DGKJ: Es gibt besondere Patienten mit einer sogenannten Fontan-Zirkulation, die natürlich auch Leberveränderungen haben können (durch die „Rechtsherzinsuffizienz“). Diese speziellen Patienten müssen nicht unbedingt eingebracht werden.
Es wurden vorwiegend die pädiatrischen Leberkrankungen aufgenommen, die mit einer Verfettung der Leber einhergehen. Vorwiegend steatotische Lebererkrankungen wurden zudem in die Differentialdiagnosen aufgenommen.
Dippel: Bei der Entwicklung der NAFLD kommt dem Übergewicht bzw. der Adipositas eine zentrale Bedeutung zu.
Auf Seite 56 heißt es dazu richtig:“
Eine Verminderung des Körpergewichts ist bei übergewichtigen bzw. adipösen NAFLD Patienten von einer Regression der Steatose begleitet [117, 264–266]. Die Abnahme von Steatose und ALT ist dem Gewichtsverlust proportional; es besteht eine klare Beziehung von Dosis und Wirkung [267–269]. Dabei ist es unerheblich, auf welche Art der Gewichtsverlust erreicht wurde [31, 117, 264, 265].
Eine sehr wirkungsvolle Maßnahme zur Reduktion des Körpergewichts ist die Vermeidung von industriell stark verarbeiteten Fertigprodukten, die überwiegend aus gehärtetem Fett, raffiniertem Zucker, viel Salz und zahlreichen künstlichen Zusatzstoffen zusammengesetzt sind. Diese hochkalorischen und gleichzeitig nährstoffarmen Fertiggerichte überfordern die biologischen Regulationsmechanismen des Menschen und führen zur Zunahme des Körpergewichts.
Zahlreiche Beobachtungsstudien weisen seit Jahrzehnten auf den Zusammenhang zwischen einer Ernährung mit industriell stark verarbeiteten Fertigprodukten und der Entwicklung von Übergewicht hin.
Dass es sich dabei um eine
kausale Beziehung
handelt, wurde 2019 durch eine randomisierte kontrollierte Studie auch erstmals wissenschaftlich belegt (KD Hall et al. Cell Metabolism 2019; 30, 67–77).
Die Autoren der Studie konnten zeigen, dass die Probanden unter einer Ernährung mit industriell stark verarbeiteten Fertigprodukten täglich 500 kcal mehr zu sich nahmen als unter einer Ernährung mit frischen, unverarbeiteten Lebensmitteln.
Der tägliche Kalorienüberschuss von 500 kcal führte bereits innerhalb von 2 Wochen zu einer Gewichtszunahme von ca. 1 kg. Nach einer Umstellung der Ernährung auf naturbelassene Lebensmittel (Cross-Over-Design) konnte die Gewichtszunahme wieder rückgängig gemacht werden.
Im Kapitel 4a Nicht-medikamentöse Therapie sollte unbedingt auf diese Möglichkeit der Ernährungsumstellung bzw. Gewichtsreduktion hingewiesen werden.
Die beigefügte Studie sollte ins Literaturverzeichnis aufgenommen werden.
Zur Vermeidung von Überschneidungen mit anderen Leitlinien wurde auf die DAG, S3 Leitlinie Adipositas (AWMF 050–001) verwiesen, in der zuckerhaltige und industriell stark verarbeitete Nahrungsmittel ausgiebig behandelt werden.
Zu der zitierten Arbeit von Hall et al. gibt es zwei Korrekturen von Juli 2019 und Oktober 2020. Die Studie umfasst eine Patientengruppe von 2 × 10 Personen. Es wurden spezielle amerikanische Menüs verwandt die alle per Fotodokumentation in der Publikation abgebildet wurden. Aufgrund der geringen Probandenanzahl, der monozentrischen Durchführung und der weiderholten Korrekturen der Arbeit wurde auf ein Zitat verzichtet.
Echosens: FibroScan (Echosens, Paris, France), which is intended for the measurement of liver stiffness by Vibration-Controlled Transient Elatogaphy (LSM by VCTE) and Controlled Attenuation Parameter (CAP), is a well-established liver screening and diagnosis technology in secondary care. For commercial reasons, the first 20 years of its existence Echosens focused exclusively on developing a strong install base in hospitals. As of 2022, for the first time in our corporate history, we are now ready to offer FibroScan to primary care physicians with very special and attractive primary care doctor conditions. We are confident that many primary care physicians, including family doctors and gastroenterologists, will embrace this technology and will start offering FibroScan both as a screening and as a follow-up service to its patients. Considering this very new circumstances, we would like to comment specifically on the part of the guidelines related to screening and early identification of NAFLD patients
First, transabdominal ultrasound (US) of the liver is being recommended as primary imaging for screening in patients with suspected NAFLD. US imaging is indeed what is being used primarily for that. However, it is recognized that it is highly operator dependent, not quantitative and can detect only patients with at least 30 % of steatosis. Since steatosis is defined as having at least 5 % of liver fat, there could therefore be benefit in proposing, when available, a more sensitive point of care testing method such as FibroScan-CAP. Indeed, Eddowes et al. [1] and Siddiqui et al. [2] have demonstrated that the accuracy (area under the ROC curve – AUROC) of CAP at identifying patients with at least 5 % of liver fat in patients with NAFLD is around 0.87–0.88. Moreover, the 2021 update of the European Association for the Study of Liver (EASL) Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis [3] state that CAP is a promising point-of-care technique for rapid and standardized detection of steatosis and that, although there are no consensual cut-offs, values above 275 dB/m might be used to diagnose steatosis, since they showed over 90 % sensitivity to detect steatosis.
Die Leitlinie wurde in der Diagnostik auf die in Deutschland vorliegenden Gegebenheiten hin ausgerichtet. Der FibroScan CAP ist in Deutschland nicht flächendecken in den ärztlichen Praxen und Zentren vorhanden. Aus diesem Grund wurde hier Sonographie und Leberwerte als Screeninginstrument angesetzt.
Second, in the flow-chart proposed in the guidelines (Figure 1), after establishing the presence of fatty liver, it is proposed to perform FIB-4 or NFS and then, in case of abnormal results, to refer patients to the liver specialists where LSM by VCTE would be performed. Once again, we would like the experts to consider proposing, if available, to recommend also LSM by VCTE as an alternative to FIB4 and NFS outside of liver clinics. This is something which is being more and more recommended by other societies/experts in Europe [3, 4], but also in the United States [5] and which is currently being implemented in the United Kingdom (UK) [6]. As a matter of fact, the UK National Institute of Health and Care Excellence (NICE) is assessing the use of FibroScan in primary care (https://www.nice.org.uk/advice/mib216 ). The advantage of such an approach is that FibroScan provides a single point-of-care procedure both on CAP for assessment of fatty liver and on LSM for the assessment of liver fibrosis.
[Abb. 1 ] bezieht sich auf die primärärztliche Versorgung. Hier ist mit FIB-4 und NFS ein diagnostisches Kriterium gewählt worden, dass flächendeckend in Deutschland vorhanden ist. In der spezialisierten Diagnostik wird LSM und VCTE als initiale Diagnostik aufgeführt.
Third, we would also like to specify to the experts that the FibroScan medical device equipped with both M and XL probe is able to perform measurement of LSM and CAP in 97 % of patients with NAFLD/NASH [1, 7]. In addition, with the recent introduction of the SmartExam software upgrade features, it is now possible to address patients with a skin to liver capsule distance up to 45 mm (compared to 35 mm before). That means the applicability of the FibroScan has expanded and is today stronger than ever before.
In conclusion, we believe that, considering both the scientific evidence and the introduction of this new commercial offer to finally make the technology accessible in primary care, it makes a lot of sense to recommend the use of FibroScan outside of liver clinic as one of the first line tools for the screening of patients with NAFLD/NASH.
References
[1] Eddowes P, Sasso M, Fournier C, Vuppalanchi R, Newsome P. Steatosis and liver stiffness measurements using transient elastography. Hepatology 2016; 64(2): 700.
[2] Siddiqui MS, Idowu MO, Stromberg K, Sima A, Lee E, Patel S et al. Diagnostic Performance of Vibration Controlled Transient Elastography in Liver Transplant Recipients. Clin Gastroenterol Hepatol 2020; 19(2): 367–374.
[3] European Association for the Study of the Liver, Clinical Practice Guideline Panel, Chair, EASL Governing Board representative, Panel members. Reply to: Correspondence on „EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis – 2021 update“. J Hepatol 2021.
[4] Karlsen TH, Sheron N, Zelber-Sagi S, Carrieri P, Dusheiko G, Bugianesi E et al. The EASL–Lancet Liver Commission: protecting the next generation of Europeans against liver disease complications and premature mortality. The Lancet 2021.
[5] Kanwal F, Shubrook JH, Adams LA, Pfotenhauer K, Wai-Sun Wong V, Wright E et al. Clinical Care Pathway for the Risk Stratification and Management of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology 2021; 161(5): 1657–1669.
[6] Lazarus JV, Anstee QM, Hagström H, Cusi K, Cortez-Pinto H, Mark HE et al. Defining comprehensive models of care for NAFLD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2021.
[7] Vuppalanchi R, Siddiqui MS, van Natta ML, Hallinan E, Brandman D, Kowdley K et al. Performance characteristics of vibration-controlled transient elastography for evaluation of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2018; 67(1): 134–144.
Erneut muss hier auf die fehlende Verbreitung von FibroScan und manchmal auch spezialisierter Sonographie in der primärärztlichen Versorgung in Deutschland hingewiesen werden.
Die Aufnahme der LSM als zentrale Diagnostik in der spezialisierten Abklärung der NAFLD ist realistisch und im deutschen Gesundheitssystem abbildbar.
Holstege: Zum Zusammenhang von Ernährung und Adipositas/NAFLD hätte ich mir jedoch noch eine Stellungnahme zum Konsum von hochverarbeiteten Nahrungsmitteln und dem Zuckergehalt in Nahrung und Getränken gewünscht. Auch liegt darin ein gesellschaftlicher Auftrag, den Verkauf dieser „adipogenen“ Nahrungsmitteln zu limitieren. Unten habe ich einige Arbeiten zum Thema eingefügt. Eine Diskussion und weitere Lit.-Hinweise zum Thema finden sich unter:
Holstege A. Klug entscheiden – Perspektiven: Was sind die entscheidenden Ansätze (Key Questions) für die Zukunft? Z Gastroenterol. 2020 Jul; 58(7): 652–658. German. doi: 10.1055/a-1153-9295. Epub 2020 Jul 13. PMID: 32659827.
Le J, Jang C. Genetic Variation in Sugar Metabolism Confers a Protective Metabolic Profile. Gastroenterology. 2022 Jan 8: S0016-5085(22)00 014–2. doi: 10.1053/j.gastro.2022.01.006. Epub ahead of print. PMID: 35007516.
Park WY, Yiannakou I, Petersen JM, Hoffmann U, Ma J, Long MT. Sugar-Sweetened Beverage, Diet Soda, and Nonalcoholic Fatty Liver Disease Over 6 Years: The Framingham Heart Study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021 Nov 6: S1542–3565(21)01178-2. doi: 10.1016/j.cgh.2021.11.001. Epub ahead of print. PMID: 34752964.
Leung CW, Tapper EB. Sugar-sweetened Beverages Are Associated With Increased Liver Stiffness and Steatosis Among Apparently Healthy Adults in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021 May 28: S1542-3565(21)00591-7. doi: 10.1016/j.cgh.2021.05.052. Epub ahead of print. PMID: 34058408; PMCID: PMC8627516.
Schwimmer JB, Ugalde-Nicalo P, Welsh JA, Angeles JE, Cordero M, Harlow KE, Alazraki A, Durelle J, Knight-Scott J, Newton KP, Cleeton R, Knott C, Konomi J, Middleton MS, Travers C, Sirlin CB, Hernandez A, Sekkarie A, McCracken C, Vos MB. Effect of a Low Free Sugar Diet vs Usual Diet on Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Adolescent Boys: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Jan 22; 321(3): 256–265. doi: 10.1001/jama.2018.20579. Erratum in: JAMA. 2019 Aug 6; 322(5): 469. PMID: 30667502; PMCID: PMC6440226.
Bandy LK, Scarborough P, Harrington RA, Rayner M, Jebb SA. Reductions in sugar sales from soft drinks in the UK from 2015 to 2018. BMC Med. 2020 Jan 13; 18(1): 20. doi: 10.1186/s12916-019-1477-4. PMID: 31931800; PMCID: PMC6956503.
Geidl-Flueck B, Hochuli M, Németh Á, Eberl A, Derron N, Köfeler HC, Tappy L, Berneis K, Spinas GA, Gerber PA. Fructose- and sucrose- but not glucose-sweetened beverages promote hepatic de novo lipogenesis: A randomized controlled trial. J Hepatol. 2021 Jul; 75(1): 46–54. doi: 10.1016/j.jhep.2021.02.027. Epub 2021 Mar 6. PMID: 33684506.
Geurtsen ML, Santos S, Gaillard R, Felix JF, Jaddoe VWV. Associations Between Intake of Sugar-Containing Beverages in Infancy With Liver Fat Accumulation at School Age. Hepatology. 2021 Feb; 73(2): 560–570. doi: 10.1002/hep.31611. Epub 2021 Feb 1. PMID: 33140427; PMCID: PMC7898343.
Jegatheesan P, De Bandt JP. Fructose and NAFLD: The Multifaceted Aspects of Fructose Metabolism. Nutrients. 2017 Mar 3; 9(3): 230. doi: 10.3390/nu9030230. PMID: 28273805; PMCID: PMC5372893.
DiStefano JK. Fructose-mediated effects on gene expression and epigenetic mechanisms associated with NAFLD pathogenesis. Cell Mol Life Sci. 2020 Jun; 77(11): 2079–2090. doi: 10.1007/s00018-019-03390-0. PMID: 31760464; PMCID: PMC7440926.
Softic S, Stanhope KL, Boucher J, Divanovic S, Lanaspa MA, Johnson RJ, Kahn CR. Fructose and hepatic insulin resistance. Crit Rev Clin Lab Sci. 2020 Aug; 57(5): 308–322. doi: 10.1080/10408363.2019.1711360. Epub 2020 Jan 14. PMID: 31935149; PMCID: PMC7774304.
Khodami B, Hatami B, Yari Z, Alavian SM, Sadeghi A, Varkaneh HK, Santos HO, Hekmatdoost A. Effects of a low free sugar diet on the management of nonalcoholic fatty liver disease: a randomized clinical trial. Eur J Clin Nutr. 2022 Jan 20. doi: 10.1038/s41430-022-01081-x. Epub ahead of print. PMID: 35058605.
Das Problem der Fruktose-haltigen Getränke wird im Kommentar des Kapitel 4a (Quellen 313–320) diskutiert, zudem im Kapitel Pädiatrie. Zur Vermeidung von Überschneidungen mit anderen Leitlinien wurde auf die DAG, S3 Leitlinie Adipositas (AWMF 050–001) verwiesen, in der hochverarbeitete und zuckerhaltige Nahrungsmittel ausgiebig diskutiert werden. Da die S3 Leitlinie Adipositas unter Beteiligung der DGVS zur Zeit überarbeitet wird, wurde nicht auf einzelne Zitate sondern auf die Leitlinie selbst verwiesen.
Kasper, Nierhoff, Steffen:
Seite 24, Tabelle 5: Kriterien für die klinische Diagnose des metabolischen Syndroms:
Eine Ergänzung der konkreten Grenzwerte für den Taillenumfang der International Diabetes Federation (IDF; Männer ≥ 94 cm, Frauen ≥ 80 cm) bzw. der American Heart Association/National Heart, Lung and Blood Institute (AHA/NHLBI; Männer ≥ 102 cm, Frauen ≥ 88 cm) innerhalb der Tabelle könnte für die Leserschaft hilfreich sein, um diese nicht separat nachschlagen zu müssen. Da sich bei den übrigen Messgrößen ebenfalls stets konkrete Angaben zu Grenzwerten finden, würde so eine einheitliche und informative Darstellungsform erreicht.
Es könnte vielleicht im Text ergänzend darauf hingewiesen werden, dass für die IDF- Grenzwerte Daten zur Prädiktion kardiovaskulärer Ereignisse für Deutschland existieren, die allerdings auch zeigen, dass dann in manchen Populationen die Prävalenz des metabolischen Syndroms > 50 % liegt (Männer > 60 Jahre, Frauen > 65 Jahre) [1, 2].
Die Grenzwerte für den Taillenumfang der IDF und der AHA/NHLBI wurden in der Tabellenlegende ergänzt. Da es hier lediglich um die Definition des MS geht, wurde aus Gründen der Stringens auf eine weitere Diskussion verzichtet werden.
2) Seite 54, Tabelle 6: Differentialdiagnose der Leberverfettung
Aus unserer Sicht sollte in der Zeile „Ernährungsbedingte Ursachen“ der Begriff „Metabolisches Syndrom“ nicht als alleinige Begrifflichkeit aufgeführt werden, sondern um den Zusatz NAFLD ergänzt werden, da diese, wie auch auf Seite 9 aufgeführt, als die hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms angesehen wird und die Ursache der Leberverfettung darstellt. Hierdurch könnten Unklarheiten vermieden werden, zumal mit der Nennung von „T2DM“ und „Alkohol“ die Liste der Differentialdiagnosen einer Leberverfettung vervollständigt wird.
Alternativ könnte man nach Ausschluss einer alkoholinduzierten Steatose und metabolischen Risikofaktoren (primäre NAFLD) dem von Liebe et al. vorgestellten Differentialdiagnostik-Algorithmus zur Abklärung sekundärer Ursachen einer Steatose (sekundäre NAFLD) folgen [3].
Die Arbeit von Liebe et al. wurde berücksichtigt. Die Anregung wurde aufgenommen und „Metabolisches Syndrom“ durch „Fettleber im Rahmen des metabolischen Syndroms“ ersetzt
3) Anmerkung zur Nomenklatur MAFLD/NAFLD:
Angesichts der seit 2020 laufenden internationalen Debatte zur Nomenklatur MAFLD/NAFLD sowie der Tatsache, dass der Begriff MAFLD in der wissenschaftlichen Fachliteratur derzeit sehr präsent ist und verschiedene Fachgesellschaften diese Terminologie bereits übernommen haben, könnte eine kurze inhaltliche Erläuterung der von Eslam et al. vorgeschlagenen MAFLD-Diagnosekriterien für die Leserschaft eine informative Stütze darstellen.
Zudem stellt sich die Frage, ob eine Ergänzung der deutschen Leitlinie für den Fall geplant ist, dass sich im Zuge der aktuellen Abstimmung zwischen der europäischen und amerikanischen Fachgesellschaft eine einheitliche Lösung hinsichtlich einer neuen Terminologie findet? Hierauf könnte ggf. in einer Fußnote und/oder am Ende der Leitlinie hingewiesen werden.
MAFLD Diagnosekriterien wurden bislang von Expertengruppen und Stakeholder Panels erstellt. In der ursprünglichen Fassung der Kommentare ist die Arbeit von Eslam et al. zitiert und die Begründung für ein zumindest vorläufiges Belassen der alten Nomenklatur gegeben. Eine erneute Aufarbeitung erfolgt durch die Steuerungsgruppe sobald sich die internationalen Fachgesellschaften AASLD und EASL positioniert haben.
4) Titel: Leitlinie der aktualisierten S2k-Leitlinie nicht-alkoholische Fettlebererkrankung der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS)
Formell sollte im Titel die Redundanz des Wortes „Leitlinie“ vor Drucklegung korrigiert werden.
Literaturverweise:
1. Schunkert H, Moebus S, Hanisch J, et al. The correlation between waist circumference and ESC cardiovascular risk score: data from the German metabolic and cardiovascular risk project (GEMCAS). Clin Res Cardiol 2008; 97: 827–835.
2. Moebus S, Hanisch JU, Aidelsburger P, Bramlage P, Wasem J, Jöckel K-H. Impact of 4 different definitions used for the assessment of the prevalence of the Metabolic Syndrome in primary healthcare: The German Metabolic and Cardiovascular Risk Project (GEMCAS). Cardiovasc Diabetol 2007; 6: 22.
3. Liebe R, Esposito I, Bock HH, Vom Dahl S, Stindt J, Baumann U, Luedde T, Keitel V. Diagnosis and management of secondary causes of steatohepatitis. J Hepatol 2021; 74:1455–1471.
Der Titel wurde geändert. Hier lag ein Copy paste Fehler vor.
NovoNordisk: Das Verfahren der Leitlinienerstellung ist in dem Dokument sehr transparent dargestellt. 16 Fachgesellschaften, die bei der Versorgung von Menschen mit einer Fettleber klinisch relevant sind, wurden eingebunden. Das Ziel der Leitlinie ist, „in der hausärztlichen, internistischen, ernährungsmedizinischen, chirurgischen, radiologischen, kardiologischen, pädiatrischen und gastroenterologischen Praxis einfach anwendbar zu sein. Darüber hinaus soll die Leitlinie einen Handlungskorridor für häufige Entscheidungen liefern.“ Seite 10).
Zu empfehlen wäre, dass in dem Dokument die Rolle der Endokrinologen und Diabetologen stärker hervorgehoben wird, da diese Berufsgruppen in der jetzigen Leitlinienfassung bisher nur am Rande erwähnt werden. Gerade vor dem Hintergrund, dass diese Berufsgruppe wahrscheinlich die meisten Hochrisikopatienten (Menschen mit Fettleber) betreut, wäre dies von besonderer Bedeutung. In der Leitlinie (Seite 51) wird erwähnt, dass ca. 2/3 aller Patienten mit einem Typ 2 Diabetes eine Fettleber und davon wiederum 1/3 eine NASH ausweisen. Auch haben Diabetologen derzeit die meiste Erfahrung im Umgang mit und Einsatz von Medikamenten, die aktuell am vielversprechendsten scheinen, wie z. B. die GLP-1-Rezeptoragonisten [zur Übersicht siehe 1].
Ziel der Autorengruppe der Konsultationsfassung der Leitlinie war es auch, eine praxisrelevante Leitlinie zu gestalten. So werden diagnostische und spezialisierte Verfahren, inklusive Lebertransplantation ausführlich beschrieben. Hingegen könnte die hausärztliche und allgemein-internistische Vorgehensweise noch etwas deutlicher hervorgehoben werden mit ergänzenden praxisrelevanten Handlungsanweisungen und einem Fokus auf nicht-alkoholische Leberfetterkrankung (NAFLD). Interventionelle Therapieansätze inkl. Lebertransplantation werden ausführlich zusammenfasst. Es wäre zu empfehlen, die medikamentöse Therapie der NAFLD und ihrer Komorbiditäten ausführlicher darzustellen (siehe spezifische Hinweise). Der wichtige Versorgungspfad von der hausärztlichen zur fachärztlichen Versorgungsebene, wie z. B. Screening (1 Seite: Seite 33–34) und diagnostischer Algorithmus (Seite 42–44) könnte stärker betont werden.
Diabetologen und Endokrinologen wurden als Autoren und Arbeitsgruppenleiter sowie gleichberechtigte Mitglieder der Konsensuskonferenz und Delphirunde berücksichtigt. Eine umfassende Diskussion des Zusammenhangs von Diabetes und Fettleber ist erfolgt.
Diese Anregung wurde initial schon umgesetzt. Die Komorbiditäten sind in den Statements des Kapitel Screening genannt; die Empfehlung zum Screening von Patienten mit Diabetes auf eine Fettleber hin, ist Teil einer Empfehlung im Kapitel „Prognose und Screening“. FIB-4 ist Bestandteil des Screening-Algorithmus.
Die [Abb. 2 ] der Leitlinie auf Seite 43 beschreibt einen klinischen Pfad der Risikostratifizierung in der Primärversorgung sehr gut. In der jetzigen Konsultationsfassung werden klinische Risikostratifizierungen der allgemeinen Medizin mit der Elastographie gleichgesetzt. Es wäre zu überdenken, ob der in [Abb. 1 ] der Konsultationsfassung erwähnte Screeningalgorithmus (Seite 36) etwas klarer dargestellt werden könnte. Hier ist die aktuelle Empfehlung der amerikanischen Gesellschaft für Gastroenterologie (AGA) vom November 2021 beispielhaft [2]. Sie fokussiert sich auf Menschen/Patienten mit erhöhtem Risiko (FIB-4) und empfiehlt eine klare Stufendiagnostik, die auch insbesondere die Diabetologen miteinbezieht. Siehe im Folgenden auch [Abb. 1 ], die der Publikation der AGA „Clinical care pathway for the risk stratification and management of patients with nonalcoholic fatty liver disease“ entnommen ist [2].
Begleitende Komorbiditäten oder ihr diesbezügliches Risiko sollten klarer herausgearbeitet werden. Patienten mit Diabetes müssen auf eine Fettleber gescreent werden und umgekehrt. Hier könnte im Kapitel „Prognose und Screening“ der FIB4-Score erwähnt (Seite 33 ff.) empfohlen werden.
Die Integration eines klaren klinischen Pfads mit Berücksichtigung der Diabetologen wäre zu empfehlen und könnte dem auf Seite 9 benannten „therapeutischen Nihilismus“ entgegenwirken.
Es handelt sich bei [Abb. 2 ] nicht wie irrtümlicherweise vom Kommentator angenommen um einen klinischen Pfad der Risikostratifizierung in der Primärversorgung. Dieser Pfad ist in [Abb. 1 ] unter Nennung von FIB-4 abgebildet. FIB-4 ist also bereits Bestandteil der Stufendiagnostik und des Screening-Algorithmus. Ebenso sind Diabetologen in Deutschland auch Teil der primärärztlichen Versorgung. [Abb. 2 ] beschreibt den diagnostischen Algorithmus in der spezialisierten Versorgung (also Gastroenterologie/Hepatologie). Der Stellenwert der Diabetologen wird im Kommentar zum Screeningkapitel umfassend diskutiert: „Ein umfassendes Risikopopulationsscreening in Deutschland kann aufgrund des Zugangs zu den Patienten nur in den Händen der Hausärzte (bzw. primärärztlich versorgenden Ärzte) liegen, ... unterstützt durch Diabetologen und Kardiologen. Diese Ärztegruppe ist besonders geeignet, in der Breite die wesentlichen Risikoerkrankungen für NAFLD zu identifizieren und somit das individuelle NAFLD-Risiko bei diesen Patienten zu bestimmen ...“
[Abb. 1 ]
Abb. 1 Clinical care pathway for the risk stratification and management of patients with nonalcoholic fatty liver disease (AGA, Nov 2021 [2]) [rerif].
Wir empfehlen eine Dosierungsergänzung für Liraglutid und Semaglutid in der gesamten Leitlinie aufzunehmen, da sich die Dosierungen dieser Therapien in Typ 2 Diabetes (Liraglutid 1,2 mg und 1,8 mg/Tag und Semaglutid 0,5 mg, 1,0 mg und 2,0 mg/Woche) und Adipositas (Liraglutid 3,0 mg/Tag und Semaglutid 2,4 mg/Woche) unterscheiden.
Wie in der Leitlinie aufgeführt, konnte für GLP-1-Rezeptoragonisten, wie z. B. Liraglutid und Semaglutid eine effektive Verringerung des Gehalts an Leberfett und der Entzündungsaktivität gezeigt werden. Es ist davon auszugehen, dass hier Effekte der Gewichtsreduktion und mögliche weitere direkte Effekte, z. B. anti-inflammatorische Aktivität, eine Rolle spielen.
Zu empfehlen wäre daher, NAFLD/NASH als Kriterium für die Initiierung einer Differentialtherapie aufzunehmen. Auch wenn Studien mit einer Patientenzahl von < 100 für Liraglutid eher noch klein waren, wurde eine verringerte Progression der Fibrose in der mit Liraglutid behandelten Gruppe deutlich. In einer Phase 2 Studie mit Semaglutid (n = 320) zeigte sich bei einer Dosierung von 0.4 mg/Tag über 72 Wochen bei 59 % der Probanden eine Resolution der NASH ohne eine Verschlechterung der Fibrose (gegenüber 17 % unter Placebo) [18]. Die Fibrosierung wurde nicht signifikant beeinflusst. Dies könnte jedoch mit Studiendauer und der Patientenpopulation zusammenhängen.
Der Hinweis auf unterschiedliche Dosierungen wurde in die Legende der Abb. 3 übernommen.
Generell werden für keine Präparate genaue Dosierungsangaben in Leitlinientexte aufgenommen. Dies bezieht sich auch auf Liraglutid und Semaglutid.
Mit großem Interesse werden entsprechende Studien mit deutlich längerer Laufzeit und klinisch relevanten Endpunkten oder auch GLP-1-basierten Kombinationspräparaten erwartet. Diese könnten neue Zusammenhänge zwischen sogenannter ektoper Fettakkumulation beim metabolischen Syndrom mit seinen Manifestationen, wie z. B. NAFLD und seinen Folgen zeigen [3].
Im Kapitel „medikamentöse Therapie bei Adipositas“ (Seiten 66–67) könnten die Vorteile einer Gewichtsreduktion, wie ebenso in Kapitel 4a empfohlen (Seite 56), erneut erwähnt oder hierauf Bezug genommen werden. Auch auf die Notwendigkeit einer Gewichtsreduktion von mindestens 10 % in Bezug auf NASH und Fibrose (Seite 56) sollte eingegangen werden, insbesondere im Hinblick auf die Unterschiede in der Wirksamkeit der derzeit zugelassenen Antiadiposita. Hierbei konnte insbesondere unter Semaglutid bei Menschen mit Adipositas eine durchschnittliche Gewichtsreduktion von über 10 % (Placebo bereinigt) in Phase 3 Studien gezeigt werden [17], welche laut der Leitlinie für eine Verbesserung der Fibrose notwendig ist
In diesem Kapitel (Seite 67, Absatz 3) sind bisher Therapien aufgelistet, die in Deutschland nicht auf dem Markt verfügbar (Fixdosis-Kombination von Bupropion und Naltrexon) oder nicht zugelassen sind (Fixdosis-Kombination von Phentermin und Topiramat; Lorcaserin). Daher empfehlen wir, diese Behandlungsoptionen an dieser Stelle nicht zu integrieren.
Für SGLT-2-Inhibitoren gilt, dass sie reduzierende Effekte auf die Leberverfettung haben und insbesondere die Herzinsuffizienz als Komorbidität günstig beeinflussen. Patienten mit Herzinsuffizienz weisen ebenso ein hohes Risiko für die NAFLD auf und umgekehrt. Letztere Patientenpopulation ist in der Konsultationsfassung bisher nicht erwähnt, obgleich diese eine wachsende Population darstellt [4, 5].
Die Integration eines klaren klinischen Pfads mit Berücksichtigung der Diabetologen wäre zu empfehlen, und könnte dem auf Seite 9 benannten „therapeutischen Nihilismus“ entgegenwirken.
In der Leitlinie könnte z. B. am Ende des Dokuments auf aktuelle „Gaps of Evidence“ oder Perspektiven für weitere klinische Forschung eingegangen werden. Hier wäre eine Positionierung hinsichtlich gewünschter klinischer hepatologischer Endpunkte für Studien wünschenswert, genauso wie eine Formulierung explorativer Parameter, die eventuell in kardio-renalen Endpunktstudien mit neuen Substanzen zur Adipositas- oder Diabetestherapie mit aufgenommen werden sollten. Auch eine Positionierung zu weiteren klinischen Studien mit der primären Indikation NASH wäre wünschenswert.
Die Steuerungsgruppe wird nach Publikation der Studienergebnisse regelmäßig überprüfen welche Ergebnisse in die Leitlinie einfließen können.
Die nicht-medikamentöse Therapie der Gewichtsreduktion werden im Kapitel 4a abgehandelt. Eine Wiederholung ist aus Stringensgründen hier nicht vorgesehen.
Es handelt sich hierbei um zugelassene Therapieformen in den USA, die im Kommentartext stehen. Es handelt sich nicht um eine Empfehlung.
Die Anmerkung bzgl. Herzinsuffizienz wurde in den Kommentar aufgenommen.
s. o. Diabetologen wurden im Screening und in der Diagnostik berücksichtigt.
Auf diese für einen Review oder State of the Art Artikel wichtigen Hinweise wurde in der Leitlinie bewusst verzichtet. Es handelt sich hier um eine evidenzbasierte Unterstützung von Diagnostik und Therapie.
Novonordisk:
Spezifische Hinweise
Entwurfstext der Leitlinie
Vorgeschlagene Änderung
Begründung (mit Literaturangaben)
GLP-1 Agonisten
GLP-1 Rezeptoragonisten
GLP-1 Rezeptoragonisten binden und aktivieren die GLP-1 Rezeptoren. Somit sind diese Agonisten des GLP-1 Rezeptors [6].
Die Bezeichnung GLP-1 Rezeptoragonist oder GLP-1 Analogon wird statt GLP-1 Agonist eingesetzt. Das Beispiel in der Klammer wird gestrichen. Eine Hinzunahme von „Übergewicht > 27“ ist produktspezifisch und wird nicht eingefügt.
[Abb. 2 ]
Abb. 2
GLP-1 Rezeptoragonisten (Semaglutid 2,4 mg/Woche, Liraglutid 3,0 mg/Tag)
Orlistat
Seit 6. Januar ist Semaglutid 2,4 mg/Woche neben Liraglutid 3,0 mg/Tag als zugelassene Therapie für Menschen mit Übergewicht oder Adipositas von der Europäischen Kommission zugelassen [7].
Legende: … #bislang liegt hier nur eine Zulassung für Liraglutid vor
Der Satz sollte gelöscht werden.
In der Abbildung wurde jetzt neu Liraglutid nur als Beispiel erwähnt. Im Kommentartext wird als GLP-1 Agonist zusätzlich Semaglutid erwähnt.
GLP-1 Agonisten und SGLT2 Inhibitoren sind nur in Kombination mit Metformin zugelassen (bzw. als Monotherapie bei Metformin-Unverträglichkeit). Die nationale Versorgungsleitlinie Typ-2-Diabetes von 2020 sieht bei Typ-2-Diabetes mit Risikofaktoren eine Kombinationstherapie von Metformin + SGLT2 Inhibitoren oder GLP-1 Agonisten vor; ohne Risikofaktoren sogar Metformin-Monotherapie. Die Nationale Versorgungsleitlinie Typ-2-Diabetes (Langfassung, 2. Auflage) ist in der Konsultationsfassung abrufbar unter: https://www.leitlinien.de/mdb/downloads/nvl/diabetes-mellitus/dm-2aufl-konsultation.pdf.
GLP-1 Rezeptoragonisten und SGLT2 Inhibitoren sind als Monotherapie, wenn die Anwendung von Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit oder Kontraindikationen ungeeignet ist, zugelassen, sowie zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes mellitus. Die nationale Versorgungsleitlinie Typ-2-Diabetes von 2021 sieht bei Typ-2-Diabetes mit Risikofaktoren eine Kombinationstherapie von Metformin + SGLT2 Inhibitoren oder GLP-1 Rezeptoragonisten vor; ohne Risikofaktoren Metformin-Monotherapie. Die Nationale Versorgungsleitlinie Typ-2-Diabetes (Langfassung, 2. Auflage) ist abrufbar unter: https://www.leitlinien.de/mdb/downloads/nvl/diabetes-mellitus/dm-2aufl-konsultation.pdf (momentan funktioniert der Link zur Konsultationsfassung nicht, bitte den finalen Link an dieser Stelle integrieren).
Laut der Fachinformation von GLP-1 Rezeptoragonisten Semaglutid [8], Dulaglutid [9] und Liraglutide [10] sowie SGLT2 Inhibitoren Dapagliflozin [11] und Empagliflozin [12] sind sowohl als Monotherapie, wenn Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird, als auch zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes zugelassen.
Die neueste Version der „Nationale VersorgungsLeitlinie Typ-2-Diabetes“ wurde im Jahr 2021 veröffentlicht [13].
Wir empfehlen, das Wort „sogar“ zu löschen, da dies ehr eine subjektive Formulierung darstellt
Die neueste Version der „Nationale VersorgungsLeitlinie Typ-2-Diabetes“ wurde im Jahr 2021 veröffentlicht und sollte an dieser Stelle zitiert werden [13].
Der Satz wurde entsprechend dem Vorschlag gelöscht.
Die neueste Version der nationalen Versorgungsleitlinie wird durch Verweis auf die entsprechende AWMF Internetseite gewährleistet.
Das Wort wurde gestrichen
Eine Therapie mit Semaglutid bei NASH und NASH Fibrose im Stadium F1-F3 (62 % der Patienten hatten einen T2DM) war mit einer häufigeren Resolution der NASH, allerdings ohne signifikante Verbesserung der Fibrose assoziiert [381].
Eine Therapie mit Semaglutid bei NASH und NASH Fibrose im Stadium F1-F3 (62 % der Patienten hatten einen T2DM) ist mit einer signifikanten Resolution der NASH, allerdings ohne signifikante Verbesserung der Fibrose assoziiert [381].
Zitat aus der in der Leitlinie zitierten Publikation [381]:
„This phase 2 trial involving patients with NASH showed that treatment with semaglutide resulted in a significantly higher percentage of patients with NASH resolution than placebo. However, the trial did not show a significant between-group difference in the percentage of patients with an improvement in fibrosis stage.“
Der Kommentar wurde entsprechend geändert.
Zudem zeigten GLP-1 Analoga positive Effekte in kardiovaskulären Endpunktstudien und haben vergleichsweise wenige Kontraindikationen, z. B. Vorliegen oder erhöhtes Risiko für Pankreatitis, Pankreaskarzinom oder C-Zell Karzinom der Schilddrüse.
Kommentar:
Eine konkretere Formulierung von den positiven Effekten der GLP-1 Rezeptoragonisten auf kardiovaskulären Endpunkten in klinischen Studien wäre zu empfehlen.
Vorschlag:
… GLP-1 Analoga positive Effekte in kardiovaskulären Endpunktstudien (3P-MACE, kardiovaskulärer Tod, nicht tödlichen Schlaganfall, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und Gesamtmortalität) und haben vergleichsweise wenige Kontraindikationen …
Mehrere GLP-1 Rezeptoragonisten haben bislang über günstige kardiovaskuläre Ergebnisse berichtet. Einer Metaanalyse zufolge verringerte GLP-1 Rezeptoragonisten die Häufigkeit größerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) um 14 % (HR = 0,86, 95 % CI 0,79–0,94, P = 0,006). GLP-1 Rezeptoragonisten verringerte auch das Risiko eines kardiovaskulären Todes um 13 % (P = 0,016), eines nicht tödlichen Schlaganfalls um 16 % (P = 0,007), einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz um 10 % (P = 0,023) und der Gesamtmortalität um 12 % (P = 0,012) [14]. Die Wirkung von GLP-1 Rezeptoragonisten beschränkt sich nicht nur auf die Verbesserung bekannter kardiovaskulärer Risikofaktoren wie Blutzuckerkontrolle, Dyslipidämie, Gewicht oder arterielle Hypertonie, sondern konnte sich auch positiv auf die Endothelfunktion, koronare Ischämie und Herzversagen auswirken [15]. Darüber hinaus wird in der Nationalen VersorgungsLeitlinie zu Typ 2 Diabetes eine Therapie mit GLP-1 Rezeptoragonisten oder SGLT-2 Inhibitoren in Kombination mit Metformin bei Patienten mit hohem Risiko für diabetesassoziierte kardiovaskuläre und/oder renale Ereignisse oder bei Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung [13].
Dem Vorschlag wurde entsprochen. Der Kommentartext wurde
geändert.
Zudem zeigten GLP-1 Analoga positive Effekte in kardiovaskulären Endpunktstudien und haben vergleichsweise wenige Kontraindikationen, z. B. Vorliegen oder erhöhtes Risiko für Pankreatitis, Pankreaskarzinom oder C-Zell Karzinom der Schilddrüse.
… GLP-1 Rezeptoragonisten haben ebenso vergleichsweise wenige Kontraindikationen, z. B. ein Verdacht auf oder eine bestehende Pankreatitis sowie eine Schwangerschaft und Stillzeit.
Nach der Fachinformationen von Semaglutid [8], Dulaglutid [9] und Liraglutid [10] sind ein Verdacht auf oder eine bestehende Pankreatitis sowie eine Schwangerschaft oder Stillzeit Kontraindikationen für GLP-1 Rezeptoragonisten, nicht jedoch ein Pankreaskarzinom oder ein C-Zell-Karzinom der Schilddrüse.
Der Kommentartext wurde entsprechend geändert.
SGLT2 Inhibitoren sollten bei einer GFR < 60 ml/min in der Dosis reduziert und bei < 45 ml/min abgesetzt werden.
Der Hinweise zu eGFR von SGLT-2-Hemmern sollte aktualisiert werden.
Empagliflozin ist aktuell bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz mit oder ohne Typ 2 Diabetes bis zu einer eGFR von 20 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl von 20 ml/min eine Therapie mit zugelassen [12]. Zudem ist der Therapiebeginn mit Dapagliflozin bei Typ 2 Diabetes, Herzinsuffizienz oder Niereninsuffizienz bis zu einer unteren GFR-Grenze von ≥ 25 ml/min empfohlen [11].
Der Kommentartext wurde vereinfacht. Es wurde auf die jeweiligen Fachinformationen verwiesen.
Aufgrund der günstigen Effekte auf die NASH sollten bei nicht-zirrhotischen NAFLD Patienten mit Adipositas und Indikation zur medikamentösen Gewichtsreduktion Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) Agonisten, z. B. Liraglutid, eingesetzt werden.
Aufgrund der günstigen Effekte auf die NASH sollten bei nicht-zirrhotischen NAFLD Patienten mit Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m2 ) oder Adipositas und Indikation zur medikamentösen Gewichtsreduktion Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) Rezeptoragonisten, z. B. Semaglutid 2,4 mg/Woche und Liraglutid 3,0 mg/Tag, eingesetzt werden.
Seit 6. Januar ist Semaglutid 2,4 mg/Woche neben Liraglutid 3,0 mg/Tag als zugelassene Therapie für Menschen mit Übergewicht oder Adipositas von der Europäischen Kommission zugelassen [7].
Semaglutid wurde in den Kommentartext mit den produktspezifischen Charakteristika aufgenommen.
Dosisangaben werden grundsätzlich nicht in die Leitlinie aufgenommen.
Liegt eine der Indikationen zur Anwendung von Liraglutid oder Orlistat vor, kann die Therapie günstig auf NAFLD bzw. histologisch gesicherter NASH wirken.
Liegt eine der Indikationen zur Anwendung von Semaglutid 2,4 mg/Woche, Liraglutid 3,0 mg/Tag oder Orlistat vor, kann die Therapie günstig auf NAFLD bzw. histologisch gesicherter NASH wirken.
Dosisangaben werden grundsätzlich nicht in die Leitlinie aufgenommen.
Obwohl es keine zugelassenen Medikamente für die Indikation NAFLD mit Adipositas gibt, zeigen klinische Studien bei Patienten mit NASH einen positiven Effekt einer Therapie mit Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) Agonisten, von denen Liraglutid in einer Dosierung von 3,0 mg/Tag s. c. in Deutschland für die Therapie der Adipositas zugelassen ist [405].
Obwohl es keine zugelassenen Medikamente für die Indikation NAFLD mit Adipositas gibt, zeigen klinische Studien bei Patienten mit NASH einen positiven Effekt einer Therapie mit Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) Agonisten, von denen Semaglutid 2,4 mg/Woche s. c. und Liraglutid 3,0 mg/Tag s. c. in Deutschland für die Therapie der Adipositas zugelassen ist [405].
Dosisangaben werden grundsätzlich nicht in die Leitlinie aufgenommen.
Eine aktuelle Studie untersuchte Semaglutid, welches bislang in Deutschland nur zur Therapie des T2DM zugelassen ist, bei NASH.
Eine aktuelle Studie untersuchte Semaglutid, welches bislang in Deutschland zur Therapie von T2DM sowie Übergewicht und Adipositas zugelassen ist, bei NASH.
Der Kommetartext wurde entsprechend geändert.
Die in dieser Phase 2 Studie getesteten täglichen Injektionen entsprechen allerdings einer höheren Dosierung als derzeit in Deutschland zur Behandlung des T2DM (in Kombination mit Metformin) zugelassen ist.
Die in dieser Phase 2 Studie getesteten täglichen Injektionen entsprechen weitgehend der wöchentlichen Dosis (2,4 mg), welche in Deutschland zur Gewichtsregulierung bei erwachsenen Patienten zugelassen ist.
Hinweise zur Dosis von Semaglutid in der Adipostiastherapie wurden aufgenommen.
Neben diesen Therapieoptionen ist in Deutschland noch die Fixdosis-Kombination von Bupropion und Naltrexon zur Gewichtsreduktion zugelassen.
… zugelassen, jedoch auf dem deutschen Markt nicht verfügbar.
Dieser Hinweis könnte für die Leser von Interesse sein.
In den USA sind außerdem die Fixdosis-Kombination von Phentermin und Topiramat sowie Lorcaserin zur Gewichtsreduktion zugelassen. Zu beiden fehlen Daten zur Beeinflussung von NAFL oder NASH [407].
Der Satz könnte gelöscht werden.
Da die Fixdosis-Kombination von Phentermin und Topiramat in Deutschland nicht zugelassen ist, spielt diese Therapie in Deutschland in der Behandlung von Adipositas keine Rolle.
Die Kombinationstherapie wurde aufgenommen, da sie in den USA zugelassen und verfügbar ist.
In Phase 3 befinden sich derzeit Obeticholsäure (FXR-Agonist), Resmetirom (THR-ß Agonist) sowie Aramchol (SCD-1 Inhibitor) …
In Phase 3 befinden sich derzeit Obeticholsäure (FXR-Agonist), Semaglutid (GLP-1 Rezeptoragonist), Resmetirom (THR-ß Agonist) sowie Aramchol (SCD-1 Inhibitor) …
Semaglutid befindet sich aktuell in einer Phase 3 Studie, in der Semaglutid versus Placebo in Menschen mit NASH untersucht wird [16].
Die genannte Studie wurde in der Tabelle ergänzt.
Aufgelistete Studien mit GLP-1 Rezeptoragonisten
Aufnahme der laufenden Phase 3 Studie mit Semaglutid in Menschen mit NASH in der Tabelle (siehe unten), Korrektur der Wirkstoffangabe der Phase 2 Studie mit Semaglutid (0.1–0.4 mg) und Korrektur der Ergebnisse der LEAN Studie in der Tabelle
