ADI-PEG20 plus Pemetrexed und Cisplatin beim metastasierten Uveamelanom

Trotz radikaler Primärtumortherapie entwickelt etwa die Hälfte der Patientinnen und Patienten mit einem Uveamelanom Lebermetastasen. Angesichts der extrem schlechten Prognose bei einer Fernmetastasierung wird intensiv nach neuen wirksamen Behandlungsoptionen gesucht. Eine britische Phase-I-Studie prüfte nun die Sicherheit, Verträglichkeit und Effektivität einer Arginindepletionstherapie in Kombination mit Pemetrexed und Cisplatin.

Tumore, welchen das Harnstoffzyklus-Enzym Argininosuccinat-Synthetase (ASS1) fehlt, sind nicht in der Lage, die semiessentielle Aminosäure Arginin zu synthetisieren, und benötigen daher exogenes Arginin, erläutern die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler. Hier bietet sich ein Ansatzpunkt für die onkologische Therapie: Das Enzym Arginin-Deiminase (ADI), das in pegylierter Form rekombinant hergestellt werden kann (ADI-PEG20; Pegargiminase), katalysiert die irreversible Hydrolyse von Arginin zu Citrullin und Ammoniak und führt auf diese Weise zu einer Arginin-Verarmung. Nach vielversprechenden präklinischen und klinischen Untersuchungen bei anderen Krebserkrankungen untersuchte das Forscherteam nun an einem Kollektiv von 10 Patientinnen und Patienten mit einem ASS1-defizienten, metastasierten Uveamelanom, ob auch diese Tumorkranken von der Kombination aus ADI-PEG20, Pemetrexed und Cisplatin profitieren. Alle Personen erhielten in Intervallen von 3 Wochen maximal 6 Zyklen Pemetrexed plus Cisplatin. Zusätzlich erfolgten wöchentliche intramuskuläre Injektionen von ADI-PEG20. Nach dem Ende der Chemotherapie erhielten Personen mit Tumorkontrolle diesen Wirkstoff als Erhaltungs-Monotherapie bis zum Krankheitsprogress.

Ergebnisse

Alle Studienteilnehmenden wiesen Lebermetastasen auf und 5 litten zusätzlich an extrahepatischen Filiae. 2 Personen hatten im Vorfeld keine Therapie erhalten und 8 hatten mindestens eine Immuntherapie absolviert. Im Median erhielten die Patientinnen und Patienten 4 Chemotherapiezyklen, wobei in 70% der Fälle eine Dosisreduktion von Pemetrexed und/oder Cisplatin erforderlich wurde. Insgesamt vertrugen die Behandelten die Therapie gut – 30% entwickelten keine und 50% erst- oder zweitgradige unerwünschten Arzneimittelwirkungen. ADI-PEG20 verursachte dabei der Einschätzung der Forschenden zufolge insbesondere Hautausschlag, Hautulzerationen sowie Lethargie. Bei 5 Patientinnen und Patienten trat mindestens eine dritt- oder viertgradige unerwünschte Arzneimittelwirkung auf. Hierbei handelte es sich überwiegend um eine Neutropenie (n = 4) oder eine Thrombozytopenie (n = 2). Keine der dritt- oder viertgradigen Nebenwirkungen war auf ADI-PEG20 zurückzuführen. Das beste Therapieansprechen, eine Krankheitsstabilisierung, trat bei 7 Personen ein. In den übrigen 3 Fällen verzeichneten die Forschenden einen Tumorprogress. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 3 Monate (Variationsbreite 1,3–8,1 Monate) und das mediane Gesamtüberleben 11,5 Monate (Variationsbreite 3,2–36,9). Obwohl im Therapieverlauf gegen ADI-PEG20 gerichtete Antikörper auftraten, blieb die Plasma-Argininkonzentration über 18 Wochen supprimiert. Gleichzeitig stieg die Plasma-Citrullinkonzentration an. Von 2 Behandelten untersuchten die Forschenden Tumorproben eines kutanen Krankheitsprogresses. In beiden Fällen zeigte sich immunhistochemisch eine Re-Expression von ASS1 im Sinne eines Escape-Mechanismus.

Dr. med. Judith Lorenz, Künzell

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Article published online:
09 December 2022