Randbetonte erythematöse Plaques bei einem Patienten mit kongenitaler Ichthyose: von häufigen und seltenen Dermatosen

Zusammenfassung

Nicht-syndromale autosomal-rezessive kongenitale Ichthyosen (ARCI) sind seltene hereditäre Verhornungsstörungen mit einem heterogenen Spektrum an Phänotypen von einer nahezu erscheinungsfreien Haut über eine milde bis schwere Erythrodermie bis hin zu Panzer-artigen Schuppen. Zu den Hauptvertretern zählen die lamelläre Ichthyose, die kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie, die Harlekin-Ichythose, die „bathing suit ichthyosis“ und die „self-improving congenital ichthyosis“ (SICI), die sich im Laufe des ersten Lebensjahres bessert und im späteren Leben nur noch durch eine Xerosis cutis mit diskreten, feinen weißen Schuppen äußert.

Wir berichten über einen 38-jährigen Patienten, der sich mit einer milden kongenitalen Ichthyose unbekannter genetischer Ursache und einem seit einem Monat erheblich verschlechterten Hautbefund vorstellte. Anhand des klinischen Befundes mit anulären, randbetonten, schuppenden erythematösen Plaques, der Histologie und einer Schuppenpilzkultur konnte eine durch Trichophyton rubrum hervorgerufene Tinea corporis als Ursache für die Exazerbation identifiziert werden. Diese heilte nach 4-wöchiger systemischer Therapie mit Terbinafin komplett ab. Zurück blieb nur eine Xerosis cutis mit einer feinen weißen Schuppung. Passend zur klinischen Verdachtsdiagnose einer SICI erbrachte die molekulargenetische Untersuchung zwei mutmaßlich compound-heterozygote, wahrscheinlich pathogene Varianten im ALOXE3-Gen, eine Spleiß-Variante (c.1392+2T>A;p.?) und ein komplexes Rearrangement. ALOXE3 kodiert für die Lipooxygenase E3, die für die epidermale Differenzierung und für den Aufbau des „cornified envelope“ bedeutsam ist. Varianten in diesem Gen sind eine der Hauptursachen für SICI.

Patienten mit Ichthyosen weisen aufgrund des verdickten Stratum corneum, einer verzögerten Desquamation, einer gestörten epidermalen Barrierefunktion und einer Störung der Talg- und Schweißproduktion ein erhöhtes Risiko für Dermatophytosen auf. Diese präsentieren sich oft atypisch und können daher leicht verkannt werden. Insbesondere bei schweren kongenitalen Ichthyosen sind chronische Verläufe und Rezidive häufig. Unser Fall zeigt, dass auch und gerade bei Patienten mit seltenen Verhornungsstörungen an häufige infektiöse Dermatosen wie Tinea corporis gedacht werden muss.

Abstract

Non-syndromic autosomal recessive congenital ichthyoses (ARCI) are rare hereditary keratinization disorders with a heterogeneous spectrum of phenotypes ranging from an almost unaffected skin to mild up to severe erythroderma up to shell-like scales. Major subtypes are lamellar ichthyosis, congenital ichthyosiform erythroderma, Harlequin ichthyosis, bathing suit ichthyosis and self-improving congenital ichthyosis (SICI), which improves during the first year of life and only manifests itself with xerosis cutis and discrete fine white scales later in life.

We report on a 38-year-old patient who presented with a mild congenital ichthyosis of unknown genetic etiology and a significantly worsened skin condition since one month. Based on clinical findings with annular, scaly erythematous plaques with raised margins, histology and a fungal culture, tinea corporis evoked by Trichophyton rubrum could be identified as the cause of exacerbation. The tinea resolved completely after four-week systemic therapy with terbinafine. Only a xerosis cutis with fine white scales remained. In line with the clinically suspected diagnosis of SICI, molecular genetic examinations revealed two putative compound-heterozygous likely pathogenic variants in the ALOXE3 gene, a splice-variant (c.1392+2T>A;p.?) and a complex rearrangement. ALOXE3 encodes lipooxygenase E3, which is important for epidermal differentiation and for the composition of the cornified envelope. Variants in this gene are one of the main causes of SICI.

Patients with ichthyoses are at increased risk of dermatophytoses due to a thickened stratum corneum, delayed desquamation, an impaired epidermal barrier function and a disturbed production of sebum and sweat. These mycoses often present atypically and may therefore be easily overlooked. Particularly in cases of severe congenital ichthyoses, chronic courses and recurrences are common. Our case illustrates that also and especially in patients with rare keratinization disorders, common infectious dermatoses such as tinea corporis must be kept in mind.

Schlüsselwörter

ALOXE3 - autosomal rezessive kongenitale Ichthyose - self-improving congenital ichthyosis - Tinea corporis - Trichophyton rubrum

Keywords

ALOXE3 - autosomal recessive congenital ichthyosis - self-improving congenital ichthyosis - tinea corporis - Trichophyton rubrum

Einleitung

Die autosomal-rezessiven kongenitalen Ichthyosen (ARCI) stellen eine seltene und heterogene Gruppe hereditärer Verhornungsstörungen dar [1]. Sie werden in syndromale und nicht-syndromale Formen eingeteilt. Die Prävalenz nicht-syndromaler ARCI wird in Deutschland auf 1,7/100.000 Einwohner geschätzt [2]. Hauptformen dieser Gruppe sind die lamelläre Ichthyose, die kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie, die sehr seltene und schwer verlaufende Harlekin-Ichthyose, die auf den Körperstamm beschränkte „bathing suit ichthyosis“ und eine erst vor wenigen Jahren näher charakterisierte Untergruppe, bei der sich der Hautbefund im Laufe des 1. Lebensjahres spontan bessert und lediglich eine Xerosis cutis und eine feine, weiße Schuppung zurück bleiben, die sog. „self-improving congenital ichthyosis“ (SICI) [3] [4] [5]. Neugeborene mit ARCI weisen bei Geburt oft eine Kollodiummembran, ein Ektropium und ein Eklabium auf. Nachdem sich die Kollodiummembran abgeschält hat, kann der weitere Verlauf je nach zugrunde liegender Genvariante und abhängig von weiteren Faktoren höchst variabel sein. Das Spektrum an möglichen Phänotypen umfasst eine Xerosis cutis mit milder generalisierter oder lokalisierter Schuppung, eine milde oder schwere Erythrodermie, eine groblamelläre dunkelbraune Schuppung sowie fest haftende Panzer-artige Schuppen bei der Harlekin-Ichthyose. Ursächlich für nicht-syndromale ARCI sind pathogene Varianten in Genen, die für Transportproteine des Lipooxygenase-Signalwegs, quervernetzende Proteine und Proteine, die am Aufbau des „cornified envelope“ im Stratum corneum beteiligt sind, kodieren [1] [3]. Bisher wurden Varianten in mehr als einem Dutzend verschiedener Gene nachgewiesen, u.a. im TGM1-Gen, das für die Transglutaminase 1 kodiert, und in Genen für die epidermalen Lipooxygenasen E3 und B12 [1] [3] [5]. An der Aufklärung von Genotyp-Phänotyp-Korrelationen wird intensiv gearbeitet [3] [5] [6] [7] [8] [9] [10].

Wir berichten über einen erwachsenen Patienten mit bisher nicht näher charakterisierter kongenitaler Ichthyose, der uns aufgrund einer akuten Exazerbation des Hautbefunds zugewiesen wurde.

Kasuistik

Anamnese

Der 38-jährige Patient gab an, an einer kongenitalen Ichthyose zu leiden. Die Diagnose sei im 4. Lebensmonat gestellt worden. Eine genetische Untersuchung sei bisher nicht veranlasst worden. Der Patient sei 4 Wochen vor dem errechneten Geburtstermin zur Welt gekommen. Eine Wehenschwäche der Mutter bei seiner Geburt sei nicht erinnerlich. Eine Kollodiummembran habe nicht vorgelegen.

Seit der frühen Kindheit bestünden eine sehr trockene Haut und eine feine Schuppung am Rumpf und an den Extremitäten, die im Winter stärker ausgeprägt sei als im Sommer. Die Haut an den Fußsohlen sei hyperkeratotisch. Er könne nur an den Händen und Füßen schwitzen, am restlichen Körper nicht. Deswegen leide er bei hohen Temperatur unter Hitzestau, teilweise einhergehend mit Kreislaufbeschwerden. Seit der Kindheit bestünden ein Strabismus und ein gestörtes räumliches Sehvermögen. Auffälligkeiten an den Nägeln, Haaren, Zähnen, am Herzen, an den viszeralen Organen, an den Gelenken, neurologische Symptome, kognitive Beeinträchtigungen und Einschränkungen des Hörvermögens wurden verneint. Als Nebendiagnosen waren eine Nephrolithiasis und eine Penicillinallergie bekannt.

Die Behandlung der Haut sei seit der Kindheit ausschließlich mit Emollientien erfolgt. Hierunter seien die Xerosis und Schuppung gut kontrollierbar gewesen. Seit einem Monat sei es jedoch zu einer erheblichen Exazerbation mit ausgeprägter Entzündung, Rötung, Schuppung und starkem Juckreiz gekommen. Ein Therapieversuch mit topischen Steroiden habe keinerlei Besserung gebracht.

In der Familienanamnese litt der Vater unter einer trockenen, schuppenden Haut, ähnlich dem Patienten selbst. Die Mutter war hautgesund. Die Eltern waren nicht konsanguin. Bei den bereits verstorbenen Großeltern väterlicherseits und mütterlicherseits waren keine Hauterkrankungen erinnerlich. Der Patient hatte eine gesunde Halbschwester mütterlicherseits mit zwei gesunden Söhnen. Er selbst war Vater einer gesunden 5-jährigen Tochter. Eine humangenetische Untersuchung von Familienangehörigen war bisher nicht erfolgt.

Klinischer Befund

Am Rumpf und an den Armen zeigten sich eine ausgeprägte Xerosis cutis mit mittellamellären weißen Schuppen und einem Eczéma craquelé-artigen Aspekt sowie teilweise bizarr konfigurierte, randbetonte erythematöse Maculae und Plaques ([Abb. 1] a, b). An den Beinen befanden sich großflächige, teils anuläre, randbetonte erythematöse Plaques mit einer mittellamellären Schuppenkrause im Randbereich ([Abb. 1] c). Die Fußaußenkanten und Fersen wiesen gelbliche Hyperkeratosen auf. Die Finger- und Fußnägel, Haare, Schleimhäute und der Zahnstatus waren unauffällig. An den Händen fiel eine Brachydaktylie der Digiti V beidseits auf ([Abb. 2] a). An den rechten Ohrhelix war ein Knick erkennbar ([Abb. 2] b). Die internistische Untersuchung erbrachte keine pathologischen Befunde. Der Erlanger Atopiescore lag bei 10 Punkten, entsprechend einer 78%igen Wahrscheinlichkeit für eine atopische Hautdiathese [11].

Abb. 1 Hautbefund bei Erstvorstellung. An der Brust, an der Schulter und am Rücken sind bizarr konfigurierte, randbetonte erythematöse Plaques und eine mittellamelläre weißliche Schuppung erkennbar (a, b). An den Beinen finden sich multiple großflächige, teilweise anuläre erythematöse Plaques mit randbetonter Schuppung (c).

Abb. 2 Brachydaktylie der Kleinfinger an beiden Händen (a) und Knick in der rechten Ohrhelix (b) als Zeichen einer „self-improving congenital ichthyosis“ (SICI).

Laborchemische, histologische und mikrobiologische Diagnostik

Laborchemisch ergaben sich abgesehen von einer Leukozytose von 15,23/nl (Normbereich 3,90–10,50/nl) und einem erhöhten Gesamt-IgE-Wert (162 kU/l, Normbereich 0–100 kU/l) keine Auffälligkeiten. Eine Hautbiopsie vom Rücken zeigte eine diskontinuierliche Parakeratose oberhalb eines akanthotischen Plattenepithels und ein neutrophilenreiches gemischtzelliges Entzündungsinfiltrat in der superfiziellen Dermis ([Abb. 3] a). In der PAS-Färbung ließen sich zahlreiche intrakorneal gelegene Hyphen und Sporen nachweisen ([Abb. 3] b). Zwei vom Rücken und vom linken Oberschenkel entnommene Schuppenpilzkulturen erbrachten Wachstum von Trichophyton (T.) rubrum.

Abb. 3 Histologie einer diagnostischen Probebiopsie vom Rücken. In der Hämatoxylin-Eosin-Färbung (a) zeigt sich eine diskontinuierliche Parakeratose oberhalb eines akanthotischen Plattenepithels mit vermehrter Epithelregeneration. Im Stratum papillare ist ein superfizielles perivaskuläres Entzündungsinfiltrat aus Lymphozyten, Plasmazellen und neutrophilen Granulozyten erkennbar. In der PAS-Färbung kommen massenhaft intrakorneal gelegene Hyphen und Sporen zur Darstellung (Pfeil). Balken: 100 µm.

Therapie und Verlauf

Unter der Diagnose einer Tinea corporis bei Verdacht auf eine nicht-syndromale ARCI begannen wir eine systemische antimykotische Therapie mit Terbinafin 250 mg Tbl. 1 × tgl. und eine symptomatische antipruriginöse Therapie mit Loratadin 10 mg Tbl. 3 × tgl. Topisch erhielt der Patient Ciclopiroxolamin 1% 2 × tgl. und Triamcinolonacetonid 0,1% in Unguentum Cordes 60 1 × tgl. sowie eine rückfettende Hautpflege mit Unguentum Cordes 30. Hiermit ließ sich innerhalb von 4 Wochen eine vollständige Abheilung der Tinea corporis erzielen ([Abb. 4] a, b). Nach Ende der Terbinafin-Therapie wies der Patient lediglich die seit der frühen Kindheit bekannte Xerosis cutis und eine diskrete weiße, feinlamelläre Schuppung am Rumpf auf ([Abb. 4] a). Die topische Therapie mit Ciclopiroxolamin wurde für weitere 4 Wochen fortgesetzt, eine intensive Urea-haltige Hautpflege erfolgt dauerhaft.

Abb. 4 Hautbefund nach 4-wöchiger Terbinafin-Therapie. Am Rücken (a) sind nur noch die für eine „self-improving congenital ichthyosis“ typische, dezente, weiße, feinlamelläre Schuppung und eine Xerosis cutis sichtbar, an den Beinen (b) lediglich einzelne postinflammatorische Hyperpigmentierungen.

Eine humangenetische Untersuchung erbrachte einen unauffälligen Karyotyp. Eine Deletion des Steroidsulfatase-Gens, das ursächlich für die nicht-syndromale X-chromosomal-rezessive Ichthyose ist, ließ sich mithilfe einer FISH (Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung)-Analyse ausschließen. Bei einer Analyse der für ARCI ursächlichen Gene fanden sich zwei mutmaßlich compound-heterozygote, wahrscheinlich pathogene Varianten im ALOXE3-Gen, das für die Lipooxygenase E3 kodiert, darunter eine Variante c.1392+2T>A;p.?, die vermutlich zu einem Spleißeffekt führt, und ein komplexes Rearrangement. Diese Befunde bestätigten unsere Verdachtsdiagnose einer SICI.

Diskussion

Die SICI („self-improving congenital ichthyosis“ oder „self-improving collodion ichthyosis“) ist eine milde verlaufende Unterform der nicht-syndromalen ARCI, die in der Literatur auch als pleomorphe Ichthyose oder als „self-healing collodion baby“ bezeichnet wird. Neugeborene mit dieser Form der ARCI weisen bei Geburt zu 70–80% eine Kollodiummembran und zu ca. 25% ein Ektropium auf [3]. Nach der Ablösung der Kollodiummembran erscheint die darunter liegende Haut nahezu normal. In der frühen Kindheit und im späteren Leben fallen die Patienten durch eine Xerosis cutis und durch eine feine, weiße Schuppung auf, die als trockene Haut oder als mildes atopisches Ekzem fehldiagnostiziert werden können. Etwa 80% der Patienten mit SICI weisen ebenso wie unser Patient eine Hypo- oder Anhidrose auf [3]. Ungefähr 90% leiden unter einem Vitamin D-Mangel, wobei ein Zusammenhang mit der verminderten Fähigkeit zum Schwitzen, der daraus resultierenden Hitzeintoleranz und einer Meidung von Sonnenlicht diskutiert wird [3].

Merkmale, die bereits bei Geburt eines Kollodiumbabies auf eine SICI hinweisen können, sind ein Knick in der Ohrhelix und eine milde Brachydaktylie des Ringfingers und des Kleinfingers [3] [7]. Diese auch bei unserem Patienten vorhandenen Zeichen kommen besonders häufig bei SICI mit ALOX12B-Varianten vor, sind jedoch auch bei einem Teil der Patienten mit ALOXE3-Varianten nachweisbar [3] [7].

SICI werden am häufigsten durch Varianten im TGM1-, ALOXE3- oder ALOXE12B-Gen hervorgerufen [1] [3] [5] [7], wobei TGM1-Varianten mit einer selbst-heilenden Ichthyose und ALOXE3- sowie ALOX12B-Varianten mit einer sich spontan bessernden, aber nicht vollständig abheilenden Ichthyose assoziiert sind. Das ALOXE3-Gen ist Teil eines Clusters von Lipooxygenase-Genen auf Chromosom 17p13.1. ALOXE3 kodiert für die epidermale Arachidonat-3-Lipooxygenase (eLOX3), eine Hydroperoxid-Isomerase, die einen einzigartigen Typ von Epoxyalkohol aus 12R-Hydroperoxyeicosatetraensäure synthetisiert. Dieser Epoxyalkohol kann den Kernrezeptor „Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-α“ (PPAR-α) aktivieren, der an der epidermalen Differenzierung beteiligt ist. Ein Funktionsverlust von eLOX3 führt zu Verhornungsanomalien, zu einer Störung der Synthese des „cornified envelope“ und zu einer gestörten Barrierefunktion der Haut [10].

Bis heute wurden mehr als 50 pathogene Varianten im ALOXE3-Gen nachgewiesen [12]. Bei den meisten davon handelt es sich um „nonsense-“ oder „frameshift“-Varianten, die zu einem prämaturen Stopcodon führen. Ebenfalls häufig sind „missense“-Varianten, mit 19% etwas seltener Spleiß-Varianten [12]. „Hotspot“-Varianten, die in einer Metaanalyse 40% bzw. 21% aller Fälle ausmachten, sind c.1889C>T (p.(Pro630Leu) und c.700C>T (p.Arg234*) [12] [13]. Die bei unserem Patienten detektierte c.1392+2T>A-Variante, die vermutlich zu einem Speißeffekt führt, wurde bereits bei einem tschechischen Patienten [14] [15] und von einer Tübinger Praxis für Humangenetik beschrieben [16].

ALOXE3-Varianten können sich in Form einer lamellären Ichthyose, einer kongenitalen ichthyosiformen Erythrodermie oder wie bei unserem Patienten in Form einer SICI manifestieren [1]. Einer Metaanalyse an 224 Patienten mit ALOXE3- oder ALOX12B-Varianten zufolge wiesen die Mehrzahl der Patienten mit ALOXE3-Varianten das klinische Bild einer SICI auf [12]. Eine Kollodiummembran lag nur in 36% der Fälle vor und war auch bei unserem Patienten nicht vorhanden. Assoziationen zwischen spezifischen Varianten im ALOXE3-Gen und spezifischen klinischen Befunden konnten bisher nicht identifiziert werden.

Tinea corporis bei Patienten mit Ichthyosen

Patienten mit Ichthyosen weisen ein erhöhtes Risiko für Pilzinfektionen der Haut auf. Ichthyosen sind durch ein verdicktes Stratum corneum, eine verzögerte Desquamation des Keratin-Materials, eine gestörte Barrierefunktion, eine veränderte T-Zell-vermittelte Immunantwort und eine gestörte Funktion der Talg- und Schweißdrüsen gekennzeichnet. Diese Faktoren begünstigen die Ansiedlung von Pilzen im Stratum corneum und erschweren ihre Elimination [17] [18]. Eine zusätzlich vorhandene atopische Diathese und eine Therapie mit topischen Steroiden können wie bei unserem Patienten aggravierend wirken.

Dermatomykosen wurden sowohl bei der Ichthyosis vulgaris [18] [19] als auch bei seltenen kongenitalen Ichthyosen beschrieben [20] [21] [22]. Der bei weitem häufigste Erreger ist T. rubrum [17] [19] [20] [22]. Dieser bildet ebenso wie andere Trichophyton-Arten das Enzym Keratinase, das bei normaler Körpertemperatur und Haut-pH-Wert eine hohe Aktivität besitzt und einen wesentlichen Virulenzfaktor darstellt. Infektionsquellen können z. B. eine Onychomykose oder betroffene Familienangehörige sein [21] [23].

Tinea corporis tritt bei Patienten mit Ichthyose oft generalisiert auf und erscheint daher klinisch atypisch. Die Diagnose kann zudem durch die für Ichthyosen typische Schuppung und das bei manchen Ichthyosen vorliegende Erythem sowie durch eine Steroid-Therapie verschleiert werden. Daher wird die mykotische Superinfektion gelegentlich sogar von erfahrenen Dermatologen verkannt [19] [22].

Therapie der ersten Wahl ist bei Nachweis von T. rubrum Terbinafin, das eine fungizide Aktivität besitzt, im Stratum corneum akkumuliert und bis in die Adnexe der Haut penetriert. Patienten mit Ichthyosen benötigen oft eine mehrwöchige oder sogar mehrmonatige Therapie [22]. Trotz dieser sind insbesondere bei schweren kongenitalen Ichthyosen Rezidive häufig. Es wurden sogar Fälle mit chronisch-rezidivierendem Verlauf über Jahre oder Jahrzehnte beschrieben [21] [23]. Zudem wurde in letzter Zeit von Terbinafin-resistenten T. rubrum-Stämmen berichtet [24] [25]. In diesen Fällen stellt niedrig dosiertes Itraconazol mit besserer Bioverfügbarkeit (SUBA-Itraconazol) das Medikament der Wahl dar. Bei unserem Patienten ließ sich mit einer 4-wöchigen Terbinafin-Therapie eine Abheilung erzielen. Im weiteren Verlauf kam es jedoch wiederholt zu leichten Rezidiven, die sich mit einer topischen Therapie beherrschen ließen.

Fazit für die Praxis

Unser Fall zeigt, dass auch und gerade bei Patienten mit seltenen Verhornungsstörungen an häufige infektiöse Dermatosen wie Tinea corporis gedacht werden muss. Diese können klinisch atypisch erscheinen und daher leicht verkannt werden. Sie bedürfen einer intensiveren Therapie als bei hautgesunden Patienten. Eintrittspforten und Quellen für eine endogene Reinfektion wie eine Onychomykose sollten unbedingt saniert werden, um chronische Verläufe und Rezidive zu vermeiden. Hierzu sind auch eine möglichst gute Kontrolle der zugrunde liegenden Ichthyose mit einer keratolytischen, rückfettenden und pflegenden Basistherapie und bei Bedarf weitere Maßnahmen gemäß Leitlinien zum Management von kongenitalen Ichthyosen [26] [27] unumgänglich.

Interessenkonflikt

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Publication History

Article published online:
24 October 2022