ZNS- und Nebennierenmetastasen bei Merkelzellkarzinom – ein besonderer Fall

Zusammenfassung

Das Merkelzellkarzinom ist ein hochaggressiver, seltener Hauttumor. Bei Erstdiagnose bestehen bereits bei 30% der Patienten loko-regionäre Lymphknotenmetastasen. Fernmetastasen finden sich häufig in entfernten Lymphknotenstationen, der Haut, den abdominellen Organen und den Knochen. Bei Auftreten von Fernmetastasen reduziert sich das 5-Jahres-Überleben auf 18%. Wir berichten über eine Patientin mit Merkelzellkarzinom, die ein Jahr nach Erstdiagnose Fernmetastasen im ZNS und den Nebennieren entwickelte. Beide Lokalisationen sind bisher selten beschrieben. Therapeutisch kamen Radiatio, Radiochirurgie und eine Immuntherapie mit Avelumab zum Einsatz. Während sich hierunter eine komplette Remission der Hirnfiliae zeigte, führte ein rasanter Progress der Nebennierenmetastasen zur Umstellung auf eine palliative platinbasierte Chemotherapie.

Abstract

Merkel cell carcinoma is a highly aggressive but rare malignancy of the skin. At the time of initial diagnosis, 30% of the patients already have loco-regional lymph node metastases. Distant metastases are commonly found in other lymph nodes stations, the skin, abdominal organs and bones. In distant metastases the 5-year overall survival (OS) is reduced to 18%. We report on a patient with Merkel cell carcinoma who developed distant metastases of the brain and the adrenal glands one year after initial diagnosis. Both are rare locations. Radiotherapy, radiosurgery and immunotherapy with Avelumab were applied, showing good response especially for the brain metastases. However fast progression of the metastases in the adrenal glands finally led to readjustment to a palliative platin-based chemotherapy.

Schlüsselwörter

Merkelzellkarzinom - Metastasen - Avelumab - Radiatio - ZNS

Keywords

Merkel cell carcinoma - metastases - Avelumab - radiotherapy - CNS metastases

Einleitung

Das Merkelzellkarzinom ist ein seltener, hochaggressiver maligner Tumor der Haut. In den letzten Jahrzehnten wurden besonders in der älteren Bevölkerung steigende Inzidenzen beobachtet [1]. Als Auslöser des Merkelzellkarzinoms werden Exposition mit ultraviolettem (UV) Licht, Immunsuppression und eine Infektion mit dem Merkelzell-Polyomavirus diskutiert [2]. Klinisch imponiert meist ein solitärer, rötlich bis bläulicher kutaner Knoten mit schnellem Wachstum. Betroffen sind meist Körperregionen mit hoher UV-Exposition wie die Kopf-Hals-Region [2].

Die aktuelle Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) empfiehlt bei Erstdiagnose zur Ausbreitungsdiagnostik die Untersuchung der loko-regionären Lymphknotenstationen mittels Lymphknotensonografie sowie eine Schnittbildgebung zur Detektion von Fernmetastasen [3]. Therapeutisch wird die komplette Exzision und je nach Stadium und anatomischen Möglichkeiten eine Nachexzision von 1–2 cm empfohlen

[3]

. Bei fehlendem Nachweis von lokalen, Lymphknoten- oder Fernmetastasen sollte zur Ausbreitungsdiagnostik eine Sentinel-Lymphknotenbiopsie durchgeführt werden [3]. In fortgeschrittenen Stadien können eine Radiatio sowie eine Chemo- oder Immuntherapie zum Einsatz kommen [3].

Das Auftreten von Fernmetastasen reduziert das 5-Jahres-Überleben auf 18% [4].

Fallbericht

Wir berichten über eine 61-jährige Patientin, die sich mit Verdacht auf ein Merkelzellkarzinom des rechten Ellenbogens in unserem Hauttumorzentrum vorstellte. Als Vorerkrankung bestand eine arterielle Hypertonie. Darüber hinaus berichtete die Patientin von einem ausgeprägten Pyoderma gangränosum von der Kindheit bis in die Adoleszenz. Dies habe an den Unterschenkeln, am Gesäß und den Armen bestanden und zu teils monatelanger Hospitalisierung geführt. Systemisch sei es mit Dexamethason behandelt worden.

Nach Exzision und Diagnosesicherung erfolgte die Nachexzision mit 2 cm Sicherheitsabstand. Im Sentinel-Lymphknoten axillär rechts konnten keine Tumorzellen nachgewiesen werden. Das Staging bei Erstdiagnose mittels Computertomografie (CT), zerebraler Magnetresonanztomografie (cMRT) und Lymphknotensonografie zeigte keine eindeutigen Fernmetastasen. Folglich befand sich die Patientin bei Erstvorstellung im Stadium IA (pT1pN0M0) nach dem AJCC Cancer Staging Manual 2017. Postoperativ erfolgte die adjuvante Radiatio der Primärregion und des Lymphabflussgebietes mit insgesamt 50,0 Gray. Die Patientin wurde zur Tumornachsorge in unserem Hauttumorzentrum angebunden.

Ein Jahr nach Erstdiagnose gab die Patientin zunehmende Kopfschmerzen an. Im cMRT wurden 4 zerebrale Filiae mit einer maximalen Ausbreitung von 8 × 7 mm nachgewiesen ([Abb. 1] b). Darüber hinaus zeigten sich im Stamm-CT neu abgrenzbare, große Raumforderungen der linken (5,9 × 5,8 × 5,2 cm) und rechten Nebenniere (4,1 × 5,4 × 5,7 cm) ([Abb. 1] a). In der Blutuntersuchung waren die Neuronen-spezifische Enolase (NSE) (510,0 µg/l) und Chromogranin A (298,7 ng/ml) deutlich erhöht.

Abb. 1 a CT-Abdomen mit Kontrastmittel ein Jahr nach Erstdiagnose: Beidseitige Nebennierenmetastasen (Kreis); b cMRT mit Kontrastmittel ein Jahr nach Erstdiagnose: Exemplarisch repräsentative Schnittbildebene mit 2 der 4 intrazerebralen Filiae (Pfeile).

Aufgrund des hochgradigen Verdachts auf Metastasen des Merkelzellkarzinoms führten wir eine CT-gesteuerte Punktion der rechten Nebennierenraumforderung durch. Histopathologisch zeigte sich eine atypische Infiltration aus mittelgroßen Zellen. Das Zytoplasma war sehr schmal mit zugunsten der Zellkerne verschobener Zell-Plasma-Relation und hyperchromatischen Kernen. Ki67-Antigen war in bis zu 90% der Zellen exprimiert. Immunhistochemisch zeigten die Zellen eine perinukleäre, diffus verteilte, punktförmige Zytokeratin-20-Expression ([Abb. 2] a). Zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung von einem kleinzelligen Lungenkarzinom führten wir eine immunhistochemische Färbung mit dem Thyreoid-Transkriptionsfaktor-1 (TTF-1) durch. Aufgrund der hier fehlenden Immunreaktion ([Abb. 2] b) und des Nachweises der Zytokeratin-20-Expression konnte die Diagnose einer Metastase des vorbekannten Merkelzellkarzinoms gesichert werden.

Abb. 2 a Immunhistochemische Färbungen: Zytokeratin-20-positive Reaktion; b Thyreoid-Transkriptionsfaktor-1-negative Reaktion.

Bei gesichertem Merkelzellkarzinom Stadium IV (pT1pN0M1c) mit Nachweis von Nebennierenmetastasen und intrazerebralen Filiae entschieden wir uns bei ECOG 0 für einen multimodalen therapeutischen Ansatz. Es erfolgte eine radiochirurgische Cyberknife-Behandlung der intrazerebralen Filiae (jeweils 1 × 20 Gray). Begleitend leiteten wir eine Immuntherapie mit Avelumab (Bavencio) 800 mg alle 2 Wochen ein. Beide Therapiemodalitäten zeigten keine nennenswerten Nebenwirkungen.

Bereits nach 3 Monaten und 5 Gaben Avelumab zeigte sich eine partielle Remission mit Größenregredienz der Nebennierenmetastasen und kompletter Remission der zerebralen Filiae.

Zwei Monate später entwickelte die Patientin starke rechtsbetonte Rücken- und Flankenschmerzen. Als bildmorphologisches Korrelat zeigte sich im Stamm-CT ein Progress der Nebennierenraumforderung rechts auf eine Größe von 10 × 7,7 cm. Es bestand der Verdacht auf eine Infiltration des Leberparenchyms, der rechten Niere und der Gallenblase. Darüber hinaus zeigte sich eine Stenosierung der Vena cava inferior, der Vena portae sowie der rechten Vena und Arteria renalis ([Abb. 3] a). Der Befund wurde als inoperabel eingestuft. Es erfolgte eine palliative Radiatio der Nebennierenmetastase rechts (40 Gray) unter Fortführung der Immuntherapie mit Avelumab.

Abb. 3 CT-Abdomen mit Kontrastmittel vor (a) und 2 Monate nach (b) Radiatio der Nebennierenmetastase rechts: deutliche Größenregredienz.

Im darauffolgenden Staging zeigte sich ein gemischtes Ansprechen mit deutlicher Größenregredienz der rechten Nebennierenmetastase und konstanter Darstellung der linken Nebennierenmetastase ([Abb. 3] b). Im cMRT zeigte sich eine neue, ca. 1,5 mm große Hirnfilia subkortikal links frontal. Diese wurde aufgrund der geringen Größe verlaufskontrolliert.

Drei Monate später war die Hirnfilia subkortikal nicht mehr sicher abgrenzbar. Es zeigte sich jedoch ein deutlicher Progress der Nebennierenmetastase rechts mit Infiltration der Leber und des Zwerchfells. Im interdisziplinären Tumorboard wurde bei ausgeschöpfter Strahlendosis und Inoperabilität die Einleitung einer palliativen Chemotherapie mit Carboplatin und Etoposid empfohlen.

Diskussion

Der vorgestellte Patientenkasus beschreibt einen besonders aggressiven Verlauf eines Merkelzellkarzinoms mit schneller Fernmetastasierung und seltener Lokalisation der Metastasen. Bei Erstdiagnose konnten im Sentinel-Lymphknoten keine Tumorzellen nachgewiesen werden. Stattdessen entwickelte die Patientin ein Jahr nach Erstdiagnose primär Fernmetastasen. Die Häufigkeit eines positiven Sentinel-Lymphknotens bei Erstdiagnose wird mit ca. 30% beschrieben [5], scheint jedoch mit steigendem Tumordurchmesser zuzunehmen [6]. Fernmetastasen treten meist im 1.–2. Jahr, spätestens jedoch bis zum Abschluss des 5. Jahres nach Erstdiagnose auf [7]. Eine Fernmetastasierung vor einer lymphogenen Metastasierung, wie in unserem Fall, ist selten. Song et al. beobachteten eine primäre Fernmetastasierung nur in 13% der Fälle [7].

Im hier beschriebenen Patientenkasus wurden die Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS) und den Nebennieren festgestellt. Beides sind seltene Lokalisationen für Fernmetastasen bei Merkelzellkarzinom. Von 1983–2017 wurden insgesamt nur 27 Fallbeschreibungen von Merkelzellkarzinomen mit ZNS-Metastasierung publiziert [8]. In anderen retrospektiven Studien zeigten sich ZNS-Metastasen mit einer Häufigkeit von 3–5%, Nebennierenmetastasen waren mit 2% noch seltener [4] [7].

Häufig beschriebene Lokalisationen von Fernmetastasen sind dagegen die entfernten Lymphknotenstationen, die abdominellen Organe, Knochen und Haut [7]. Treten Fernmetastasen auf, betrifft dies in der Mehrzahl der Fälle nur ein Organsystem [4]. Sollten, wie im vorliegenden Fall, mehrere Organsysteme betroffen sein, handelt es sich meist um zwei Organsysteme [4].

Im vorgestellten Kasus wurden verschiedene Therapiemodalitäten genutzt und kombiniert. Mit dem Immuncheckpoint-Inhibitor Avelumab wurde 2017 die erste Systemtherapie für das metastasierte Merkelzellkarzinom von der europäischen Arzneimittelbehörde zugelassen, nachdem sich in den Zulassungsstudien sowohl in der Erst- als auch Zweitlinientherapie ein deutlich besseres Ansprechen gegenüber herkömmlichen Zytostatika zeigte [9] [10]. In unserem Fall zeigte sich unter Avelumab für 5 Monate kein Krankheitsprogress. Dies entspricht in etwa den Ergebnissen der Zulassungsstudie in der Erstlinientherapie (4,1 Monate) [9], weicht jedoch von publizierten Real-World-Daten (8,6 Monate) [11] ab. Ergänzend erfolgte eine konventionelle Radiotherapie der Nebennierenmetastase rechts sowie eine Cyber-Knife-Bestrahlung der Hirnfiliae. Da das Merkelzellkarzinom ein strahlensensitiver Tumor ist, entspricht die Kombination von Immuntherapie und Radiatio den Empfehlungen der AWMF-Leitlinie in palliativer, inoperabler Situation [3]. Die Cyber-Knife-Therapie zeigte in Kombination mit Avelumab ein hervorragendes und andauerndes Ansprechen mit bis dato kompletter Remission der Hirnfiliae. Die Nebennierenmetastasen hingegen zeigten nur ein vorübergehendes Ansprechen auf Avelumab und die konventionelle Radiatio.

Der vorgestellte Kasus und die Einordnung in die aktuelle Studienlage unterstreichen die Notwendigkeit einer bedachten und validierten Tumornachsorge bei Patienten mit Merkelzellkarzinom.

Die aktuelle AWMF-Leitlinie weist zu Recht auf die dünne Studienlage bezüglich der Tumornachsorge hin [3]. Aktuell werden vierteljährliche Nachsorgeuntersuchungen in den ersten 2 Jahren nach Erstdiagnose empfohlen [3]. Diese sollte eine Lymphknotensonografie und, in Abhängigkeit vom Sentinel-Lymphknotenstatus, vierteljährliche (positiv) oder jährliche (negativ) Schnittbildgebungen umfassen [3].

Dem ist gegenüberzustellen, dass bei jedem zehnten Patienten mit Metastasierung die Fernmetastasierung ohne vorherige Lymphknotenmetastasierung stattfindet. Darüber hinaus treten 50% der Fernmetastasen im ersten Jahr und 70% der Fernmetastasen bis zum Ende des zweiten Jahres nach Erstdiagnose auf [4] [7].

Aufgrund dessen wäre in Einzelfällen auch bei negativem Sentinel-Lymphknoten, wie im vorgestellten Kasus, eine individuelle Ausweitung der Tumornachsorge mit halbjährlicher Schnittbildgebung sinnvoll.

Interessenkonflikt

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Danksagung

Wir bedanken uns bei Frau Dr. med. Tina Junkers, Oberärztin Fachbereich Pathologie Vivantes Klinikum Neukölln, für die Erstellung der Fotografien der immunhistochemischen Färbungen.

• Literatur

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Publication History

Article published online:
24 October 2022