutung. Die Melanominzidenz steigt weltweit und insbesondere die Zunahme invasiver Melanome und damit assoziierte Todesfälle [4].

Während über viele Jahre hinweg zur Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms nur wenige Therapieoptionen mit eingeschränkter Wirksamkeit zur Verfügung standen, hat mit Einführung der zielgerichteten und der Immuntherapie ein neues Zeitalter begonnen. Nicht nur im fernmetastasierten Stadium, sondern auch für Patienten mit lokoregionär ausgebreitetem Melanom haben sich die Therapieoptionen und damit auch die Prognose deutlich gebessert.

Diese umfassen insbesondere die MAP-Kinase-Signalweg-Inhibitoren (BRAF-I, MEK-I) und Immun-Checkpoint-Blocker (Anti-CTLA-4, Anti-PD-1) in verschiedenen Kombinationen, Regimen und Dosierungsschemata ([Abb. 3]).

Abb. 3 Zeitrahmen der EMA-Zulassungen für Therapien fortgeschrittener oder metastasierter maligner Melanome. Grau: Chemotherapien. Orange: Checkpointinhibitoren (Ipilimumab (Ipi), Nivolumab (Nivo). Blau: Zielgerichtete Therapien (Dabrafenib (Dab), Trametinib (Tra), Vemurafenib (Vem), Cobimetinib (Cob), Encorafenib (Enc), Binimetinib (Bin). Grün: Onkolytische Viren.

Neben den Immuncheckpointinhibitoren besteht ein weiterer immuntherapeutischer Ansatz in der Anwendung von onkolytischen Herpesviren. Diese führen zu einer lokalen Zerstörung von Melanomzellen und zu einer Sekretion von inflammatorischen Zytokinen. Es kommt somit zu lokalen und systemischen Effekten. Talimogen laherparepvec (T-VEC) ist als onkolytische Injektionstherapie zur Behandlung des nicht resezierbaren metastasierten Melanoms mit Haut- oder Lymphknotenmetastasen als einheitliches Target zugelassen.

Kasuistik 1 – Behandlung multipler In-Transit- und Satellitenmetastasen mit Talimogen laherparepvec (T-VEC – Imlygic)

Anamnese

Vorbekannte 85-jährige Patientin mit Z.n. R0-Resektion eines 6,3 mm dicken, ulzerierten Melanoms der rechten Wade sowie anschließender Nachexzision mit 2 cm Sicherheitsabstand und Wächterlympknotenexstirpation. Bei negativem Sentinel zunächst Nachsorge über niedergelassenen Dermatologen. Acht Monate später erneute Zuweisung mit V.a. multiple In-Transit- und Satellitenmetastasen am rechten Unterschenkel.

Klinischer Befund

Am rechten Unterschenkel konnten multiple disseminierte erythematöse bis blau-schwarze Papeln bis Knoten unterschiedlicher Größe festgestellt werden.

Diagnostik

Externe Biopsie mit Nachweis einer Melanommetastase vom rechten Unterschenkel.

Im durchgeführten Staging mittels PET-CT und MRT des Schädels zeigten sich außer den bereits klinisch sichtbaren kutanen Läsionen keine Hinweise für weitere Metastasen.

Therapie

Im Stadium IIIC (pT4b, pN2c, cM0) wurde im interdisziplinären Tumorboard eine Behandlung mit Talimogen laherparepvec (TVEC – Imlygic) empfohlen. Während der 9 Behandlungen zeigten sich die Metastasen kontinuierlich rückläufig. Die abschließende Histologie aus der Markermetastase ergab keinen Melanomnachweis mehr ([Abb. 4]).

Abb. 4 Vorbereitung und Behandlung mit Talimogen laherparepvec (T-VEC – Imlygic). a1 Anlieferung auf Trockeneis. a2 Aufziehen des Präparates. a3 Team in Schutzausrüstung. b1 Injektion der Markermetastase mit 1 ml Imlygic. b2 Befund nach 4 Behandlungen. b3 Befund nach 8 Behandlungen.

Systemtherapie des ausgedehnten Basalzellkarzinoms

Des Weiteren werden im Hauttumorzentrum auch alle zugelassenen medikamentösen Tumortherapien anderer dermatoonkologischer Tumoren angeboten wie PD1-Antikörpertherapie beim Plattenepithelkarzinom und Merkelzellkarzinom und Hedgehog-Inhibitoren beim Basalzellkarzinom.

Kasuistik 2 – Behandlung multipler und fortgeschrittener Basalzellkarzinome mit dem Hedgehog-Inhibitor Sonidegib

Anamnese

Es stellte sich ein 87-jähriger Patient in unserer Ambulanz vor. Grund zur Vorstellung waren die unten dargestellten Tumoren im Gesicht, welche bereits vor Monaten entstanden und seither deutlich größenprogredient seien ([Abb. 5] a und b). Auf Nachfrage wurde über rezidivierende Blutungen berichtet.

Klinischer Befund

Infraorbital links und an der linken Wange fanden sich große exophytische Tumoren, welche stellenweise mit hämorrhagischen Krusten bedeck waren. Zudem zeigte sich eine ebenfalls mit hämorrhagischen Krusten bedeckte Erosion des linken äußeren Gehörgangs ([Abb. 5] a und b).

Diagnostik

Bei Verdacht auf Basalzellkarzinom entnahmen wir zur Diagnosesicherung eine Probebiopsie von infraorbital links, von der linken Wange sowie vom linken äußeren Gehörgang. Histopathologisch bestätigte sich unser klinischer Verdacht multipler Basalzellkarzinome. Zwecks Beurteilung der Größenausdehnung sowie zum Ausschluss einer ossären Infiltration erfolgte eine Bildgebung mittels CT-Schädel. Dabei kamen zwei große exulzerierende Tumore unterhalb des linken Auges sowie an der linken Wange zur Darstellung. Eine ossäre Infiltration ließ sich erfreulicherweise nicht feststellen.

Therapie

Bei multilokulärem Befall und fortgeschrittener Größe der Basalzellkarzinome wurde im interdisziplinären Tumorboard die Einleitung einer Systemtherapie mit dem Hedgehog-Inhibitor Sonidegib empfohlen. Diese Therapie wurde in der Standarddosierung von 200 mg/d eingeleitet. Die Therapie wird vom Patienten zwischenzeitlich ohne relevante Nebenwirkungen vertragen und zeigt nach einem bzw. zwei Monaten der Behandlung bereits ein gutes Ansprechen ([Abb. 5] c und d).

Abb. 5 Behandlung eines fortgeschrittenen Basalzellkarzinoms mit dem Hedgehog-Inhibitor Sonidegib. a,b Befund bei Erstvorstellung. c Befund nach einem Monat Therapie mit Sonidegib. d Befund nach 2 Monaten Therapie mit Sonidegib.

Klinische Studien

Neben der Durchführung aller zugelassenen Tumortherapien sind wir auch darauf bedacht, unseren Hauttumorpatienten den Zugang zu klinischen Studien zu ermöglichen. Diesbezüglich bestehen Kooperationen mit Hautkliniken der Universitätskliniken Mannheim und Heidelberg, sodass Patienten auch dort in Studien eingeschlossen werden können. Als kleineres Studienzentrum pflegen wir dennoch eine stetig wachsende Studienkultur und nehmen insbesondere an nicht-interventionellen Beobachtungsstudien teil und sind zudem seit 2018 dem bundesweiten ADOREG-Register-Projekt der ADO angeschlossen.

Molekulares Tumorboard

Bei Versagen gängiger Therapien sowie fehlender Möglichkeit für einen Studieneinschluss sind wir seit Ende letzten Jahres im Rahmen des CCC an das Molekulare Tumorboard (MTB) der Universität Freiburg angeschlossen. Hierbei handelt es sich um eine organübergreifende, interdisziplinäre Tumorkonferenz, deren Aufgabe es ist, zusätzliche zielgerichtete Therapiemöglichkeiten für Tumorpatient*innen nach Ausschöpfung der zugelassenen Behandlungen zu identifizieren. Hierzu werden molekularpathologische Untersuchungen und auf individuellen Biomarkern beruhende Diagnostikverfahren durchgeführt. Die gewonnenen Daten werden interdisziplinär analysiert, interpretiert und abschließend eine individualisierte Therapieempfehlung formuliert. Bis Mai 2022 wurden insgesamt 6 Patienten unseres Zentrums im MTB vorgestellt.

Ausblick

Mit bahnbrechenden innovativen Entwicklungen modernster Therapieoptionen von Hauttumoren in den letzten 10 Jahren, insbesondere durch die Einführung der zielgerichteten und der Immuntherapie beim malignen Melanom sowohl im metastasierten Stadium als auch in der Adjuvanz, hat ein neues Zeitalter begonnen! Diese Ansätze haben die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom revolutioniert und ermöglichen eine positive Beeinflussung der Prognose bzw. des Gesamtüberlebens. Bei stetig zunehmenden Hauttumorerkrankungen besteht weiterhin der Bedarf an neuen Therapieoptionen mit vielleicht noch besseren Nutzen-Risiko-Profilen. Neue Herausforderungen bieten hier weitere Optionen der oben genannten Therapien im adjuvanten Stadium II; so wurde just im Juni 2022 Pembrolizumab zur Behandlung des malignen Melanoms in den Tumorstadien IIB und IIC nach vollständiger Resektion zugelassen. Vielversprechend sind auch erste Ergebnisse aus neoadjuvanten Therapieansätzen. Im metastasierten Setting zeigen sich gute Daten für den LAG-3-gerichteten Antikörper Relatlimab in Kombination mit Nivolumab sowie eine neue Kombination zur Behandlung von Hirnmetasten [5]. Große Erwartung liegt auch in der neuen Zulassung für die Behandlung des metastasierten Aderhautmelanoms mit dem bispezifischen Fusionsprotein Tebendafusp [6]. Grundsätzlich ist bei all den genannten neuen Therapieoptionen eine sorgfältige Abwägung und Aufklärung im Hinblick auf das Nebenwirkungsmanagement erforderlich.

Interessenkonflikt

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

• Literatur

• 1 Migden MR, Khushalani NI, Chang ALS. et al. Cemiplimab in locally advanced cutaneous squamous cell carcinoma: results from an open-label, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol 2020; 21: 294-305
• 2 Stratigos AJ, Sekulic A, Peris K. et al. Cemiplimab in locally advanced basal cell carcinoma after hedgehog inhibitor therapy: an open-label, multi-centre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2021; 22: 848-857
• 3 Luke JJ, Rutkowski P, Queirolo P. et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in completely resected stage IIB or IIC melanoma (KEYNOTE-716): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2022; 399: 1718-1729
• 4 Deutsches Krebsregister. „Krebs in Deutschland – Malignes Melanom der Haut“ (August 2022). https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2021/kid_2021_c43_melanom.pdf;jsessionid=4CB8D514B74D34EC36D50E4AE2C3B12A.internet122?__blob=publicationFile
• 5 Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ. et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med 2022; 386: 24-34
• 6 Nathan P, Hassel JC, Rutkowski P. et al. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med 2021; 385: 1196-1206

Publication History

Article published online:
09 December 2022