Uterine Sarkome. Leitlinie der DGGG, OEGGG und SGGG (S2k-Level, AWMF-Registernummer 015/074, April 2021)

Zusammenfassung

Ziel Offizielle Leitlinie, publiziert und koordiniert von der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG). Aufgrund ihrer Seltenheit und heterogenen Histopathologie stellen uterine Sarkome eine Herausforderung bez. des klinischen Managements dar und bedürfen von daher eines multidisziplinären Ansatzes. Nach unserem Kenntnisstand existieren bis dato keine verbindlichen, evidenzbasierten Empfehlungen bez. des angemessenen Managements dieser heterogenen Tumoren.

Methoden Die vorliegende S2k-Leitlinie wurde erstmals 2015 publiziert. Das nun hier publizierte Update ist erneut das Ergebnis eines Konsenses eines repräsentativen interdisziplinären Experten-Komitees, welches im Auftrag der Leitlinienkommission der DGGG eine systematische Literaturrecherche zum Thema uterine Sarkome durchgeführt hat. Mitglieder der beteiligten Fachgesellschaften entwickelten in einem strukturierten Prozess einen formalen Konsensus.

Empfehlungen 1.1 Epidemiologie, Klassifikation, Stadieneinteilung von uterinen Sarkomen. 1.2 Symptomatik, allgemeine Diagnostik, allgemeine Pathologie bzw. genetische Prädisposition von uterinen Sarkomen. 2. Management von Leiomyosarkomen. 3. Management von Low-Grade endometrialen Stromasarkomen. 4. Management von High-Grade endometrialen Stromasarkomen und undifferenzierten uterinen Sarkomen. 5. Management von Adenosarkomen. 6. Rhabdomyosarkome des Uterus bei Kindern und Jugendlichen. 7. Nachsorge von uterinen Sarkomen. 8. Management von morcellierten uterinen Sarkomen. 9. Patientinnenaufklärung.

 

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Schlüsselwörter

Leitlinie - uterine Sarkome - Leiomyosarkom - endometriales Stromasarkom - Adenosarkom - Morcellement

I  Leitlinieninformationen

Leitlinienprogramm der DGGG, OEGGG und SGGG

Informationen hierzu finden Sie am Ende der Leitlinie.

 

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Zitierweise

Sarcoma of the Uterus. Guideline of the DGGG, OEGGG and SGGG (S2k-Level, AWMF Registry No. 015/074, April 2021). Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337–1367

 

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Leitliniendokumente

Die vollständige deutsche Langfassung und eine DIA-Version dieser Leitlinien sowie eine Aufstellung der Interessenkonflikte aller Autoren befinden sich auf der Homepage der AWMF: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/015-072.html

 

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Leitliniengruppe

Siehe [Tab. 1] und [2].

Tab. 1 Federführender und/oder koordinierender Leitlinienautor.

Autor	AWMF-Fachgesellschaft
Prof. Dominik Denschlag	Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe

Tab. 2 Beteiligte Leitlinienautoren/innen.

Autor/in Mandatsträger/in	DGGG-Arbeitsgemeinschaft (AG)/AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesellschaft/Organisation/Verein
Prof. Dr. E. Petru	ÖGGG
Prof. Dr. M. Fehr	SGGG
Prof. Dr. M. Beckmann	DGGG
PD Dr. S. Ackermann, Prof. Dr. P. Harter, Prof. Dr. P. Mallmann, PD Dr. F. Thiel, Prof. Dr. M. Wallwiener	AGO der DGGG/DKG
Prof. Dr. A. Mustea	NOGGO
Prof. Dr. U. Ulrich, PD Dr. I. Juhasz-Boess	AGE
Prof. Dr. D. Schmidt	DGP/AOP
Prof. Dr. L.-C. Horn	BDP und DGP (Vertreterregelung für Prof. Schmidt)
PD Dr. P. Reichardt	DGHO
Prof. Dr. D. Vordermark	DEGRO
Prof. Dr. K. Lindel	ARO
Prof. Dr. T. Vogl	DRG
Prof. Dr. T. Kröncke	DEGIR
Dr. W. Cremer (Hamburg)	BVF
PD Dr. K. Kast	AET
Prof. Dr. G. Egerer, Dr. R. Mayer-Steinacker	AGSMO
Heidemarie Haase	Bundesverband Frauenselbsthilfe nach Krebs e. V.
PD Dr. S. Hettmer	Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie

Die folgenden Fachgesellschaften/Arbeitsgemeinschaften/Organisationen/Vereine haben Interesse an der Mitwirkung bei der Erstellung des Leitlinientextes und der Teilnahme an der Konsensuskonferenz bekundet und Vertreter dafür benannt ([Tab. 2]).

 

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II  Leitlinienverwendung

Fragestellung und Ziele

Die Zielorientierung der Leitlinie beinhaltet die Information und Beratung von Frauen über die Diagnostik, die Therapie, sowie die Nachsorge uterinen Sarkom (exklusive der Karzinosarkome). Fokussiert wird hierbei auf das differenzierte Management der unterschiedlichen Subtypen. Darüber hinaus sollen die Informationen Grundlage zur Therapie-Entscheidungsfindung der Interdisziplinären Tumorkonferenzen in den DKG-zertifizierten Gynäkologischen Krebszentren bzw. den im Aufbau befindlichen Sarkomzentren sein.

 

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Versorgungsbereich

Folgende Sektoren sind betroffen:

• stationärer Versorgungssektor

• ambulanter Versorgungssektor

 

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Anwenderzielgruppe/Adressaten

Die Empfehlungen der Leitlinie richten sich an folgende Ärzte und Angehörigen von Berufsgruppen, die mit der Versorgung von Patientinnen mit uterinen Sarkomen befasst sind:

• Gynäkologen in der Niederlassung

• Gynäkologen mit Klinikanstellung

• Pathologen

• Strahlentherapeuten

• Internistische Hämatoonkologen

• Pädiatrische Hämatoonkologen

• Radiologen

Weiter Adressaten sind (zur Information):

• Pflegekräfte

 

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Verabschiedung und Gültigkeitsdauer

Die Gültigkeit dieser Leitlinie wurde durch die Vorstände/Verantwortlichen der beteiligten Fachgesellschaften/Arbeitsgemeinschaften/Organisationen/Vereine, sowie durch den Vorstand der DGGG und der DGGG-Leitlinienkommission sowie der OEGGG und SGGG im Dezember 2020 bestätigt und damit in seinem gesamten Inhalt genehmigt. Diese Leitlinie besitzt eine Gültigkeitsdauer von 01.04.2021 bis 31.03.2024. Diese Dauer ist aufgrund der inhaltlichen Zusammenhänge geschätzt.

 

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III  Methodik

Grundlagen

Die Methodik zur Erstellung dieser Leitlinie wird durch die Vergabe der Stufenklassifikation vorgegeben. Das AWMF-Regelwerk (https://www.awmf.org/leitlinien/awmf-regelwerk.html) gibt entsprechende Regelungen vor. Es wird zwischen der niedrigsten Stufe (S1), der mittleren Stufe (S2) und der höchsten Stufe (S3) unterschieden. Die niedrigste Klasse definiert sich durch eine Zusammenstellung von Handlungsempfehlungen, erstellt durch eine nicht repräsentative Expertengruppe. Im Jahr 2004 wurde die Stufe S2 in die systematische evidenzrecherchebasierte (S2e) oder strukturelle konsensbasierte Unterstufe (S2k) gegliedert. In der höchsten Stufe S3 vereinigen sich beide Verfahren.

Diese Leitlinie entspricht der Stufe: S2k

 

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Empfehlungsgraduierung

Die Evidenzgraduierung nach systematischer Recherche, Selektion, Bewertung und Synthese der Evidenzgrundlage und eine daraus resultierende Empfehlungsgraduierung einer Leitlinie auf S2k-Niveau ist nicht vorgesehen. Es werden die einzelnen Statements und Empfehlungen nur sprachlich – nicht symbolisch – unterschieden ([Tab. 3]).

Tab. 3 Graduierung von Empfehlungen (deutschsprachig).

Beschreibung der Verbindlichkeit	Ausdruck
starke Empfehlung mit hoher Verbindlichkeit	soll/soll nicht
einfache Empfehlung mit mittlerer Verbindlichkeit	sollte/sollte nicht
offene Empfehlung mit geringer Verbindlichkeit	kann/kann nicht

 

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Statements

Sollten fachliche Aussagen nicht als Handlungsempfehlungen, sondern als einfache Darlegung Bestandteil dieser Leitlinie sein, werden diese als „Statements“ bezeichnet.

 

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Konsensusfindung und Konsensusstärke

Im Rahmen einer strukturierten Konsenskonferenz nach dem NIH Typ (S2k/S3-Niveau) stimmen die berechtigten Teilnehmer der Sitzung die ausformulierten Statements und Empfehlungen ab. Der Ablauf war wie folgt: Vorstellung der Empfehlung, inhaltliche Nachfragen, Vorbringen von Änderungsvorschlägen, Abstimmung aller Änderungsvorschläge. Bei Nichterreichen eines Konsensus (> 75% der Stimmen), Diskussion und erneute Abstimmung. Abschließend wird abhängig von der Anzahl der Teilnehmer die Stärke des Konsensus ermittelt ([Tab. 4]).

Tab. 4 Einteilung zur Zustimmung der Konsensusbildung.

Symbolik	Konsensusstärke	prozentuale Übereinstimmung
+++	starker Konsens	Zustimmung von > 95% der Teilnehmer
++	Konsens	Zustimmung von > 75 – 95% der Teilnehmer
+	mehrheitliche Zustimmung	Zustimmung von > 50 – 75% der Teilnehmer
–	kein Konsens	Zustimmung von < 51% der Teilnehmer

 

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Expertenkonsens

Wie der Name bereits ausdrückt, sind hier Konsensusentscheidungen speziell für Empfehlungen/Statements ohne vorige systemische Literaturrecherche (S2k) oder aufgrund von fehlenden Evidenzen (S2e/S3) gemeint. Der zu benutzende Expertenkonsens (EK) ist gleichbedeutend mit den Begrifflichkeiten aus anderen Leitlinien wie „Good Clinical Practice“ (GCP) oder „klinischer Konsensuspunkt“ (KKP). Die Empfehlungsstärke graduiert sich gleichermaßen wie bereits im Kapitel Empfehlungsgraduierung beschrieben ohne die Benutzung der aufgezeigten Symbolik, sondern rein semantisch („soll“/„soll nicht“ bzw. „sollte“/„sollte nicht“ oder „kann“/„kann nicht“).

 

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IV  Leitlinie

1  Einleitung

1.1  Epidemiologie, Klassifikation, Stadieneinteilung

Konsensbasiertes Statement 1.S1
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Uterine Sarkome (homolog) sind eine heterogene Gruppe insgesamt seltener Malignome (1,5 – 3/100 000) der Uterusmuskulatur, des endometrialen Stromas oder des uterinen Bindegewebes.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E1
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Literatur: [1], [2]
Der Terminologie und der morphologischen Diagnostik uteriner Sarkome soll die jeweils gültige Auflage der WHO-Klassifikation zugrunde gelegt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E2
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Literatur: [2]
Der postoperativen Stadieneinteilung uteriner Sarkome soll die jeweils gültige pTNM-Klassifikation zugrunde gelegt werden.

In der WHO-Klassifikation sind folgende Entitäten als maligne mesenchymale Tumoren bzw. maligne gemischte epithelial-mesenchymale Tumoren aufgeführt [2], [3]:

• Leiomyosarkome (LMS),

• Low-Grade endometriale Stromasarkome (LG-ESS),

• High-Grade endometriale Stromasarkome (HG-ESS),

• undifferenzierte uterine Sarkome (UUS),

• Adenosarkome (AS),

• PECome (perivascular epitheloid cell tumor), maligne Variante.

Die Diagnostik anderer, extrem selten im Uterus vorkommender Sarkome (z. B. heterolog: Rhabdomyosarkome) soll unter Berücksichtigung der WHO-Klassifikation von Weichteilsarkomen erfolgen [4].

Unter Ausschluss dieser extrem seltenen Formen (Rhabdomyosarkom des Erwachsenenalters, Angiosarkom, Osteosarkom, Chondrosarkom, Liposarkom, Myxofibrosarkom, alveoläres Weichteilsarkom und epitheloides Sarkom), bezieht sich diese Leitlinie auf die häufigeren Entitäten (LMS, LG-ESS, HG-ESS und UUS bzw. AS, einschließlich Rhabdomyosarkome des Uterus bei Kindern und Jugendlichen).

Das mittlere Erkrankungsalter der uterinen Sarkome liegt je nach Tumortyp zwischen 50 und 70 Jahren. Als ein Risikofaktor wurde die Einnahme von Tamoxifen identifiziert. Darüber hinaus ist bei Frauen afrikanischer Abstammung die Inzidenz an uterinen Sarkomen um das 2- bis 3-Fache höher als bei Asiatinnen oder Frauen europäischer Abstammung.

Der Stadieneinteilung uteriner Sarkome soll gemäß der jeweils gültigen pTNM-Klassifikation erfolgen. Die Angabe des FIGO-Stadiums ist optional ([Tab. 5] und [6]).

Tab. 5 FIGO- und TNM-Stadien der Leiomyosarkome und endometrialen Stromasarkome* des Uterus.

FIGO-/TNM-Stadium		Definition
* Simultane Tumoren des Corpus uteri und von Ovar/Becken in Begleitung einer Endometriose von Ovar/Becken sollen als unabhängige Primärtumoren klassifiziert werden.
I/T1		Tumor begrenzt auf den Uterus
	IA/T1a	≤ 5 cm in größter Ausdehnung
	IB/T1b	> 5 cm in größter Ausdehnung
II/T2		Tumor breitet sich im Becken, jenseits des Uterus aus
	IIA/T2a	Befall der Adnexe (einseitig oder beidseitig)
	IIB/T2b	Tumorausbreitung im extrauterinen pelvinen Gewebe, andere als Adnexe
III/T3		Tumor infiltriert Strukturen des Abdomens
N1	IIIA/T3a	eine Lokalisation
	IIIB/T3b	mehr als eine Lokalisation
	IIIC	Metastasen in pelvinen und/oder paraaortalen Lymphknoten
IV/T4	IVA/T4	Tumor infiltriert Blase und/oder Rektum
	IVB	Fernmetastasen

Tab. 6 FIGO-/TNM-Stadien der Adenosarkome* des Uterus.

FIGO-/TNM-Stadium		Definition
* Simultane Tumoren des Corpus uteri und von Ovar/Becken in Begleitung einer Endometriose von Ovar/Becken sollen als unabhängige Primärtumoren klassifiziert werden.
I/T1		Tumor begrenzt auf den Uterus
	IA/T1a	Tumor begrenzt auf Endometrium/Endozervix ohne myometrane Infiltration
	IB/T1b	Infiltration weniger als die Hälfte des Myometriums
	IC/T1c	Infiltration ≥ 50% des Myometriums
II/T2		Tumorausbreitung im Becken
	IIA/T2a	Befall der Adnexe (einseitig oder beidseitig)
	IIB/T2b	Tumorausbreitung im extrauterinen pelvinen Gewebe, andere als Adnexe
III/T3		Tumorausbreitung intraabdominal
N1	IIIA/T3a	eine Lokalisation
	IIIB/T3b	mehr als eine Lokalisation
	IIIC	Metastasen in pelvinen und/oder paraaortalen Lymphknoten
IV/T4	IVA/T4	Tumor infiltriert Blasen- und/oder Rektumschleimhaut
	IVB	Fernmetastasen

 

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1.2  Symptomatik, allgemeine Diagnostik (inkl. Bildgebung), allgemeine Pathologie

1.2.1  Symptomatik

Konsensbasiertes Statement 1.S2
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Es gibt keine spezifischen Symptome für uterine Sarkome.

Als suspekt gilt ganz allgemein der „schnell wachsende Uterus“ bzw. ein schnell wachsendes „Leiomyom“ insbesondere in der Postmenopause. Dieses Kriterium ist in der Literatur mehrfach beschrieben [5], [6], [7], [8]. Die Problematik besteht generell jedoch darin, dass weder eine valide Definition für ein sogenanntes „schnelles Wachstum“ vorliegt noch dazugehörige Daten publiziert sind, die eine klinisch relevante Bewertung dieses Parameters bez. der Differenzierung zwischen Myom und Sarkom erlauben.

Bei klinischem Verdacht auf ein uterines Malignom sind morcellierende Verfahren – selbst nach unauffälliger Abrasio – kontraindiziert, da diese die Prognose verschlechtern [9]. In jedem Falle soll bei geplantem Morcellement auch bei klinisch nicht suspekt erscheinendem Tumor die Patientin über dieses Risiko aufgeklärt und alternative Verfahren angeboten werden.

 

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1.2.2  Bildgebung

Konsensbasierte Empfehlung 1.E3
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei histologisch nachgewiesenem uterinem Sarkom sollte aufgrund des hohen Metastasierungspotenzials eine Schnittbildgebung (CT/MRT) von Thorax und Abdomen erfolgen.

Konsensbasiertes Statement 1.S3
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Bildgebende Verfahren wie Sonografie und MRT können zwar Hinweise auf das Vorliegen eines Sarkoms liefern, sind allerdings nicht in der Lage, diese auszuschließen.

Es existieren für kein bildgebendes Verfahren (Sonografie, CT, MRT, PET-CT) spezifische bzw. verlässliche Kriterien für Sarkome [10].

Da die vaginale Sonografie die gynäkologische Untersuchung auffälliger Uteri typischerweise flankiert, steht diese im Mittelpunkt der Diagnostik.

Auch für die MRT wurden hinweisende Veränderungen beschrieben, welche z. T. mit den Befunden der Sonografie korrelieren.

Ein abdominelles CT ist zur Einschätzung des Primarius nicht geeignet, wird aber vor allem zum Staging bzw. zur Erfassung einer Metastasierung empfohlen.

In diesem Zusammenhang sollte bei nachgewiesenem Sarkom auch immer ein CT des Thorax als Grundlage für das aktuelle Management und ggf. als Ausgangsbefund für die Nachsorge durchgeführt werden.

 

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1.2.3  Allgemeine Pathologie

1.2.3.1  Präparate nach Hysterektomie bzw. operativer Therapie uteriner Sarkome

Konsensbasierte Empfehlung 1.E4
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Literatur: [2], [11], [12], [13]
Die morphologische Aufarbeitung soll so erfolgen, dass alle in der nachfolgenden Liste erforderlichen Angaben erhoben werden können. histologischer Tumortyp nach WHO bei ESS Unterteilung in Low Grade und High Grade Nachweis/Fehlen von Lymph- oder Blutgefäßeinbrüchen (L- und V-Status) Nachweis/Fehlen von Perineuralscheideninfiltraten (Pn-Status) Staging (pTNM) Invasionstiefe in das Myometrium bzw. (endo-)zervikale Stroma dreidimensionale Tumorgröße in cm metrische Angabe des minimalen Abstandes des Sarkoms zu den jeweils relevanten Resektionsrändern R-Klassifikation (UICC) Estrogen- und Progesteronrezeptorexpression

Konsensbasierte Empfehlung 1.E5
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Da uterine Sarkome eine ausgeprägte intratumorale Heterogenität aufweisen können, sollen alle Tumoren ≤ 2 cm maximaler Ausdehnung vollständig aufgearbeitet werden. Bei Tumoren > 2 cm soll die Einbettung von einem Paraffinblock pro Zentimeter größter Tumorausdehnung erfolgen.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E6
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei unklaren Befunden bez. Dignität oder Subtyp soll eine konsiliarpathologische Untersuchung angefordert werden.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E7
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Alle Patientinnen mit der Diagnose eines uterinen Sarkoms sollen in einer interdisziplinären Tumorkonferenz vorgestellt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E8
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Diese Vorstellung soll an einem DKG-zertifizierten Gynäkologischen Krebszentrum oder Sarkomzentrum erfolgen.

 

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1.3  Genetische Prädisposition

Konsensbasierte Empfehlung 1.E9
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Sind die Voraussetzungen für eine Keimbahnanalyse im TP53-Gen erfüllt, soll eine genetische Beratung mit nachfolgender Analyse zum Ausschluss eines erblichen Tumorsyndroms angeboten werden.

Der überwiegende Teil der Sarkome tritt sporadisch auf. Dennoch kann die Diagnose eines uterinen Sarkoms im Kindes- oder frühen Erwachsenenalter auf ein erbliches Tumordispositionssyndrom, beispielsweise das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) bzw. das TP53-assoziierte Tumorsyndrom, hinweisen [14], [15].

 

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2  Uterine Leiomyosarkome

2.1  Einführung, Klinik, Diagnostik

In Nordeuropa wird mit etwa 0,4 Fällen/100 000 Frauen in allen Altersgruppen die höchste Inzidenz zwischen dem 45. und 59. Lebensjahr beobachtet [16].

Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 50 Jahren [17].

Klinisch können Blutungsstörungen (z. B. Zwischenblutungen, Postmenopausenblutung) und je nach Größe des Befundes Druckerscheinungen in der Scheide und im Abdomen angegeben werden. Eine Abrasio und/oder Endometriumsbiopsie z. B. bei Postmenopausenblutung ist in ca. 50% der Fälle falsch negativ und gestattet somit nicht den sicheren Ausschluss [6].

 

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2.2  Histopathologische Diagnose

Histologisch werden in der WHO-Klassifikation das klassische (spindelzellige) Leiomoyosarkom, sowie eine epitheloide und myxoide Variante aufgeführt [2].

Die diagnostischen Kriterien sind, entsprechend der aktuellen WHO-Klassifikation, in folgender [Tab. 7] zusammengefasst [2], [18], [19].

Tab. 7 Essenzielle Diagnosekriterien uteriner Leiomyosarkome [20], [21].

HPF: High Power Field

konventionelles (spindelzelliges) LMS

→ mindestens 2 Kriterien müssen erfüllt sein

moderate bis hochgradige zelluläre Atypien (2+/3+ nukleäre Atypien) Nachweis von Tumorzellnekrosen > 4 Mitosen/mm2 (entsprechend > 10 Mitosen/10 HPF bei einem Gesichtsfelddurchmesser von 0,55 mm und einer Gesichtsfeldfläche von 0,24 mm2

epitheloides LMS

→ mindestens 1 Kriterium muss erfüllt sein

moderate bis hochgradige zelluläre Atypien (2+/3+ nukleäre Atypien) Nachweis von Tumorzellnekrosen > 1,6 Mitosen/mm2 (entsprechend > 4 Mitosen/10 HPF bei einem Gesichtsfelddurchmesser von 0,55 mm und einer Gesichtsfeldfläche von 0,24 mm2

myxoides LMS

→ mindestens 1 Kriterium muss erfüllt sein

moderate bis hochgradige zelluläre Atypien (2+/3+ nukleäre Atypien) Nachweis von Tumorzellnekrosen > 0,4 Mitosen/mm2 (entsprechend > 1 Mitose/10 HPF bei einem Gesichtsfelddurchmesser von 0,55 mm und einer Gesichtsfeldfläche von 0,24 mm2 infiltrative Tumorgrenzen bzw. irreguläre Ränder der Läsion

 

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2.3  Prognose

LMS sind hoch aggressive Tumoren mit einer ungünstigen Prognose. Die Rezidivraten schwanken zwischen 53 und 71% und das durchschnittliche 5-Jahres-Gesamtüberleben liegt zwischen 40 und 50% [22], [23].

Weitere Prognosefaktoren sind das Alter, der tumorfreie Absetzungsrand, der Mitoseindex sowie eine Gefäßinvasion [22], [24]. Weitere iatrogen bedingte negative Prognosefaktoren sind eine Tumorverletzung z. B. durch ein Morcellement, eine Perforation und/oder eine „Myomektomie“ [25].

 

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2.4  Operative Therapie

Konsensbasierte Empfehlung 2.E10
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Bei V. a. Sarkom, welches auf den Uterus begrenzt ist, soll die komplette Entfernung des Uterus ohne Morcellement bzw. Uterusverletzung erfolgen. In der Prämenopause sollten die Ovarien belassen werden. In der Postmenopause können die Ovarien belassen werden.

Konsensbasierte Empfehlung 2.E11
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie sollte bei diagnostisch unauffälligen LK nicht durchgeführt werden.

Die komplette Hysterektomie bildet bei auf den Uterus begrenztem LMS den Goldstandard des operativen Managements. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass durch eine Adnexexstirpation die Prognose verbessert werden kann. Von daher sollte diese speziell bei prämenopausalen Patientinnen nicht erfolgen. Auch bei postmenopausalen Patientinnen können diese belassen werden; in keinem Fall sollte ein zweiter operativer Eingriff durchgeführt werden, wenn die Adnexe im Rahmen des Primäreingriffs in situ verblieben sind [24], [26], [27]. Ovarielle Metastasen sind mit lediglich 3% selten und kommen fast ausschließlich bei einer auch anderweitigen intraperitonealen Ausbreitung vor [27].

Unabhängig davon sollte mit den Patientinnen im Rahmen des Primäreingriffs eine opportunistische Salpingektomie besprochen werden.

Die Inzidenz von primären pelvinen und paraaortalen Lymphknotenmetastasen ist beim LMS niedrig. Sind die Lymphknoten – hierbei häufig bereits intraoperativ auffällig – befallen, liegt meist auch schon eine extrauterine bzw. hämatogene Metastasierung vor. Dementsprechend ist eine systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie nicht mit einer verbesserten Prognose verbunden und wird generell nicht empfohlen [26], [28], [29].

 

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2.5  Adjuvante Systemtherapie und Radiatio

Konsensbasierte Empfehlung 2.E12
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Beim LMS sollte eine adjuvante Chemotherapie nicht generell durchgeführt werden, kann aber in Abhängigkeit von Risikofaktoren (z. B. höheres Tumorstadium) eingesetzt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 2.E13
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine Strahlentherapie nach Komplettresektion eines LMS im Stadium I/II sollte nicht durchgeführt werden.

Eine adjuvante systemische Therapie ist nicht generell indiziert, da bislang in keiner randomisiert-kontrollierten Studie ein Vorteil im Gesamtüberleben nachgewiesen werden konnte, was sich auch in einer Metaanalyse widerspiegelt [30], [31].

In einer prospektiv-randomisierten Phase-III-Studie, die leider nach n = 81 eingeschlossenen Patientinnen (53 × LMS, 9 × HG-ESS und 19 Karzinosarkome im Stadium I – III) aufgrund mangelnder Rekrutierung gestoppt wurde, ergab sich ein signifikant höheres 3-Jahres-PFS (55 vs. 41%) durch die zusätzlich zur Radiotherapie applizierte Polychemotherapie aus Doxorubicin/Ifosfamid/Cisplatin – allerdings ohne Einfluss auf das Gesamtüberleben [32]. Leider machen sowohl das heterogene Kollektiv als auch das Fehlen eines reinen Observationsarmes eindeutige Schlussfolgerungen unmöglich [32].

Eine weitere prospektive Studie [33], die eine Kombination aus Gemcitabin und Docetaxel analysierte, ergab zwar Hinweise auf eine mögliche Wirksamkeit in der adjuvanten Situation. Durch die Einbeziehung sämtlicher Stadien (I – IV) ist die Aussage für auf den Uterus begrenzte Tumoren allerdings erheblich eingeschränkt.

Eine konsekutive prospektive 1-armige Phase-II-Studie der gleichen Arbeitsgruppe bei lediglich auf den Uterus begrenzten Tumoren mit Gemcitabin plus Docetaxel gefolgt von Doxorubicin ergab lediglich gegenüber historischen Kontrollen ein verlängertes PFS (3-Jahre 57%) [34].

Die auf diesen Daten aufbauende Phase-III-Studie musste leider ebenso aufgrund mangelnder Rekrutierung nach lediglich 38 eingeschlossenen Patientinnen abgebrochen werden [35].

Aufgrund dieser Ergebnisse erscheint eine adjuvante Chemotherapie in höheren Stadien zumindest individuell diskutabel, auch wenn der Nachweis eines signifikant verbesserten Gesamtüberlebens bis dato nicht gezeigt werden konnte.

Die adjuvante Beckenbestrahlung mit 50,4 Gy im Stadium I oder II zeigte in einer randomisierten Studie [36] zwar eine verbesserte lokale Kontrolle für das Gesamtkollektiv mit unterschiedlichen Sarkomentitäten, jedoch in der Subgruppe der Patientinnen mit Leiomyosarkomen (n = 99) weder einen Effekt auf die Lokalrezidivrate (20% mit Strahlentherapie bzw. 24% ohne Strahlentherapie) noch auf das Gesamtüberleben. Somit ist eine Strahlentherapie bei Komplettresektion eines LMS im Stadium I/II generell nicht indiziert. Bei R1/2-Resektionen bei lokal fortgeschrittenem auf das Becken begrenztem Tumor kann diese erwogen werden. Valide Studien mit einem signifikant nachweisbaren Effekt auf das Gesamtüberleben gibt es jedoch nicht.

 

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2.6  Therapie bei Metastasen und Rezidiv

Konsensbasierte Empfehlung 2.E4
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Im Falle von Rezidiven und/oder Metastasen eines LMS sollte die maximale operative Zytoreduktion in Betracht gezogen werden, um Tumorfreiheit zu erreichen.

Konsensbasierte Empfehlung 2.E5
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Diagnose eines metastasierten LMS soll als Erstlinien-Therapie Doxorubicin eingesetzt werden.

Bei Rezidiven bzw. Metastasen uteriner Leiomyosarkome gibt es Hinweise, dass die operative Komplettresektion mit einer verbesserten Prognose gegenüber einer alleinigen Chemo- und/oder Radiotherapie assoziiert ist [37], [38], [39], [40]. So zeigten 2 Studien bei einem selektierten Patientenkollektiv ein verbessertes Überleben (medianes Überleben 45 vs. 31 Monate bzw. 2,0 vs. 1,1 Jahre) nach kompletter Resektion von Metastasen bei Leiomyosarkomen [37], [41]. Bei ausgewählten Patientinnen könnte insbesondere die Resektion von einzelnen Lungen- und/oder Lebermetastasen das Überleben verlängern [42], [43], [44].

Eine palliative systemische Therapie ist bei einer diffusen Metastasierung und bei Rezidiven/Metastasen, die einer Operation nicht (mehr) zugänglich sind, angezeigt. Eine solche Therapie sollte unter Berücksichtigung der Toxizität ausführlich mit der Patientin gesprochen werden.

Für die Mono-Chemotherapie gibt es nur wenige wirksame Substanzen wie Ifosfamid, Gemcitabin oder Doxorubicin mit moderaten Ansprechraten (partielle oder komplette Remission) zwischen 17% und 25% [45], [46].

Paclitaxel, Cisplatin, Topotecan und Etoposid sind bei geringen Ansprechraten von < 10% wenig wirksam [47], [48], [49], [50].

Demgegenüber erzielen Kombinations-Chemotherapien im Vergleich zu Monotherapien zwar höhere Ansprechraten, sind jedoch mit einer gesteigerten Toxizität assoziiert [51], [52], [53].

Eine Überlegenheit einer Kombinations- über eine Mono-Chemotherapie bez. des Überlebens konnte bislang nur durch eine prospektiv-randomisierte Phase-II-Studie für die Kombination Docetaxel/Gemcitabin gegenüber Gemcitabin mono gezeigt werden [54]. Eine weitere Studie mit vergleichbarem Design konnte diese Ergebnisse allerdings nicht bestätigen, sodass es schlussendlich unklar ist, ob diese Kombination einen Benefit für die Patientinnen bringt [55].

Neueren Daten aus einer Phase-III-Studie zufolge hat eine Kombination aus Docetaxel und Gemcitabin keinen Vorteil gegenüber einer Monotherapie mit Doxorubicin sowohl im Gesamtkollektiv der Weichteilsarkome als auch in der Untergruppe der uterinen LMS (medianes Gesamtüberleben 67 vs. 76 Wochen, HR 1,14, 95%-KI 0,83 – 1,57; p = 0,41 im Gesamtkollektiv N = 257 [56].

Trabectedin ist als Second-Line-Chemotherapie in der Metastasierung nach Anwendung von Anthrazyklinen in Phase-II-Studien untersucht worden und sollte in dieser Indikation bevorzugt eingesetzt werden. Die Remissionsraten sind zwar gering, in bis zu 50% der Fälle wird jedoch eine Stabilisierung der Erkrankung erreicht [57].

Mit dem Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor Pazopanib wurde eine weitere Second-Line-Therapieoption in einer doppelblinden bzw. placebokontrollierten Phase-III-Studie allerdings unter Einschluss unterschiedlicher histologischer Sarkomtypen untersucht. Hinsichtlich der Remissionsraten und der Häufigkeit einer Stabilisierung der Erkrankung gilt die gleiche Aussage wie zu Trabectedin. In dieser Studie wurde sowohl das progressionsfreie Erkrankungsintervall im Gesamtkollektiv als auch in der Subgruppe der LMS durch Pazopanib signifikant verlängert [58].

 

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3  Low-Grade endometriale Stromasarkome

3.1  Einführung, Klinik, Diagnostik

Das mediane Erkrankungsalter liegt in der 6. Lebensdekade [17].

Häufig werden diese Tumoren durch intermenstruelle bzw. postmenopausale Blutungen, evtl. einhergehend mit einer vergrößerten Gebärmutter mit ggf. entsprechenden Beschwerden, auffällig.

Die WHO-Klassifikation unterscheidet bei den malignen, vom endometrialen Stroma ausgehenden Tumoren die

• Low-Grade endometrialen Stromasarkome,

• High-Grade endometrialen Stromasarkome und die

• undifferenzierten uterinen Sarkome [59].

 

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3.2  Prognose

Beim LG-ESS ist die Prognose generell günstig, jedoch abhängig vom initialen Tumorstadium [60]. Die Rate für das krankheitsspezifische 5-Jahres-Überleben beträgt beim Low-Grade-ESS 80 – 90% und für das 10-Jahres-Überleben ca. 70% [61], [62]. Ist der Tumor zum Zeitpunkt der Diagnose auf den Uterus begrenzt (Stadium I), betragen die Raten sogar 100% bzw. 90%. In höheren Stadien fällt die Rate auf ca. 40% [29].

Positive Hormonrezeptoren gelten hingegen bez. des Gesamtüberlebens als günstiger Prognosefaktor [63].

 

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3.3  Operative Therapie

Konsensbasierte Empfehlung 3.E6
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Bei V. a. Sarkom, welches auf den Uterus begrenzt ist, soll die komplette Entfernung des Uterus ohne Morcellement bzw. Uterusverletzung erfolgen.

Konsensbasierte Empfehlung 3.E7
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Literatur: [64]
Es gibt keine Daten zur onkologischen Sicherheit des Einsatzes einer Hormonersatztherapie nach durchgeführter Primärbehandlung eines Low-Grade-ESS. Aufgrund der Tumorbiologie des Low-Grade-ESS mit hoher Östrogenabhängigkeit sollte von einer Hormonersatztherapie abgeraten werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3.E8
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie sollte bei diagnostisch unauffälligen LK nicht durchgeführt werden.

Die Therapie der Wahl ist die komplette Hysterektomie ohne Uterusverletzung bzw. Morcellement) [65].

Die endokrine Abhängigkeit des LG-ESS mit regelhaft ausgeprägter Expression der Hormonrezeptoren ist gut belegt. In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage, ob speziell in der Prämenopause die Adnexe bds. mit entfernt werden sollten. So zeigt eine retrospektive Analyse von 153 LG-ESS-Patientinnen eine signifikant erhöhte Rezidivrate bei Belassen der Ovarien in prämenopausalen Patientinnen. Hierbei wurde allerdings nicht unterschieden, ob der Tumor komplett oder inkomplett reseziert wurde. Zudem zeigte sich sowohl in dieser Analyse als auch in 2 weiteren Auswertungen der SEER-Datenbank kein negativer Einfluss des Belassens beider Adnexe auf das Gesamtüberleben. Zu vergleichbaren Ergebnissen kommt darüber hinaus eine Metaanalyse von 17 Studien mit insgesamt 786 Patientinnen [66]. Insofern sollten die Vorteile eines Ovar-Erhalts bei jungen Patientinnen gegenüber dem potenziellen Risiko einer höheren Rezidivwahrscheinlichkeit sorgfältig abgewogen und mit den Patientinnen kritisch diskutiert werden [67], [68], [69].

Ein Lymphknotenbefall ist selten und scheint keinen Einfluss auf die Prognose zu haben. Insofern ist sowohl von einer systematischen Lymphadenektomie als auch von darauf aufbauenden adjuvanten Therapieoptionen kein verlängertes Überleben zu erwarten, sodass die Lymphadenektomie nicht als Standard empfohlen werden kann [10], [62], [69], [70].

 

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3.4  Adjuvante Systemtherapie und Radiatio

Konsensbasierte Empfehlung 3.E9
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Beim Low-Grade-ESS sollte eine adjuvante endokrine Therapie nicht generell durchgeführt werden, kann aber in Abhängigkeit von Risikofaktoren (z. B. höheres Tumorstadium) eingesetzt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3.E10
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine adjuvante Chemotherapie soll nicht durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3.E11
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine adjuvante Strahlentherapie soll nicht durchgeführt werden.

Eine postoperative adjuvante endokrine Therapie kann mit der Patientin in höheren Tumorstadien als auch nach akzidentellem Morcellement diskutiert werden, obwohl prospektive Studien dazu fehlen. Eine Metaanalyse ergab diesbezüglich ein signifikant niedrigeres Rezidivrisiko, allerdings ohne Einfluss auf das Gesamtüberleben. Die Aussagekraft dieser Ergebnisse wird allerdings beeinträchtigt durch das heterogene Kollektiv von Patientinnen ohne bzw. mit postoperativem Resttumor [71]. Die Daten aus vergleichenden retrospektiven Analysen zur adjuvanten Therapie sprechen für den Einsatz von entweder Medroxyprogesteronacetat 200 mg/d (in Deutschland lediglich als 250-mg-Dosis erhältlich) bzw. Megestrolacetat 80 – 160 mg/d oder alternativ für einen Aromatasehemmer (Letrozol 2,5 mg/d, Anastrozol 1 mg/d oder Exemestan 25 mg/d). Voraussetzung hierfür ist eine nachgewiesene adäquate Expression der Hormonrezeptoren. Die adjuvante Therapiedauer ist unzureichend untersucht. Es wird eine Zeitdauer von 5 Jahren diskutiert [72], [73], [74].

Für eine adjuvante Chemotherapie liegen keine validen Daten vor.

Bezüglich einer perkutanen pelvinen Radiotherapie (± Brachytherapie) ergab eine erste SEER-Analyse von 3650 Patientinnen mit uterinen Sarkomen sowohl einen signifikant positiven Einfluss auf die Lokalrezidivrate im gesamten Kollektiv [75] als auch in der Subgruppe der Patientinnen mit ESS (n = 361: nach 5 Jahren 97% vs. 93% bzw. nach 8 Jahren 97% vs. 87%), allerdings ohne Einfluss auf das Gesamtüberleben. Auch eine spezifische SEER-Analyse von 1010 Patientinnen mit ESS konnte bez. des Gesamtüberlebens keinen signifikanten Benefit durch eine adjuvante Strahlentherapie nachweisen [62]. In der einzigen randomisierten Studie zur Beckenbestrahlung bei uterinen Sarkomen [36], in der 30 Patientinnen mit endometrialem Stromasarkom inkludiert waren, wurde das Überleben nicht separat für diese Subgruppe analysiert. Aufgrund dieser unklaren Datenlage und in Anbetracht der mittel- und langfristigen Nebenwirkungen einer adjuvanten Strahlentherapie bei ohnehin guter lokoregionärer Kontrolle besteht keine Indikation für eine solche Behandlung.

 

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3.5  Therapie bei Metastasen und Rezidiv

Konsensbasierte Empfehlung 3.E12
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Im Falle von Rezidiven und/oder Metastasen kann die maximale operative Zytoreduktion in Betracht gezogen werden, um Tumorfreiheit zu erreichen.

Konsensbasierte Empfehlung 3.E23
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei LG-ESS ist die Anwendung von Tamoxifen kontraindiziert.

LG-ESS haben im Vergleich zu LMS in der Regel eine deutlich bessere Prognose. Teilweise treten jedoch Rezidive noch nach Jahrzehnten auf [76]. Bei jedem Rezidiv bzw. Metastasen sollte überprüft werden, ob eine Operation mit dem Ziel der makroskopischen Komplettresektion möglich ist [77]. Aufgrund ihres langsamen Wachstums können ggf. auch wiederholte Resektionen bei Low-Grade endometrialen Stromasarkomen einen Benefit mit sich bringen [10].

Im Anschluss daran sollte eine antiendokrine Therapie mit der Patientin besprochen werden. Voraussetzung hierfür ist eine nachgewiesene adäquate Expression der Hormonrezeptoren.

In jedem Fall sollte eine antiendokrine Therapie bei postoperativem Residualtumor, inoperablen Rezidiven oder multiplen Fernmetastasen empfohlen werden. Aufgrund ihrer im Allgemeinen hohen Expression von Östrogen- und Progesteronrezeptoren kommen Gestagene oder Aromatasehemmer zur Anwendung [78], [79], [80], [81].

Retrospektive Analysen von kleinen Fallserien sind hinweisend auf eine Wirksamkeit von Medroxyprogesteronacetat 200 mg/d (in Deutschland als 250-mg-Dosis erhältlich) oder Megestrolacetat 160 mg/d. Es sind Ansprechraten bis 82% beschrieben [79]. Obwohl weniger Daten vorliegen, scheinen alternativ auch Aromatasehemmer (Letrozol 2,5 mg/d, Anastrozol 1 mg/d oder Exemestan 25 mg/d) ebenso einen positiven Effekt zu haben (nach medianer Nachbeobachtung von 4 Jahren Remission in 60% bzw. stabile Erkrankung in 40%) (in Deutschland Off Label) [73], [80].

Tamoxifen als Risikofaktor für uterine Sarkome soll jedoch nicht als endokrine Therapie eingesetzt werden [82]. Eine laufende Tamoxifentherapie bei Mammakarzinom soll abgesetzt und, wenn indiziert, durch einen Aromatasehemmer ersetzt werden.

Zur Palliation bei Rezidiven/Metastasen, die nicht komplett resektabel sind, kann zudem eine gezielte perkutane Strahlentherapie eingesetzt werden [83], [84].

 

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4  High-Grade endometriale Stromasarkome und undifferenzierte uterine Sarkome

4.1  Einführung, Klinik, Diagnostik

Zwischen den HG-ESS und UUS gibt es zwar deutliche pathologisch anatomische Unterschiede, aber in der Inzidenz, der klinischen Präsentation, der Prognose und auch hinsichtlich der Therapie weisen beide Entitäten zahlreiche Gemeinsamkeiten auf, sodass sie hier zusammen besprochen werden. Die Stadieneinteilung entspricht der des LMS.

Das mediane Erkrankungsalter beträgt ca. 60 Jahre. Häufig werden diese Tumoren durch pathologische Blutungen auffällig, evtl. einhergehend mit einer vergrößerten Gebärmutter mit ggf. entsprechenden Beschwerden. Die Diagnose wird aufgrund der Aggressivität der Tumoren oft erst in fortgeschrittenen Stadien gestellt.

 

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4.2  Prognose

Bezüglich der Prognose stehen die HG-ESS den hoch aggressiv verlaufenden undifferenzierten uterinen Sarkomen (UUS) deutlich näher als den prognostisch günstigeren LG-ESS [85]. Untersuchungen haben ergeben, dass ein Grenzwert von > 25 Mitosen in 10 HPF diesbezüglich prognostisch relevant ist [86], [87].

Generell ist auch aufgrund der häufigen Detektion in fortgeschrittenen Stadien die Prognose mit einem medianen Gesamtüberleben von 1 – 3 Jahren ungünstig [88] – [90].

 

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4.3  Operative Therapie

Konsensbasierte Empfehlung 4.E24
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei V. a. Sarkom, welches auf den Uterus begrenzt ist, soll die komplette Entfernung des Uterus ohne Morcellement bzw. Uterusverletzung erfolgen. In der Prämenopause sollten die Ovarien belassen werden. In der Postmenopause können die Ovarien belassen werden.

Konsensbasierte Empfehlung 4.E25
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie sollte bei diagnostisch unauffälligen LK nicht durchgeführt werden.

Die Therapie der Wahl besteht in einer kompletten Hysterektomie (ohne Morcellement bzw. Uterusverletzung). Der Nutzen einer Adnexexstirpation bds. ist nicht belegt und ist bei in der Regel fehlender Hormonrezeptor-Expression fragwürdig. Die Adnexe können daher in der Prämenopause belassen werden.

Zwar sind positive pelvine und/oder paraaortale Lymphknoten mit einer schlechteren Prognose assoziiert, allerdings ist eine Lymphadenektomie gemäß einer Analyse der SEER-Datenbank nicht mit einem Überlebensvorteil assoziiert [62].

 

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4.4  Adjuvante Systemtherapie und Radiatio

Konsensbasierte Empfehlung 4.E26
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Beim HG-ESS/UUS sollte eine adjuvante Chemotherapie nicht generell durchgeführt werden, kann aber in Abhängigkeit von weiteren Risikofaktoren (z. B. höheres Tumorstadium) eingesetzt werden. Eine Strahlentherapie nach Komplettresektion eines HG-ESS/UUS sollte nicht durchgeführt werden.

Für eine adjuvante Chemotherapie liegen keine validen prospektiven Daten vor. Eine retrospektive Analyse an insgesamt 39 Patientinnen der „French Sarcoma Group“ ergab allerdings in multivariater Analyse einen signifikanten Überlebensvorteil für den Einsatz einer Chemotherapie [90]. Somit kann eine solche Therapie – insbesondere in höheren Stadien – unter Hinweis auf die entsprechenden Nebenwirkungen und den nicht bewiesenen Effekt individuell besprochen werden.

Bezüglich einer adjuvanten Strahlentherapie ist die Datenlage limitiert und heterogen.

In einer multizentrischen retrospektiven Analyse wurden 59 Patientinnen mit endometrialen Stromatumoren untersucht, davon 29 mit undifferenziertem uterinen Sarkom (58% in den Stadien I und II [91]). 86% der Patientinnen erhielten eine Teletherapie des Beckens (mediane Dosis im Gesamtkollektiv 48 Gy) bzw. 51% eine Brachytherapie. Für die Patientinnen mit undifferenziertem uterinen Sarkom betrug nach 5 Jahren das Gesamtüberleben 65% und die lokoregionäre Kontrolle 40%. Die Beckenbestrahlung war in der Gesamtgruppe (endometriales Stromasarkom und undifferenziertes uterines Sarkom) in multivariater Analyse mit einem signifikant verbesserten Gesamtüberleben assoziiert.

Zu vergleichbaren Ergebnissen kommt auch eine retrospektive Analyse von insgesamt 39 Patientinnen der „French Sarcoma Group“ [90].

Im Gegensatz dazu ergab eine umfangreiche Analyse der SEER-Datenbank keinen Überlebensvorteil für die Patientinnen (HG-ESS und LG-ESS aller Stadien) durch eine postoperative Strahlentherapie [62].

Definitive Schlussfolgerungen können somit aufgrund der heterogenen Kollektive bzw. geringer Fallzahlen und des retrospektiven Charakters nicht gezogen werden.

 

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4.5  Therapie bei Metastasen und Rezidiv

Chemotherapeutisch kann diese Tumorentität in Analogie zum LMS behandelt werden, wobei spezifische Daten hierfür insgesamt limitiert sind.

Es gibt Hinweise, dass sich ein Teil der Rezidive histologisch heterogen (Anteile von High- und Low-Grade-Tumoren) darstellt, und sich die Wirkung einer endokrinen Therapie bei nachgewiesenen Rezeptoren lediglich im Low-Grade-Anteil zeigt, wohingegen der die Prognose bestimmende High-Grade-Anteil von einer Hormontherapie nicht erfasst wird [92].

Daher spielt im Allgemeinen eine endokrine Therapie im Gegensatz zum LG-ESS keine Rolle.

 

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5  Uterine Adenosarkome

5.1  Einführung, Klinik, Diagnostik

Diese seltene Entität kommt in allen Altersklassen vor [93], mit einem Gipfel im 6. und 7. Lebensjahrzehnt. Da das Adenosarkom (AS) vom Endometrium ausgeht, tritt es gehäuft im Cavum uteri in Form eines Polypen auf [94]. Somit zeigt es auch in der Mehrzahl der Fälle eine vergleichbare Symptomatik wie das Endometriumkarzinom mit intermenstruellen oder postmenopausalen Blutungen evtl. ebenso einhergehend mit einer vergrößerten Gebärmutter mit ggf. entsprechenden Beschwerden. Bildgebend stellt sich das AS im Gegensatz zu den meisten anderen uterinen Sarkomen als entsprechend (polypöser) intrakavaler Tumor dar.

Durch die beschriebene exponierte Lage im Cavum uteri wird das AS auch in der Mehrzahl der Fälle im Rahmen einer Hysteroskopie/Abrasio korrekterweise als Malignom identifiziert [95].

Adenosarkome (AS) sind gemäß WHO-Klassifikation als epithelial-mesenchymale Tumoren mit benigner epithelialer und maligner mesenchymaler Komponente [20], [79], [80], [96], [97] definiert. Dabei zeigt die mesenchymale Komponente in ~ 90% der Fälle eine Low-Grade-Histologie. Lässt sich die mesenchymale Komponente in > 25% der Gesamttumorausdehnung nachweisen, oder besteht eine High-Grade sarkomatöse Komponente, ergibt sich die Diagnose eines AS mit sarkomatöser Überwucherung (sarcomatous overgrowth; SO) [98], [99].

 

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5.2  Prognose

Die Rezidivrate beim Adenosarkom ohne sarkomatöse Überwucherung beträgt 15 – 25%, bei den Fällen mit sarkomatöser Überwucherung jedoch 45 – 70%. Eine erhöhte Rezidivrate wird auch bei tiefer myometraner Invasion, Lymphgefäßinvasion, hochmaligner heterologer Stromakomponte und/oder einer extrauterinen Ausbreitung beobachtet. Die Mortalität des typischen Adenosarkoms beträgt 10 – 25%, bei sarkomatöser Überwucherung jedoch bis zu 75%.

 

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5.3  Operative Therapie

Konsensbasierte Empfehlung 4.E27
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei V. a. Sarkom, welches auf den Uterus begrenzt ist, soll die komplette Entfernung des Uterus ohne Morcellement bzw. Uterusverletzung erfolgen.

Wie bei den anderen Sarkomen steht die komplette Hysterektomie ohne Uterusverletzung bzw. Morcellement im Vordergrund.

Ob die Adnexe ebenso entfernt werden sollen, ist unklar. Eine Analyse der SEER-Datenbank an n = 162 Patientinnen mit Adenosarkomen ergab keinen Einfluss einer beidseitigen Adnexexstirpation auf das Überleben [27].

Der Stellenwert einer systematischen pelvinen und paraaortalen Lymphadenektomie ist ebenso unklar [72]. Die Wahrscheinlichkeit eines Lymphknotenbefalls beträgt lediglich 3 – 4% [100].

Aufgrund dieser geringen Inzidenz und der Tatsache, dass in dieser Analyse der Lymphknotenstatus keinen Einfluss auf das Überleben der Patientinnen hatte, wird eine systematische Lymphadenektomie nicht als Standard empfohlen.

 

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5.4  Adjuvante Systemtherapie und Radiatio

Ein Nutzen jeglicher adjuvanten Therapie konnte bislang nicht nachgewiesen werden. Anhand von 1884 Fällen der National Cancer Database hatte eine Chemotherapie keinen und eine postoperative Radiotherapie sogar einen negativen Effekt auf das Überleben [100].

Sie gelten beide gegenwärtig nach kompletter Operation in Analogie zu den anderen uterinen Sarkomen als nicht indiziert.

Nach inkompletter Operation oder bei fortgeschrittenen Befunden kann man sich bei Auftreten einer sarkomatösen Überwucherung am HG-ESS bzw. bei fehlender Überwucherung und nachweisbarer Expression von Hormonrezeptoren am LG-ESS orientieren. In Analogie zum LG-ESS gilt Tamoxifen als kontraindiziert.

 

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5.5  Therapie bei Metastasen und Rezidiv

Bei Rezidiven bzw. Metastasen von AS gibt es Hinweise, dass die operative Komplettresektion mit einem verbesserten Überleben assoziiert ist (26 vs. 15 Monate) [101].

Aufgrund dessen wird analog zu den anderen uterinen Sarkomen die Überprüfung eines operativen Ansatzes mit Komplettresektion empfohlen.

Ein optimales Regime bezüglich einer Systemtherapie fehlt. Rezidive von Adenosarkomen mit Sarcomatous Overgrowth sollten in Analogie zum HG-ESS eine Chemotherapie erhalten [102]. Rezidive von Adenosarkomen ohne sarkomatöse Überwucherung mit Hormonrezeptor-Expression sollten in Analogie zu LG-ESS endokrin therapiert werden.

 

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6  Rhabdomyosarkome des Uterus bei Kindern und Jugendlichen

Im Kindes- und Jugendalter sind Vagina, Zervix und Uterus Prädilektionsstellen für das Auftreten von Rhabdomyosarkomen. Ungefähr 10% aller bei Mädchen diagnostizierten Rhabdomyosarkome treten im weiblichen Genitaltrakt auf. Das mediane Alter bei Diagnosestellung liegt bei 1,9 Jahren für vaginale, 2,7 Jahren für uterine und 13,5 Jahren für zervikale Rhabdomyosarkome. 97% aller Rhabdomyosarkome des weiblichen Genitaltrakts zeigen einen nicht alveolären histologischen Befund. Bei 5% aller Patienten liegt ein regionaler Lymphknotenbefall vor. Das Überleben der Kinder ist sehr gut (ereignisfreies 10-Jahres-Überleben 74%, 10-Jahres-Gesamtüberleben 92%) [103], [104].

Bei einer Raumforderung an Vagina, Zervix und/oder Uterus bei einem Kind oder Jugendlichen besteht immer Verdacht auf ein Rhabdomyosarkom. In jedem Fall ist zunächst eine bioptische Sicherung der Diagnose anzustreben und eine mutilierende Operation zu vermeiden [103]. Die notwendige multimodale Behandlung sollte entsprechend den Richtlinien des Gemeinsamen Bundesausschusses (§ 136 Abs. 1 Satz 1 Nr. 2 SGB V) in einem kinderonkologischen Zentrum erfolgen.

Im Rahmen der Staging-Untersuchungen werden die folgenden diagnostischen Maßnahmen empfohlen: CT Thorax, Ultraschall oder MRT des Abdomens und Beckens zur Darstellung der abführenden Lymphknotenstationen, Knochenmarkbiopsien an 2 Stellen und eine Knochenszintigrafie [105].

Die initiale Risikostratifikation erfolgt anhand der folgenden klinischen Parameter ([Tab. 8]).

Tab. 8 Risikostratifikation nach klinischen Parametern bei Rhabdomyosarkomen.

Risiko	Parameter
niedriges Risiko	nicht alveoläre Histologie
Tumordurchmesser ≤ 5 cm und Alter bei Diagnose < 10 Jahre
N0, M0
primäre R0-Resektion
Standardrisiko	nicht alveoläre Histologie
N0, M0
primäre R1/R2-Resektion
hohes Risiko	nicht alveoläre Histologie und N1
alveoläre Histologie und N0
M0
sehr hohes Risiko	alveoläre Histologie und N1
M0
systemisch metastasiert	M1

Nach bioptischer Sicherung der Diagnose ist eine primäre Operation nur in den Fällen anzustreben, bei denen eine organerhaltende R0-Resektion möglich ist. Alle anderen Tumoren werden einer neoadjuvanten Polychemotherapie zugeführt. Die Intensität der Chemotherapie hängt von der initialen Risikostratifikation ab [103], [105].

Die definitive Lokaltherapie ist nach 10 Wochen neoadjuvanter Chemotherapie vorgesehen. Mutilierende Operationen sind zu vermeiden [103], [105].

Nach einer initialen R0-Resektion besteht bei nicht alveolären Tumoren keine Indikation zur adjuvanten Radiotherapie [103], [105]. Sonst ist eine adjuvante Radiotherapie gegebenenfalls im Rahmen einer organerhaltenden Operation in Kombination mit einer Brachytherapie in entsprechend spezialisierten Zentren zu erwägen [103], [106].

Alle Kinder und Jugendlichen mit Rhabdomyosarkomen des weiblichen Genitaltrakts erhalten eine adjuvante Chemotherapie [103], [105]. Die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie ist unabhängig vom Resektionszeitpunkt und Resektionsstatus. Die Intensität der Chemotherapie hängt von der initialen Risikostratifikation und dem Ergebnis der Resektion ab [103], [105].

Bei metastatischen Erkrankungen, Lymphknotenbefall und/oder alveolärer Histologie wird zudem eine Erhaltungschemotherapie empfohlen [6].

 

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7  Nachsorge

Konsensbasierte Empfehlung 7.E28
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
In den ersten 2 – 3 Jahren nach Primärtherapie sollte eine regelmäßige Nachsorge alle 3 Monate mit Spekulumeinstellung, vaginaler und rektaler Untersuchung und gegebenenfalls Ultraschall erfolgen.

Konsensbasierte Empfehlung 7.E29
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine weiterführende bildgebende Diagnostik zur Früherkennung von Metastasen kann sinnvoll sein.

Die Nachsorge dient der Sicherung des Heilerfolges und der Lebensqualität.

Ob eine lokale Intervention bei frühzeitig festgestellten unilokulären Rezidiven/Metastasen zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens führt, ist nicht eindeutig belegt.

Gleichwohl kann eine weiterführende bildgebende Diagnostik zur Früherkennung von Metastasen sinnvoll sein, um potenziell die Chancen auf eine Komplettresektion zu optimieren (siehe auch spezielle Kapitel der einzelnen Entitäten).

 

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8  Morcellement

Konsensbasierte Empfehlung 8.E30
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Verwendung von Morcellierungstechniken bei uterinen Sarkomen führt zu einer Verschlechterung der Prognose. Darüber soll die Patientin aufgeklärt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 8.E31
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei einer Patientin in der Postmenopause soll von einem Morcellement Abstand genommen werden, wenn ein neu aufgetretenes „Myom“, ein größenprogredientes „Myom“ oder ein erstmalig symptomatisches „Myom“ diagnostiziert worden ist.

Konsensbasierte Empfehlung 8.E32
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine Disseminierung von Tumorzellen kann durch die Verwendung von Bergesäcken beim Morcellement nicht ausgeschlossen werden.

Konsensbasierte Empfehlung 8.E33
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Im Falle einer Morcellierung eines Uterussarkoms soll zeitnah eine Vorstellung an einem DKG-zertifizierten Gyn. Krebszentrum erfolgen.

Konsensbasierte Empfehlung 8.E34
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Nach Morcellement sollte eine Systemtherapie nicht generell durchgeführt werden; gleichwohl kann aufgrund des erhöhten Rezidivrisikos nach Morcellement eine Systemtherapie eingesetzt werden.

Im Rahmen von uteruserhaltenden Myomoperationen bzw. totalen und subtotalen Hysterektomien kann es unabhängig vom operativen Zugang zu einer Morcellierung von vermeintlich benignem Gewebe kommen, das sich postoperativ als Uterussarkom herausstellt.

Die Prävalenz von unerkannten Uterussarkomen im Rahmen von Hysterektomien und Myomoperationen wird in der Literatur unterschiedlich angegeben und liegt zwischen 1/204 und 1/7400 (0,49 – 0,014%). Eine zusammenfassende Analyse der Frequenz akzidentell operierter Uterussarkome in 10 internationalen Studien mit 8753 Operationen ergab eine Häufigkeit von 0,24% [107]. Eine Metaanalyse von 10 120 Patientinnen aus 9 Studien ergab eine vergleichbare Häufigkeit akzidentell operierter Uterussarkome von 0,29% [108]. Eine deutsche Analyse aus dem Jahr 2017 von 475 Morcellierungsoperationen aus den Jahren 2004 bis 2014 fand ein Risiko von 0,35% (1/280) für die akzidentelle Morcellierung eines vorab unbekannten Uterussarkoms im Rahmen einer Hysterektomie und keinen Fall eines Uterussarkoms im Rahmen von 195 Myommorcellationen (0/195) [109]. Eine weitere deutsche Studie mit 10 731 LASH-Operationen fand eine Rate von 0,06% Uterussarkomen und 0,07% Endometriumkarzinomen [110]. In einer der größten Serien mit 26 643 Patientinnen fanden sich 88 Fälle von uterinen Sarkomen (Prävalenz 0,33%), davon 29 LMS, 48 ESS und 11 Adenosarkome [111].

Insbesondere die endoskopische intraabdominale Morcellierung von unerkannten Sarkomen im Rahmen von Hysterektomien, konservativen Myomoperationen und laparoskopischen suprazervikalen Hysterektomien (LASH) wurde mit einer Verschlechterung der onkologischen Prognose hinsichtlich des rezidivfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens in Verbindung gebracht [5], [7], [107], [112], [113], [114], [115].

In einer systematischen Literaturübersicht und Metaanalyse von 4 Studien mit 202 Patientinnen (75 mit und 127 ohne Morcellierung) aus dem Jahr 2015 war die Rezidivrate nach Morcellation erhöht (62% versus 39%; Odds Ratio [OR] 3,16; 95%-Konfidenzintervall [KI] 1,38 – 7,26), ebenso die intraabdominale Rezidivrate (39% versus 9%; OR 4,11; 95%-KI 1,92 – 8,81). Die Gesamtüberlebensrate war nach Morcellierung ebenfalls signifikant schlechter (48% versus 29%; OR 2,42; 95%-KI 1,19 – 4,92) [116]. Die extraabdominale Rezidivrate hingegen war nicht unterschiedlich. Diese Daten wurden durch weitere [9], [117], [118], [119], [120], nicht jedoch alle Studien [121], [122], [123], [124] bestätigt. In einer großen retrospektiven Serie mit 843 okkulten Endometriumkarzinomen und 334 okkulten uterinen Sarkomen war die krebsspezifische 5-Jahres-Mortalität nach Hysterektomie mit Morcellierung gegenüber ohne Morcellierung signifikant erhöht (Hazard Ratio [HR] 2,66; 95%-KI 1,11 – 6,37) [111]. Diese Assoziation war allerdings auf uterine Sarkome beschränkt; sie zeigte sich nicht bei Endometriumkarzinomen.

Aufgrund dieses erhöhten Rezidivrisikos nach Morcellement kann eine Systemtherapie eingesetzt werden, auch wenn kein Beweis existiert, dass hierdurch die Prognose wieder verbessert werden kann.

Eine akzidentelle Morcellierung im Rahmen einer vaginalen Hysterektomie scheint das Rezidivrisiko nicht zu erhöhen. Wasson et al. analysierten 2296 vaginale Hysterektomien, von denen in 611 Fällen eine Morcellierung erfolgte [125]. Die Inzidenz akzidentell morcellierter Malignome betrug 0,82% (5/611), wobei es sich in 3 Fällen um Endometriumkarzinome und in 2 Fällen um Sarkome handelte. In allen 5 Fällen wurde kein Rezidiv beobachtet. Eine weitere Analyse von über 3000 Hysterektomien mit insgesamt 18 Sarkomen bestätigt die Beobachtung, dass durch ein transvaginales Morcellement die Rezidivrate nicht gesteigert wird [126]. Einschränkend ist hierbei zu erwähnen, dass es sich bei sämtlichen Arbeiten lediglich um retrospektive Beobachtungsstudien handelt.

Ein sicherer präoperativer Ausschluss von Uterussarkomen mittels klinischer Symptomatik, Wachstumsdynamik, Ultraschall, CT, PET-CT oder MRT ist nicht möglich [107], [127]. Ein von der International Society for Gynecologic Endoscopy (ISGE) vorgeschlagener Risiko-Score basiert lediglich auf aus der Literatur entnommenen und zusammengefassten klinischen und Ultraschall- bzw. MR-Kriterien [7]. Eine Validierung dieses Scores an einem prospektiven Kollektiv liegt bislang nicht vor. Gleiches gilt auch für den rPRESS-Score und den von Zhang und Mitarbeitern [128], welche zudem auf sehr kleinen Fallzahlen basieren [129]. Deutlich höhere Fallzahlen (n = 826 Pat. mit Leiomyomen bzw. n = 293 Pat. mit LMS) wurden für den von Köhler und Mitarbeitern entwickelten Score analysiert [8]. Allerdings wurden auch in dieser Arbeit die LMS retrospektiv erhoben, und eine prospektive Validierung liegt bislang nicht vor.

Von daher kann die Verwendung dieser Scores nicht empfohlen werden.

Vorsicht sollte immer geboten sein, wenn Risikofaktoren vorliegen: ein allgemein anerkannter Risikofaktor für Uterussarkome ist neben dem Alter eine laufende oder abgeschlossene Tamoxifentherapie [130].

Darüber hinaus stellen hereditäre Tumorsyndrome wie das Li-Fraumeni-Syndrom (assoziiert mit Sarkomen) bzw. ein Lynch-Syndrom und das PTEN-Syndrom (assoziiert mit Endometriumkarzinomen) gleichfalls eine Kontraindikation für ein Morcellement dar [131].

Das Neuauftreten von sonografisch sichtbaren oder tastbaren Tumoren des Uterus in der Postmenopause ist unphysiologisch, ebenso das Größenwachstum eines bekannten „Myoms“. Obwohl diese Faktoren isoliert oder in Kombination bisher nicht als Risikofaktoren für ein Uterussarkom nachgewiesen wurden, erscheint es klinisch und pathophysiologisch sinnvoll, in diesen Fällen ein erhöhtes Risiko für ein Uterussarkom zu unterstellen.

Die Verwendung von Bergesäcken zur Vermeidung der Disseminierung von malignen Zellen im Rahmen einer Morcellierungsoperation wurde in diversen Studien beschrieben [132] – [135]. Eine klinische Validierung der Technik der In-Bag-Morcellation liegt allerdings nicht vor, sodass über die onkologische Sicherheit dieser Technik keine zuverlässige Aussage gemacht werden kann [7], [107], [115]. In einer aktuellen Analyse der Cochrane Database aus dem Jahr 2020 fand sich kein Nachweis der Effektivität und Sicherheit von Bergesäcken („in-bag-morcellation“) mit intrakorporaler oder extrakorporaler Morcellierung [136].

Insgesamt kann man sich hinsichtlich des Vorgehens nach einem Morcellement eines Sarkoms an den Aussagen des Positionspapiers der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe [107] und an den internationalen Empfehlungen und Stellungnahmen orientieren [5], [7], [112], [113], [114], [115]. Diese Aussagen gelten auch für offene oder endoskopische Tumorexstirpationen unabhängig von einem Morcellement [122]. Demnach besteht Konsens, zeitnah eine adäquate onkologische Operation nachzuholen, wie sie bei den einzelnen Entitäten empfohlen wird. Ob diese Maßnahme einen Einfluss auf das Gesamtüberleben hat, ist jedoch unbewiesen.

 

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9  Patientinnenaufklärung

Konsensbasierte Empfehlung 9.E35
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Den Patientinnen soll angeboten werden, den Partner/die Partnerin oder Angehörige in das Gespräch bzw. die Gespräche einzubeziehen.

Konsensbasierte Empfehlung 9.E36
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Patientin soll auf die Möglichkeit, Selbsthilfegruppen zu kontaktieren, hingewiesen werden.

 

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Conflict of Interest/Interessenkonflikt

The conflicts of interest of all of the authors are listed in the long version of the guideline./Die Interessenkonflikte der Autoren sind in der Langfassung der Leitlinie aufgelistet.

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Publication History

Received: 05 July 2022

Accepted after revision: 11 July 2022

Article published online:
01 December 2022