Okuläre Nebenwirkungen bei adjuvanten Melanomtherapien

Zusammenfassung

Das Maligne Melanom hat in den letzten Jahren eine deutliche Erweiterung des Behandlungsspektrums erfahren. Neue adjuvante und palliative Therapiekonzepte mittels BRAF-/MEK- und Checkpoint-Inhibitoren erzielen zudem eine deutliche Verbesserung der Behandlungsergebnisse. Durch den vermehrten Medikamenteneinsatz mit neuen Wirkmechanismen kommt es gleichzeitig zur Häufung von bis dato eher seltenen und untypischen Nebenwirkungen. Wir berichten über zwei Patienten mit okulären Nebenwirkungen bei adjuvanter Therapie bei Malignem Melanom.

Eine biokuläre Glaskörperblutung nach adjuvanter Therapie mit BRAF-/MEK-Inhibitoren kann mittels mehrerer ophthalmologischer Operationen behandelt werden. Ein dadurch hocheingeschränkter Visus verbessert sich so auf einen regelrechten Visus.

Unser zweiter Patient hat durch eine adjuvante Therapie mit einem Checkpoint-Inhibitor eine medikamenteninduzierte komplette Abduzenzparese entwickelt. Diese ist unter einer Prednisolonstoßtherapie komplett reversibel.

Eine adäquate Risiko-Nutzen-Analyse für jeden Patienten ist besonders bei der adjuvanten Therapie notwendig.

Abstract

There has been an immense development of the treatment spectrum of the malignant melanoma in the recent years.

New adjuvant and palliative therapy concepts containing BRAF-/MEK- and checkpoint inhibitors have shown a significant improvement in treatment outcomes.

Increased use of drugs with new mechanisms of action is leading to an increase in side effects that have been rather rare and atypical to date. In this report we discuss two patients with ocular adverse events during adjuvant melanoma therapy.

A biocular vitreous haemorrhage after adjuvant therapy with BRAF-/MEK inhibitors can be treated by means of several ophthalmological operations. A severely impaired visual acuity could be improved to a normal visual acuity.

Our second patient case developed drug-induced complete abducens paresis due to adjuvant therapy with a checkpoint inhibitor. This was completely reversible under prednisolone therapy.

An adequate risk-benefit analysis for each patient is particularly necessary for adjuvant therapy.

Schlüsselwörter

Malignes Melanom - Checkpoint-Therapie - Target-Therapie - okuläre Nebenwirkungen - biokuläre Glaskörperblutung - Abduzenzparese

Keywords

malignant melanoma - therapy with BRAF/MEK inhibitor - therapy with checkpoint inhibitors - ocular adverse events - biocular vitreous haemorrhage - complete abducens paresis

Einleitung

Das Maligne Melanom gehört aufgrund seiner frühen lympho- und hämatogenen Metastasierung zu einer der bösartigsten Tumorentitäten des Menschen. Im Jahr 2018 lag es für Frauen auf Platz 4 und für Männer auf Platz 5 der häufigsten soliden Tumorentitäten in Deutschland [1].

Das postoperative adjuvante und palliative Therapiekonzept des Malignen Melanoms hat sich seit einigen Jahren durch die Therapie mit BRAF-/MEK-Inhibitoren und Checkpoint-Therapien deutlich erweitert und verbessert. Mit dem vermehrtem Einsatz dieser Medikamente werden auch immer häufiger neue unerwünschte bis dato seltene Nebenwirkungen detektiert. Wir möchten hier okuläre Nebenwirkungen unter adjuvanter Therapie bei zwei Patienten mit Malignem Melanom vorstellen.

Kasuistik Glaskörperblutung bei adjuvanter Therapie unter BRAF-/MEK-Inhibitoren (Trametinib und Dabrafenib) bei Malignem Melanom

Ein 76-jähriger Patient stellt sich mit der Erstdiagnose eines Malignen Melanoms an der Vertex in unserer Klinik vor. Die Tumordicke beträgt 3,65 mm ohne Ulzerationen mit 2/mm² Mitosen. Die Sentinel-Lymphknotenbiopsie zervikal rechts und nuchal links zeigt tumorfreie Lymphknoten. Das Staging kann bis auf kontrollbedürftige pulmonale Rundherde (≤8 mm) keine malignitätssuspekten Befunde aufweisen, sodass unser Patient damals in ein Stadium IIA (pT3a, N0, M0) nach American Joint Committee on Cancer (AJCC) 2009 eingeteilt wird. Eine Interferon-Therapie ist nicht gewünscht.

Im Rahmen der regelrechten Nachsorgen zeigen sich 18 Monate nach Erstdiagnose 4 kutane Intransit-Metastasen am Kapillitium sowie eine Lymphknotenmetastase frontal links, die exzidiert werden. Das übrige Ganzkörperstaging zeigt einen regelrechten Befund. Damit befindet sich unser Patient nun im Stadium IIIB (pT3a, N1c, M0) nach AJCC 2017. Entsprechend dem Beschluss der interdisziplinären Tumorkonferenz wird bei positiver BRAF-Mutation eine adjuvante Target-Therapie mit Trametinib und Dabrafenib eingeleitet.

Vier Monate später wird die Therapie aufgrund eines respiratorischen Infekts für 2 Wochen pausiert. Einen Tag nach der Wiedereinleitung entwickelt der Patient Fieber mit Schüttelfrost sowie eine Dyspnoe, und es kann ein Abfall der Sauerstoffsättigung festgestellt werden. Röntgenologisch zeigen sich Infiltrate, die mit einer ambulant erworbenen Pneumonie vereinbar sind. Zudem werden hypertone Blutdruckwerte gemessen (>200/100 mmHg) und der Patient berichtet von einer rapide zunehmenden Sehverschlechterung beider Augen.

Es erfolgt eine Antibiotikatherapie und erneut wird die Target-Therapie pausiert. In der Klinik für Augenheilkunde werden dichte Glaskörpereinblutungen sowohl in der Spaltlampenuntersuchung als auch in der Sonografie des Auges nachgewiesen ([Abb. 1], [Abb. 2]) sowie ein hochgradig eingeschränkter Visus (rechtes Auges: 1/40-Handbewegungen, linkes Auge: 1/25–1/10) auf beiden Augen. Drei Monate lang unterläuft der Patient diverse ophthalmologische operative Therapien (Vitrektomien, Katarakt-Operationen, Operation bei Netzhautablösung). Nach den Operationen erlangt er einen regelrechten Visus von 100% und 120%.

Abb. 1 Spaltlampenuntersuchung bei Glaskörperblutung (Pfeil).

Abb. 2 Sonografie mit Hämorrhagie (Pfeil).

Aufgrund dieser schwerwiegenden Nebenwirkungen (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 3) und einem stabilen Staging-Befund wird auf eine erneute Einleitung der Target-Therapie verzichtet.

Epikritische Einschätzung

Als kausale Ursache steht die Glaskörperblutung in einem direkten zeitlichen Zusammenhang mit der Wiedereinleitung der Target-Therapie.

Dabei sind okuläre Nebenwirkungen charakteristisch v.a. für die Therapie mit MEK-Inhibitoren. Besonders typisch sind hierbei die MEK-Retinopathien, die durch die Netzhauttoxizität der MEK-Inhibitoren zu erklären sind [2].

Differenzialdiagnostisch werden andere mögliche Ursachen ausgeschlossen. Eine arterielle Hypertonie als mögliche Genese kann nach einer erfolgten 24h-Blutdruck-Messung und in interdisziplinärer Zusammenarbeit mit unseren internistischen Kollegen als eher unwahrscheinlich angenommen werden, da der Hypertonus schon längere Zeit besteht und nicht erst neu aufgetreten ist.

Eine Gerinnungsstörung als mögliche Ursache kann laborchemisch (Thrombozytenfunktionsstörung) und nach Rücksprache mit der Hämatosiologie ebenfalls ausgeschlossen werden.

Eine parainfektiöse Genese bei kurz bestehender akuter Pneumonie wird von ophthalmologischer Seite als unwahrscheinlich eingeordnet.

In Zusammenschau aller Befunde sowie der aktuellen Studienlage sehen wir die Glaskörper-Blutung als Nebenwirkung der Target-Therapie an.

Kasuistik Komplette Abduzenzsparese bei adjuvanter Therapie unter Checkpoint-Inhibitoren (Nivolumab) bei Malignem Melanom

Unser zweiter Fall handelt von einem 69-jährigen Patienten mit einem Malignen Melanom an der rechten Flanke. Die Sentinel-Lymphknotenbiopsie kann sowohl im Abstromgebiet thorakal (3,7 mm) als auch axilliär rechts (1,4 mm) jeweils einen positiven Lymphknoten nachweisen. Der Patient erhält daraufhin eine Lymphadenektomie axilliär rechts mit Einbezug des thorakalen Gebietes. Histologisch zeigen sich keine weiteren Lymphknotenmetastasen. Das Ganzkörperstaging ist unauffällig. Er befindet sich somit in einem Stadium III C (pT3a, N2c, M0) nach AJCC 2017. Bei negativen BRAF-Status wird eine adjuvante Immuntherapie mit Nivolumab eingeleitet.

Im Mai 2019 entwickelt der Patient eine komplette Abduzensparese rechts ([Abb. 3]). Nach interdisziplinärer neurologischer und ophthalmologischer Diagnostik stellen wir die Diagnose einer medikamenteninduzierten Abduzensparese und führen eine Prednisolonstoßtherapie (1 mg/kg/KG) über 5 Tage durch, wodurch die Abduzenzparese innerhalb von 5 Wochen Therapie komplett rückläufig ist. Aufgrund der Immunsuppression, eines weiterhin stabilen Stagings sowie der unerwünschten Arzneimittelwirkung wird die adjuvante Immuntherapie nicht erneut eingeleitet.

Abb. 3 Patient mit einer medikamenteninduzierten kompletten Abduzenzparese rechts unter einer Therapie mit Nivolumab.

Diskussion

Okuläre Nebenwirkungen treten besonders häufig unter BRAF-/MEK-Inhibitoren und vereinzelt bei Checkpoint-Therapien auf und sind meist reversibel und häufig asymptomatisch [3].

BRAF-/MEK-Inhibitoren

Okuläre Nebenwirkungen bei Therapien mit BRAF-/MEK-Inhibitoren treten frühzeitig nach Beginn der Therapie auf. Häufig innerhalb von Stunden, Tagen oder Wochen [4] [5]. So konnte auch bei unserem Patienten ein rascher Symptombeginn nach Wiedereinleitung der Therapie beobachtet werden.

Pathogenetisch wird als Ursache der Nebenwirkungen ein Zusammenspiel von mehreren Faktoren angenommen. Aktuell geht man von einer Kombination aus der Störung der Blut-Retina-Schranke, einer gesteigerten Entzündungsaktivität, vermehrtem oxidativem Stress sowie einer prothrombotischen Genese aus [2] [6].

Dabei wird die Flüssigkeitsverteilung durch die MEK-Hemmung verändert, wobei der MAPkinase-Pathway die Tight junctions zwischen den Zellen des retinalen Pigmentepithels reguliert. I.d.R. treten diese MEK-Retinopathien, wie auch in unserem Fall, symmetrisch und biokulär auf [7].

Die okuläre Nebenwirkung unseres Patienten fällt unter den Oberbegriff der retinalen Pigmentepithelablösungen und wird bei 29,6% der Patienten beschrieben. Zu den retinalen Pigmentepithelablösungen zählen auch Retinopathien, Netzhautablösungen, subretinale Flüssigkeit, Makulaödeme und Chorioretinopathien. Diese hohe Rate von okulären Nebenwirkungen zeigt meist kein klinisches Korrelat und lässt sich nur in aufwendigen Reihenuntersuchungen nachweisen. 21,1% der Patienten weisen eine CTCAE Grad 1 (asymptomatische) Ausprägung auf. Nebenwirkungen vom CTCAE Grad 3, wie bei unserem Patienten, treten in 1,8% der Patientenfälle auf [8].

Eine typische Nebenwirkung ist das „Verschwommen-Sehen“. Sie tritt bei drei häufigen Wirkstoffkombinationen der BRAF-/MEK-Inhibitoren (Dabrafenib und Trametinib D+T, Vemurafenib und Cobimetinib V+C und Encorafenib und Binimetinib E+B) auf (D+T 4,9%; V+C 11,3%; E+B 15,6%) [8] [9] [10].

Auch eine Konjunktivitis, ein trockenes Auge sowie eine Uveitis sind unter einer Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren beschrieben [11].

Schwerwiegende Nebenwirkungen (CTCAE Grad 3–4) sind sehr selten (0,5–2% der Patienten) [8] [9] [10].

So gehört unser Patient zu den wenigen, die eine schwerwiegende okuläre Nebenwirkung entwickelt haben. Anhand der Zahlen zeigt sich jedoch, dass okuläre Nebenwirkungen viele Patienten betreffen und ein besonderes Augenmerk auf der Anamnese und körperlichen Untersuchung der Patienten unter Target-Therapie notwendig ist. Die explizite Frage des Arztes nach okulären Symptomen ist besonders angesichts der häufigen asymptomatischen oder lediglich leicht symptomatischen Ausprägung von Bedeutung. Eine frühzeitige Vorstellung in der Ophthalmologie kann eine sichere Diagnosestellung und schnelle Therapieeinleitung gewährleisten.

Checkpoint-Inhibitoren

Bei Therapien mit Checkpoint-Inhibitoren sind okuläre Nebenwirkungen seltener als bei einer Target-Therapie.

Eine autoimmune Neuropathie, zu der die Abduzenzparese unseres Patienten zählt, zeigt sich unter einer Therapie mit Nivolumab gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100) [12].

Periphere Neuropathien werden sowohl in den Therapien der Wirkstoffe Nivolumab, Pembrolizumab und Ipilimumab häufig (≥1/100 bis <1/10) beobachtet.

Häufig bis gelegentlich wird das „Verschwommen-Sehen“ bei allen drei Wirkstoffen angegeben (≥1/1000 bis <1/100) [12] [13] [14] [15].

Am häufigsten wird das Auftreten einer Uveitis beschrieben. So entwickeln 1% bzw. <1% der Patienten unter einer Therapie mit Nivolumab bzw. Pembrolizumab eine Uveitis [12] [14]. Auch bei Ipilimumab sind die Uveitiden die häufigsten okulären Nebenwirkungen [13] [16].

Unser Patient hat mit seiner Abduzenzparese eine eher seltenere Nebenwirkung entwickelt. Diese bisher wenig beachteten Nebenwirkungen können für den Patienten zu einer deutlichen Einschränkung führen, sodass eine frühe Diagnosestellung wichtig ist.

Allgemeines Vorgehen

Aufgrund des zunehmenden Wissens von okulären Nebenwirkungen wird in der neuen Leitlinie des Malignen Melanoms eine ophthalmologische Untersuchung vor Einleitung einer Kombinations- oder Monotherapie mit MEK-Inhibitoren empfohlen. Generell sollen okuläre Kontraindikationen wie ein Diabetes mellitus, eine Hypertonie, ein unkontrolliertes Glaukom und eine okuläre Hypertension ausgeschlossen werden, um eine Gefährdung des Patienten zu verringern [17].

Bei vorbestehenden okulären oder neurologischen Erkrankungen sollte bei der Einleitung von Checkpoint-Therapie das Risiko für den Patienten individuell erwogen und der Patient über das höhere Risiko aufgeklärt werden.

Im Verlauf müssen zeitnah ophthalmologische Untersuchung immer bei neuem Auftreten von okulären Symptomen wie z.B. Visusverschlechterung, Rötung des Auges, Verschwommen- oder Flecken-Sehen erfolgen. Die Therapie soll dann zunächst unterbrochen werden und erst nach interdisziplinärer Rücksprache wiederaufgenommen oder umgestellt werden [17].

Zusammenfassend zeigen die hier beschriebenen schweren Fallbeispiele, dass mögliche okuläre Nebenwirkungen und Kontraindikationen im Rahmen einer Risiko-Nutzen-Analyse besonders beachtet werden müssen und Patienten vor Einleitung einer adjuvanten Therapie ausführlich über diese Nebenwirkungen aufgeklärt werden sollen.

Contributorsʼ Statement

Die Kasuistik wurde am 07.10.2020 im Rahmen der 36. Hautkrebskonferenz des Vivantes Hauttumorzentrums Berlin als Vortrag präsentiert.

Interessenkonflikt

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

• Literatur

• 1 Zentrum für Krebsregisterdaten im Robert Koch-Institut. Bericht zum Krebsgeschehen in Deutschland 2017/2018. Accessed March 13, 2022 at: https://edoc.rki.de/bitstream/handle/176904/9042/krebs_in_deutschland_2021.pdf%3Bjsessionid%3D3B7086E853920E599859A5232A68DFA9.pdf?sequence=1&isAllowed=y
• 2 Méndez-Martínez S, Calvo P, Ruiz-Moreno O. Ocular adverse events associated with MEK inhibitors. Retina 2019; 39: 1435-1450
• 3 Heinzerling L, Eigentler T, Fluck M. Tolerability of BRAF/MEK inhibitor combinations: adverse event evaluation and management. ESMO Open 2019; 4: e000491
• 4 Francis J, Habib L, Abramson D. Clinical and morphologic characteristics of MEK inhibitor-associated retinopathy: differences from central serous chorioretinopathy. Ophthalmology 2017; 124: 1788-98
• 5 Urner-Bloch U, Urner M, Stieger P. Transient MEK inhibitor-associated retinopathy in metastatic melanoma. Ann Oncol 2014; 25: 1437-41
• 6 Huang W, Yang A, Matsumotot D. A mitogen-activated protein kinase kinase inhibitor, produces ocular toxicity in a rabbit animal model of retinal vein occlusion. J Ocul Pharmacol Ther 2009; 25: 519-30
• 7 Pleyer U. Veränderungen und Risiken neuer immunbasierter Tumortherapien. Der Augenspiegel 2020; 03: 26-32
• 8 Dummer R, Ascierto PA, Gogas Helen. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19: 603-615
• 9 Ascierto PA, McArthur GA, Dréno B. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAF(V600)-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 1248-1260
• 10 Robert C, Karaszewska B, Schachter J. Two year estimate of overall survival in COMBI-v, a randomized, open-label, phase III study comparing the combination of Dabrafenib (D) and trametinib (T) with vemurafenib (Vem) as first-line therapy in patients (PTS) with unresectable or metastatic BRAF V600E/K mutation-positive cutaneous melanoma. Eur J Cancer 2015; 51: S720-S723
• 11 Infante J, Falchook G, Nallapareddy S. Safety, pharmacokinetic, pharmacodynamic, and efficacy data for the oral MEK inhibitor trametinib: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet Oncol 2012; 13: 773-781
• 12 European Medicines Agency. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels: Opdivo. Accessed September 20, 2021 at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/opdivo-epar-product-information_de.pdf
• 13 European Medicines Agency. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels: Yervoy. Accessed September 20, 2021 at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/yervoy-epar-product-information_de.pdf
• 14 European Medicines Agency. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels: Keytruda. Accessed September 20, 2021 at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/keytruda-epar-product-information_de.pdf
• 15 Bulletin zur Arzneimittelsicherheit, Informationen aus BfArM und PEI (Ausgabe 4. Dezember 1016). Accessed October 01, 2021 at: https://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/Bulletin/2016/4–2016.pdf?__blob=publicationFile
• 16 Della Vittoria Scarpati G, Fusciello C, Perri F. Ipilimumab in the treatment of metastatic melanoma: management of adverse events. Onco Targets Ther 2014; 7: 203-9
• 17 Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF Leitlinienprogramm Onkologie. Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms Langversion 3.3 AWMF Registernummer: 032/024OL (25.07.2020). Accessed August 31, 2021 at: http://www.leitlinienprogramm:onkologie.de/leitlinie/melanom/

Publication History

Article published online:
24 October 2022