Antithrombotische Therapie der oberflächlichen Venenthrombose

Zusammenfassung

Epidemiologie und Risikofaktoren Eine deutsche Registerstudie zeigt, dass Risikoprofile, klinisches Bild und Behandlungsmuster bei oberflächlicher Venenthrombose (OVT) sehr heterogen sind. Ebenso variieren Dosierung und Therapiedauer der Antikoagulation (AK) erheblich. Trotz initialer AK besteht nach 3 Monaten ein beachtliches Risiko für venöse Thromboembolien (VTE), Rezidive oder Ausdehnung. Im Gegensatz zu aktuellen Leitlinienempfehlungen erhielt ein Drittel der Patienten entweder Heparine, orale Antikoagulanzien oder gar kein Antikoagulans. Eine gleichzeitige, oft asymptomatische tiefe Venenthrombose (TVT) findet sich gehäuft nach Hospitalisierung oder Immobilisation, vorausgegangener VTE, bei Autoimmunerkrankungen, höherem Alter, Malignom und bei OVT in einer nichtvarikösen Vene oder bei Ausdehnung in eine Perforansvene. Dies sind häufig auch Risikofaktoren für thromboembolische Komplikationen im Verlauf.

Therapie Aufgrund einer großen Placebo-kontrollierten Studie mit klinischen Endpunkten ist Fondaparinux 1-mal 2,5 mg über 4–6 Wochen die in den Leitlinien empfohlene Therapie. Auch eine intermediäre Dosis von niedermolekularem Heparin (NMH) kann erwogen werden. Bei Hochrisikopatienten war 1-mal 10 mg Rivaroxaban gegenüber Fondaparinux nicht unterlegen. Ob bei hohem Risiko eine 45-tägige Therapie ausreicht, muss weiter untersucht werden.

Abstract

Epidemiology and risk factors A large German registry on superficial vein thrombosis (SVT) documents that risk profiles, clinical presentation and treatment patterns are highly variable in patients with SVT, including a large variation in anticoagulation treatment modalities, intensities and durations. Inspite of a high percentage of initial anticoagulation there is a substantial risk of subsequent venous thromboembolism (VTE), recurrences or extension after three months. Inspite of current guideline recommendations, one third of the patients receives heparins, oral anticoagulants or no anticoagulation at all. At initial presentation about one quarter of the patients with SVT have a concomitant, frequently asymptomatic VTE. Risk factors for this complication include prior hospitalization, immobilization, prior VTE, autoimmune disorders, higher age, cancer and SVT occurring in a non-varicose veins or SVT-extension into the perforator veins. These risk factors are also associated with thromboembolic complications during follow-up.

Treatment Based on a large placebo-controlled trial with clinical endpoints (The CALISTO-Study), guidelines recommend Fondaparinux 2.5 mg once daily administered over 4 to 6 weeks. Alternatively, an intermediate dose of low molecular weight heparin can be considered. In high-risk patients, rivaroxaban 10 mg once daily was noninferior compared to Fondaparinux. A rebound of VTE recurrences was observed in both study arms after treatment had been discontinued after 45 days. Further studies are required to determine whether treatment needs to be extended beyond 45 days in high-risk patients.

Schlüsselwörter

oberflächliche Venenthrombose - venöse Thromboembolie - Antikoagulation - niedermolekulares Heparin - Fondaparinux

Key words

superficial vein thrombosis - venous thromboembolism - anticoagulation - low molecular weight heparin - Fondaparinux

Abkürzungen

AK: Antikoagulation

DOAK: direkte orale Antikoagulanzien

LE: Lungenembolie

NMH: niedermolekulares Heparin

NSAR: nichtsteroidale Antirheumatika

OVT: oberflächliche Venenthrombose

TE: Thromboembolie

TVT: tiefe Venenthrombose

UFH: unfraktioniertes Heparin

VTE: venöse Thromboembolie

Stand der Dinge

Die oberflächliche Venenthrombose (OVT) oder Thrombophlebitis (superficialis) ist eine i. d. R. lokal begrenzte Entzündung mit Thrombose extrafaszialer oberflächlicher Venen. Obwohl die akute OVT vergleichbar häufig wie die tiefe Venenthrombose (TVT) auftritt und Ärzte in fast allen Fachrichtungen häufig damit konfrontiert sind, gibt es erst seit kurzer Zeit zuverlässige epidemiologische Daten und wenige randomisierte kontrollierte Studien.

Epidemiologie und Risikofaktoren

Die OVT tritt mit 0,6/1000/Jahr etwa so häufig auf wie die TVT [1], wobei ein Viertel der Patienten bei Erstvorstellung eine gleichzeitige TVT aufweist und 5 % eine symptomatische Lungenembolie (LE). Die Risikofaktoren entsprechen denen der TVT [2], allerdings sind bei OVT Frauen doppelt so häufig betroffen wie Männer [2] und bei 75–90 % finden sich variköse Venen. Sofern nicht gleichzeitig eine TVT oder LE besteht, spricht man von einer isolierten OVT. Risikofaktoren für eine bereits bei Erstvorstellung bestehende venöse Thromboembolie (VTE) sind [3]:

• OVT-Ausdehnung in eine Perforansvene,

• kürzliche Hospitalisierung oder Immobilisation,

• Autoimmunerkrankungen,

• Alter über 75 Jahre,

• Malignomerkrankung,

• vorausgegangene VTE sowie

• Befall einer nichtvarikösen Vene.

Bei solchen Risikobedingungen ist besonders auf eine möglicherweise gleichzeitig vorliegende VTE zu achten.

Da klinisch die OVT-Ausdehnung regelhaft unterschätzt wird, sollte jeder OVT-Verdacht sonografisch abgeklärt werden [4], auch um den Abstand zum tiefen Venensystem zu bestimmen [4] und um eine gleichzeitige TVT auszuschließen [5].

Risikofaktoren für Thromboembolien im Verlauf

In der POST-Studie [6] kam es nach isolierter OVT trotz AK über 15 Tage (Median) nach 3 Monaten zu 8 % symptomatischen Thromboembolien (TE), darunter VTE in 3 %, OVT-Rezidive in 2 % und OVT-Ausdehnung in die Crosse in 3 % [6]. Risikofaktoren waren [7]:

• Alter über 62 Jahre,

• männliches Geschlecht,

• vorherige VTE,

• Malignomerkrankung,

• OVT in nichtvariköser Vene sowie

• kürzliche Reise.

In der ICARO-Studie [8], einer weiteren Beobachtungsstudie, wurde ein sehr heterogenes therapeutisches Vorgehen dokumentiert, wobei knapp 90 % der Patienten initial niedermolekulares Heparin (NMH) erhielten, in prophylaktischer (20 %), intermediärer (27 %) und therapeutischer Dosierung (40 %) über im Median 30 Tage mit erheblicher Variation [8] ([Tab. 1]). Fast 60 % der Patienten, bei denen der Thrombus bis an das tiefe Venensystem reichte, wurden therapeutisch antikoaguliert, im Median über 3 Monate. Bei aktiver Malignomerkrankung wurden häufiger therapeutische AK eingesetzt über im Median 42 Tage im Vergleich zu 30 Tagen ohne Malignomerkrankung ([Tab. 1]).

Tab. 1 Intensität und Dauer der Antikoagulation in Abhängigkeit von Risikofaktoren bei Patienten mit isolierter OVT (Italienische Studie bei ambulanten Patienten) [8].

	Therapiedosis (%)	Odds Ratio (OR) für Einsatz von Therapiedosis	Dauer (Tage) Median	Odds Ratio (OR) für Dauer über 45 Tage
keine TVT/LE in der Anamnese	41	1	30	1
Z. n. TVT/LE	50	1,5	159	6,0
keine OVT in der Anamnese	44	1	30	1
Z. n. OVT	39	0,7	42	1,9
Crosse nicht betroffen	41	1	30	1
Crosse betroffen	59	1,6	84	3,2
keine aktive Malignomerkrankung	41	1	30	1
aktive Malignomerkrankung	55	2,0	42	1,7

TVT = tiefe Venenthrombose; LE = Lungenembolie; OVT = oberflächliche Venenthrombose.

Diese sehr unterschiedlichen Therapieregime scheinen bei einigen, aber nicht allen Risikokonstellationen tatsächlich vermehrte Rezidive verhindern zu können, z. B. nach stattgehabter VTE oder bei Thrombusausdehnung bis an die Crosse, während jedoch bei Männern oder bei aktiver Malignomerkrankung das Rezidivrisiko trotz intensiverer Therapie erhöht war.

Klinische Relevanz

Die isolierte OVT ist ein häufiges, aber unterschätztes Krankheitsbild: Die Ausdehnung wird klinisch regelhaft unterschätzt, weshalb eine Ultraschalluntersuchung gefordert wird. Bei Frauen treten OVT doppelt so häufig wie bei Männern auf. Risikofaktoren für eine gleichzeitig vorliegende TVT sind zu beachten.

Aktive Malignomerkrankung, männliches Geschlecht, Vorwachsen an das tiefe Venensystem, OVT in nichtvarikösen Venen und vorausgegangene VTE sind u. a. Risikofaktoren für das Auftreten von thromboembolischen Komplikationen. Diese Patienten verdienen eine besondere Aufmerksamkeit und eine längere Therapie.

Therapie

Das sehr heterogene therapeutische Vorgehen in den Beobachtungsstudien [6] [8] [10] belegt die schlechte Evidenzlage bei dieser häufigen Erkrankung.

Über den Verlauf der OVT ohne spezifische Therapie gibt eine landesweite dänische Kohortenstudie [11] Auskunft, da im Zeitraum 1980–2012 noch keine generelle AK erfolgte. 10 973 Patienten mit einer ersten OVT wurden verglichen mit 515 067 alters- und geschlechtsgematchten Personen. Während des 7-jährigen Follow-ups war das höchste VTE-Risiko in den ersten 3 Monaten (3,4 %) mit einer Hazard Ratio von 71, die danach über 5 Jahre auf 5 abfiel. Nach Adjustierung für Malignomerkrankung, Schwangerschaft, Fraktur, Operation, Komorbiditätsindex und Autoimmunerkrankungen ergab sich eine TVT-Inzidenzrate von 13/1000 und von 4,5/1000 für LE [11].

In der STENOX-Studie [6] wurden Patienten mit akuter symptomatischer OVT randomisiert zu 40 mg oder 1,5 mg/kg Enoxaparin, Tenoxicam oder Placebo für 8–12 Tage. Während der Behandlung zeigten alle Medikamente im Vergleich zu Placebo eine gute Wirksamkeit. Allerdings kam es nach 3 Monaten zu einem Catch-up-Effekt, sodass sich für alle aktiven Therapien kein Vorteil mehr gegenüber Placebo ergab. Als wichtige Konsequenz lässt sich ableiten, dass eine Behandlungsdauer von 12 Tagen zu kurz ist.

CALISTO ist die einzige Placebo-kontrollierte OVT-Studie mit klinischen Endpunkten [12]: 3002 Patienten wurden über 45 Tage entweder mit 1-mal 2,5 mg Fondaparinux oder Placebo behandelt. Wegen des Placebo-Arms waren Hochrisikopatienten ausgeschlossen (Thrombusausdehnung bis 3 cm an die Crosse, Malignompatienten oder kürzlich abgelaufene VTE). Wirksamkeitsendpunkt war die Kombination von symptomatischen Ereignissen bis Tag 47, einschließlich Gesamtletalität, symptomatischer LE oder TVT, symptomatischer Ausdehnung bis an (3 cm) das tiefe Venensystem oder symptomatisches OVT-Rezidiv.

Der Wirksamkeitsendpunkt wurde durch Fondaparinux von 5,9 % auf 0,9 % reduziert (p < 0,001). Die Rate an schweren Blutungen war mit 0,1 % in beiden Gruppen sehr niedrig [12]. Die gute Wirksamkeit einer nur prophylaktischen Fondaparinux-Dosis bei gleichzeitig vergleichbarer Sicherheit wie Placebo dürfte auch an der relativ langen Therapiedauer von 45 Tagen gelegen haben. Mit Empfehlungsklasse I, Evidenzgrad B sind diese Ergebnisse leitlinienrelevant [5]. Die wesentlichen Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse sind in [Tab. 2] zusammengefasst.

Tab. 2 Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte der CALISTO-Studie [12].

Endpunkte bis Tag 47	Fondaparinux n (%)	Placebo n (%)	relatives Risiko	p
Wirksamkeitsendpunkte bis Tag 47
n	1502	1500
primärer kombinierter Endpunkt	13 (0,9)	88 (5,9)	0,15	< 0,001
Tod	2 (0,1)	1 (0,1)	2,0	1,000
LE	0 (0,0)	5 (0,3)	-	0,031
TVT	3 (0,2)	18 (1,2)	0,2	< 0,001
symptomatische Ausdehnung bis ≤ 3 cm an die Crosse	4 (0,3)	51 (3,4)	0,1	< 0,001
symptomatisches OVT-Rezidiv	5 (0,3)	24 (1,6)	0,2	< 0,001
TVT/LE	3 (0,2)	20 (1,3)	0,15	< 0,001
operativer Eingriff wegen OVT	11 (0,7)	57 (3,8)	0,2	< 0,001
Sicherheitsendpunkte bis Tag 47
n	1499	1488
schwere Blutung	1 (0,1)	1 (0,1)		1,00
klinisch relevante, nicht schwere Blutung	5 (0,3)	8 (0,5)		–

OVT = oberflächliche Venenthrombose; TVT = tiefe Venenthrombose; LE = Lungenembolie.

Die SURPRISE-Studie [13] konnte beim Vergleich zweier aktiver Therapiearme (1-mal 2,5 mg Fondaparinux oder 1-mal 10 mg Rivaroxaban über jeweils 45 Tage) OVT-Hochrisikopatienten einschließen mit supragenualer OVT und zusätzlichen Risikofaktoren wie männliches Geschlecht, Z. n. stattgehabter VTE, Malignom, entzündliche Erkrankungen oder OVT in nichtvarikösen Venen. Es traten 3 % TE unter Rivaroxaban und 2 % unter Fondaparinux auf. Die Nichtunterlegenheit von oralem Rivaroxaban vs. parenteralem Fondaparinux wurde erreicht. Eine Zulassung besteht für Rivaroxaban allerdings nicht.

Nach Beendigung der AK zeigte sich in SURPRISE ein Rebound mit Anstieg der TE bis 7 %. Diese Rezidivrate nach Therapieende war wesentlich höher als in CALISTO (1,2 % an Tag 77). Daraus lässt sich folgern, dass bei Hochrisikopatienten die Behandlungsdauer ggf. länger angesetzt werden muss, nicht notwendigerweise die Intensität der AK, denn während der Therapie war die Ereignisrate in SURPRISE relativ niedrig [13].

Ein Cochrane Review [14] identifizierte 33 Studien mit 7296 OVT-Patienten. Behandlungsregime waren Fondaparinux, Rivaroxaban, NMH, unfraktioniertes Heparin (UFH), nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Kompressionsstrümpfe, topische, i. m.- und i. v.-Therapie bis hin zur Operation, Thrombektomie oder Ligation. Nur sehr wenige Studien hatten einen Placebo-Arm, viele Studien waren klein und von schlechter Qualität. Das Datenpooling war nur für wenige Endpunkte möglich und nicht für Placebo-Studien. Die STEFLUX-Studie wird erwähnt mit niedriger Datenqualität und ohne signifikanten Effekt auf symptomatische Ereignisse.

Lokaltherapien verbesserten zwar die Symptome, aber es gibt keine Daten zu TE- oder OVT-Ausdehnung. Operationen plus Kompression hatten eine niedrigere VTE-Rate und OVT-Extension als Kompression allein. Die meisten Studien berichten nicht über aufgetretene VTE, OVT-Progression oder Nebenwirkungen. Als Schlussfolgerung wird die nur prophylaktische Dosis von Fondaparinux über 45 Tage als valide therapeutische Option für die meisten Patienten mit OVT der unteren Extremität genannt. Weitere Studien seien erforderlich, um die Rolle von direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK), NMH oder NSAR zu untersuchen. Vor allem sollten optimale Dosierung und Therapiedauer für verschiedene Risikogruppen untersucht werden.

Aktuelles Management im klinischen Alltag

INSIGHTS-SVT [10] ist die aktuell größte prospektive Beobachtungsstudie und erfasst repräsentative Daten über Patientenmerkmale, Diagnose, Management und Outcome von isolierter OVT. Zwei Drittel der Patienten waren Frauen, der mittlere BMI betrug 29,3 kg/m² und 75 % hatten eine Varikose. Initial erhielten 95 % der Patienten eine medikamentöse Behandlung (27 % NMH, 4 % UFH, 62 % Fondaparinux, 4 % DOAK, 11 % NSAR), 78 % eine nichtmedikamentöse Behandlung und 2 % wurden operiert. Nach 3 Monaten wurden 62 % der Patienten als geheilt eingestuft, 32 % als gebessert, 3 % als unverändert und 3 % als verschlechtert. Innerhalb von 3 Monaten traten 10 % persistierende, rezidivierende oder progrediente OVT auf und 2,5 % TVT, 1 % LE sowie Tod in 1,0 % und Krankenhausaufenthalt bei 5 %. Trotz antithrombotischer Therapie waren 7 % der Patienten nicht gebessert oder sogar verschlechtert. Weiterhin identifiziert die Studie Risikofaktoren für Komplikationen und bietet Optimierungsstrategien durch bessere Risikostratifizierung. INSIGHTS zeigt, dass die OVT ein erhebliches Risiko für TE birgt und dass trotz mittlerweile verfügbarer Evidenz und klaren Leitlinienempfehlungen das OVT-Management und die Ergebnisse sehr heterogen sind.

Leitlinien

Die aktuellen deutschen S2k-Leitlinien [4] empfehlen, dass bei OVT die Indikation zu AK geprüft werden soll und dass bei transfaszialer Thrombusausdehnung wie bei TVT vorgegangen werden soll. Ab einer Thrombuslänge von 5 cm wird eine AK empfohlen. Erwähnt werden dabei halbtherapeutische oder therapeutische Dosen von NMH (ohne Angabe der Dauer) sowie Fondaparinux 1-mal 2,5 mg über 4–6 Wochen. Bei Annäherung des Thrombus auf weniger als 3 cm zum tiefen Venensystem wird wie bei TVT antikoaguliert [4].

Die 2021 erschienenen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Gefäßchirurgie (ESVS) empfehlen keine AK bei OVT < 5 cm Länge, solange keine Hochrisikofaktoren wie Malignom, Thrombophilie oder Nähe zum tiefen Venensystem vorliegen (Klasse III, Evidenz 1) [5]. Für OVT, die über 3 cm vom tiefen Venensystem entfernt sind und mehr als 5 cm Länge aufweisen, wird 1-mal 2,5 mg Fondaparinux empfohlen (IB). Alternativ kann eine intermediäre Dosis NMH erwogen werden (IIaB); Therapiedauer jeweils 45 Tage (IB).

Bei Ausdehnung ≤ 3 cm an das tiefe Venensystem wird eine therapeutische AK empfohlen (IC). Bei hohem klinischem oder anatomischem Risiko soll eine 3-monatige AK erwogen werden (IIbC). Eine akute Intervention der oberflächlichen Venen wird nicht empfohlen (IIIC). Frühestens 3 Monate nach OVT sollte eine Sanierung der insuffizienten oberflächlichen Venen erwogen werden (IIaC) [5].

[Abb. 1] fasst den empfohlenen Management-Algorithmus zusammen [5].

Abb. 1 Management-Algorithmus für das Vorgehen bei oberflächlicher Venenthrombose der unteren Extremität. Nach den Leitlinien der Europäischen Gefäßchirurgischen Gesellschaft ESVS (Quelle: Kakkos SK, Gohel M, Baekgaard N et al. Editor's Choice – European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2021 Clinical Practice Guidelines on the Management of Venous Thrombosis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2021; 61: 9–82). [rerif]. *30–45 Tage nach den interdisziplinären deutschsprachigen S2k-Leilinien [4] und der Fachinformation von Fondaparinux. grün: Klasse-I-Empfehlungen; gelb: Klasse-II-Empfehlungen; OVT = oberflächliche Venenthrombose; TVT = tiefe Venenthrombose; NMH = niedermolekulares Heparin.

Klinische Relevanz

Das Management der OVT im klinischen Alltag ist sehr variabel und häufig nicht evidenzbasiert. Die Ergebnisse könnten bei Beachtung von Studiendaten und Leitlinienempfehlungen deutlich verbessert werden bei gleichzeitig vereinfachtem Therapieregime und niedrigem Blutungsrisiko. Ob die Therapiedauer von 30–45 Tagen allerdings für Hochrisikopatienten ausreichend ist, müssen weitere Studien klären, wie auch die Wirksamkeit und Sicherheit von DOAK bei OVT. Aktuelle Leitlinienempfehlungen sind klar und gut umsetzbar und könnten zu besserem Outcome führen.

Fazit

Die OVT wird unterschätzt – in ihrer Häufigkeit, ihrer klinischen Ausdehnung und den möglichen Komplikationen. Aktuelle nichtinterventionelle Daten belegen, dass die Therapie sehr heterogen, nicht evidenz- und leitlinienbezogen erfolgt und häufig nicht erfolgreich ist. Aktuelle Leitlinienempfehlungen könnten zu besserem Outcome führen. Für Hochrisikopatienten und den Einsatz von DOAK besteht Bedarf an weiteren Studien.

Zitierweise für diesen Artikel 

Phlebologie 2022; 51: 245–250. DOI: 10.1055/a-1910-0056

Dieser Beitrag ist eine aktualisierte Version des Artikels: Bauersachs RM. Oberflächliche Venenthrombose. Dtsch Med Wochenschr 2021; 146: 1237–1242.

Interessenkonflikt

Der Autor erklärt, dass er sich bei der Erstellung des Beitrags nicht von wirtschaftlichen Interessen leiten ließ. Er legt folgende potenzielle Interessenkonflikte offen: Forschungsunterstützung: Bayer Vital GmbH, FADOI, Bay.StMGP, Viatris. Vortragstätigkeit, Beratertätigkeit: Bayer Vital GmbH, Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, LEO-Pharma, Pfizer.

• Literatur

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Publication History

Article published online:
17 October 2022