Zusammenfassung
Unter „Xenotransplantation“ wird die Übertragung von
funktionsfähigen Zellen, Geweben oder Organen zwischen verschiedenen
Spezies verstanden, insbesondere von Schweinen auf den Menschen. In den meisten
Industrieländern klafft eine große Lücke zwischen der
Anzahl geeigneter Spenderorgane und der Anzahl benötigter Transplantate.
Weltweit können nur etwa 10% des Organbedarfs durch Spenden
gedeckt werden. Eine erfolgreiche Xenotransplantation könnte diesen
Mangel mildern oder sogar weitgehend vermeiden. Das Schwein wird aus
verschiedenen Erwägungen heraus als am besten geeignete Spenderspezies
angesehen. Bei einer Übertragung porziner Organe auf Primaten treten
verschiedene immunologisch bedingte Abstoßungsreaktionen auf, die das
übertragene Organ innerhalb kurzer Zeit zerstören
können, wie die HAR (hyperakute Abstoßung), die AVR (akute
vaskuläre Abstoßung) und die spätere zelluläre
Abstoßung. Diese Abstoßungsreaktionen müssen durch
genetische Modifikationen im Schwein und eine geeignete immunsuppressive
Behandlung des Empfängers kontrolliert werden. Dazu müssen Tiere
mit mehrfachen genetischen Veränderungen produziert und im Hinblick auf
ihre Eignung für eine erfolgreiche Xenotransplantation geprüft
werden. Inzwischen können die HAR und auch die AVR durch Knockouts von
antigenen Oberflächenepitopen (z. B. αGal
[Galaktose-α1,3-Galaktose]) und transgene Expression humaner Gene mit
antiinflammatorischer, antiapoptotischer oder antikoagulativer Wirkung
zuverlässig kontrolliert werden. Nach orthotopen Transplantationen in
nicht humane Primaten konnten inzwischen mit Schweineherzen
Überlebensraten von bis zu 264 Tagen und mit porzinen Nieren von 435
Tagen erzielt werden. Eine Übertragung pathogener Erreger auf den
Empfänger kann bei Einhaltung einschlägiger
Hygienemaßnahmen ausgeschlossen werden. PERV (porzine endogene
Retroviren) können durch RNA-(Ribonukleinsäure-)Interferenz oder
Gen-Knockout ausgeschaltet werden. Sie stellen damit kein
Übertragungsrisiko für den Empfänger mehr dar. Anfang
2022 wurde in Baltimore (USA) ein Schweineherz mit 10 genetischen Modifikationen
auf einen Patienten mit schwerem Herzleiden übertragen, mit dem der
Empfänger 2 Monate offenbar ohne größere Probleme lebte.
Es wird erwartet, dass Xenotransplantate vom Schwein in absehbarer Zeit zur
klinischen Anwendungsreife kommen werden. Dazu werden klinische Versuche zur
systematischen Erfassung aller Auswirkungen solcher Transplantate auf den
Patienten sowie geeignete rechtliche und finanzielle Rahmenbedingungen
benötigt.
Abstract
Xenotransplantation entails the transplantation of functional cells, tissue, or
whole organs between different species, in particular from animals, such as the
domestic pig, to human patients. In most industrialized countries there is a
growing gap between the number of suitable donor organs and the number of needed
transplants. Globally, only ≈10% of the organs in need can be
met by donation. A successful xenotransplantation could potentially overcome
this ever growing shortage of suitable organs. The domestic pig has been
identified as the best suited donor species due to a number of specific
advantages. When transplanting porcine organs into primates, several
immunological rejection responses are induced that would destroy the xenograft
within minutes or few hours, incl. the hyperacute rejection response (HAR), the
acute vascular rejection (AVR), and later the cellular rejection. The primary
goal is to control the HAR and the AVR by genetic modification of the donor pigs
and an appropriate immune suppressive treatment of the recipient. This requires
production of multi-transgenic pigs and extensive testing of their suitability
for successful xenotransplantation. Intensive research around the globe has
demonstrated that both, the HAR and AVR, can be reliably controlled via
knockouts of specific antigenic surface epitopes (f.ex. galactose-α1,3
galactose [α1,3 Gal]) and simultaneous transgenic expression of
human genes with anti-inflammatory, anti-apoptotic and anti-coagulative
function. Following orthotopic porcine organ transplantation into non-human
primates, maximum survival rates of 264 days (heart) and 435 days (kidney) could
be achieved. The potential risk of transmission of pathogens by the xenograft to
the recipient can be eliminated by applying strict hygienic measures. Porcine
endogenous retroviruses (PERV) can be eliminated by specific breeding programs,
RNA-interference, or gene knockout, so that they do not present a risk for
disease transmission. In january 2022, it was reported that the first ever pig
heart from a donor pig with 10 genetic modifications had been transplanted into
a human patient with severe heart disease; the patient lived for 2 months
without major problems. Thus, it is expected that porcine xenografts will be
used in a clinical setting within a foreseeable period of time. This requires
clinical trials to systematically analyse the effects of such xenotransplants on
the patient and will also need a suitable legal and financial framework.
Schlüsselwörter
Organmangel - genetisch veränderte Schweine - spezifische Abstoßungsreaktionen - porcine
endogene Retroviren - Xenotransplantation - nicht humane Primaten
Key words
organ shortage - genetically modified pigs - specific immune rejection responses -
porcine endogenous retroviruses - PERV - xenotransplantation - non-human primates
