Laparoskopische Chirurgie bei ovariellen Neoplasien – was ist möglich, was ist sinnvoll?

Schlüsselwörter

benigne Ovartumoren - Ovarmalignom - Laparoskopie

Einleitung

Minimalinvasive Operationsmethoden gelten für die meisten primär operativ zu behandelnden gynäkologischen Erkrankungen aufgrund der erniedrigten perioperativen Morbidität und der besseren postoperativen kosmetischen Ergebnisse als klinischer Standard. Zunehmende Relevanz erfährt die minimalinvasive Chirurgie auch in Hinblick auf die Therapie gynäkologischer Malignome. Bei der Behandlung des Ovarialkarzinoms ist der Stellenwert der Laparoskopie zum aktuellen Zeitpunkt jedoch ungeklärt. Leitliniengerecht erfolgt die primäre Debulking-Operation über eine mediane Längsschnittlaparotomie [1]. Ein laparoskopischer Therapieansatz wird hingegen einerseits aufgrund der stetigen Weiterentwicklung der Operationstechnik, andererseits wegen einer möglicherweise vertretbaren operativen Deeskalation insbesondere beim frühen Ovarialkarzinom kontrovers diskutiert. Einige Studien deuten darauf hin, dass der laparoskopische Zugangsweg bei dieser Tumorentität der Laparotomie in Hinblick auf die Durchführbarkeit nicht unterlegen zu sein scheint, die Rate an intra- und postoperativen Komplikationen jedoch geringer ist [2] [3] [4] [5]. Zu dieser Fragestellung fehlen bis zum heutigen Zeitpunkt kontrolliert randomisierte Studien, die den Therapieansatz der minimalinvasiven Operationstechnik beim (frühen) Ovarialkarzinom mit dem Outcome nach einer klassischen offenen Operation vergleichen, sodass abschließend noch keine eindeutige Aussage zum Stellenwert der Laparoskopie bei der Behandlung des Ovarialkarzinoms möglich ist [6].

Im Folgenden wird ein Überblick über die häufigsten, zum Teil kontroversen, Diskussionspunkte des Einsatzes einer Laparoskopie bei ovariellen Neoplasien gegeben.

Benigne ovarielle Raumforderungen und Neoplasien unklarer Dignität

Einer der häufigsten Gründe für eine gynäkologische Untersuchung sind unspezifische Beschwerden, die durch zystische Adnexbefunde ausgelöst werden. Zudem wird im Rahmen der transvaginalen Sonografie häufig der Zufallsbefund einer ovariellen Raumforderung gestellt [7] [8]. Vor allem prämenopausale Patientinnen sind hiervon betroffen [9]. Im Rahmen der Diagnostik ist es vorrangig, benigne von malignen Befunden des Ovars abzugrenzen. Die präoperative Selektion ist hierbei auch in Bezug auf die Wahl des operativen Zugangswegs entscheidend. Bei benignen ovariellen Raumforderungen stellt die Laparoskopie den Goldstandard der operativen Therapie dar. Die Vorteile der Laparoskopie gegenüber der Laparotomie sind, neben den besseren postoperativen kosmetischen Ergebnissen durch kleinere Inzisionen, ein intraoperativ geringerer Blutverlust, die Reduktion der Adhäsionsbildung, geringere postoperative Schmerzen sowie eine schnellere Mobilisation und Rekonvaleszenz, die mit einer signifikanten Verkürzung des Krankenhausaufenthalts und insgesamt mit weniger perioperativen Komplikationen vergesellschaftet ist [10] [11] [12] [13]. Zur Differenzierung von ovariellen Neoplasien müssen die individuelle Krankengeschichte, die familiäre Disposition, klinische und laborchemische Untersuchungsbefunde sowie die Ergebnisse von bildgebenden Verfahren berücksichtigt werden. Ein erstes, wesentliches Kriterium zur Einschätzung der Dignität stellen das Alter und der Menopausenstatus der Patientin dar, da die Inzidenz maligner Ovarialtumoren bei Frauen im reproduktiven Alter als sehr gering einzuschätzen ist [14] [15] [16]. Die Wahrscheinlichkeit, dass bei einer prämenopausalen Patientin im Rahmen einer Laparoskopie die Zufallsdiagnose eines Ovarialkarzinoms gestellt wird, liegt bei unter einem Prozent [17] [18]. Schwieriger ist die präoperative Einordnung von Adnexbefunden bei postmenopausalen Frauen. Als Entscheidungshilfe und zur besseren Risikoselektion für dieses Patientenkollektiv wurden die Screening-Kriterien der International Ovarian Tumor Analysis-(IOTA-)Arbeitsgruppe etabliert [19]. Maßgebend für die Einordnung der erhobenen Ultraschallbefunde sind das Alter der Patientin, der CA-125-Serumlevel und ob die Untersuchung an einem gynäkologisch-onkologischen Schwerpunktzentrum stattfand oder nicht. Zum anderen werden 6 ultraschallspezifische Kriterien (maximaler Durchmesser, Anteil an soliden Teilen, Anzahl an Zysten und papillären Ausläufern und das Vorhandensein von Schallschatten und/oder Aszites) zur Beurteilung herangezogen [20] [21] [22]. Durch eine präoperative Risikoselektion soll vermieden werden, dass intraoperativ der Zufallsbefund eines ovariellen Malignoms gestellt wird und die Patientin beispielsweise durch eine defizitäre Aufklärung oder aufgrund von präoperativ vermeidbaren, strukturellen Defiziten nicht leitliniengerecht operiert werden kann. Besteht präoperativ der begründete Verdacht, dass es sich beim vorliegenden Ovarialbefund um ein malignes Geschehen handelt, sollte ein primär laparoskopischer Therapieansatz vermieden werden [1]. Zur Präzisierung der Verdachtsdiagnose müssen dann, wenn nötig, weiterführend diagnostische Verfahren wie eine Magnetresonanztomografie des Beckens oder eine Computertomografie als Umgebungsdiagnostik eingeleitet werden [1]. Wenn mit der Patientin bei unklarer Dignität des Ovarialbefundes ein primär laparoskopischer Therapieansatz besprochen wird, muss diese darüber aufgeklärt werden, dass die Rate an perioperativen Komplikationen beim Vorliegen eines malignen Geschehens im Vergleich zur benignen Raumforderung erhöht ist und dass bei einem intraoperativen Malignomnachweis zum Beispiel durch eine histologische Schnellschnittuntersuchung die Ausweitung der Operation inklusive Konversion auf eine mediane Längsschnittlaparotomie zum adäquaten und leitlinienadhärenten Staging und Tumordebulking erforderlich ist [23].

Bei Raumforderungen des Ovars ist die präoperative Risikoselektion durch eine erfahrene Operateurin bzw. einen erfahrenen Operateur entscheidend, da auf der einen Seite durch den primär laparoskopischen Therapieansatz bei benignen Ovarialbefunden Laparotomien vermieden werden können und somit die Rate an perioperativen Komplikationen verringert wird, auf der anderen Seite muss jedoch gewährleistet sein, dass eine Patientin mit einem malignen Ovarialbefund leitliniengerecht operiert wird [24] [25] [26].

Laparoskopische Therapieverfahren beim Ovarialkarzinom

Stellenwert der Laparoskopie beim frühen Ovarialkarzinom

Das „frühe“ Ovarialkarzinom ist in seiner Ausbreitung auf das kleine Becken beschränkt und wird nach der International Federation of Gynaecology and Obstetrics (FIGO) in die Stadien I bis IIA klassifiziert [1]. In der Primärsituation umfasst die leitliniengerechte Standardtherapie ein operatives Staging via medianer Längsschnittlaparotomie mit dem primären Ziel der makroskopisch vollständigen Tumorresektion. Im Rahmen des operativen Stagings soll die gesamte Abdominalhöhle inspiziert und palpiert werden, wozu die Adnexen beidseits, der Uterus, die Zwerchfellkuppeln, die Leberoberfläche, Gallenblase, Milz, Magen, Pankreas, Nieren, Omentum majus und minus, Dünndarm vom Treitz’schen Band bis Ileozäkalklappe inkl. Mesenterialwurzel, parakolische Rinnen, Dickdarm vom Zäkum bis zum Rektum, die pelvinen und paraaortalen Lymphknoten und das Beckenperitoneum gehören [1]. Der Umfang des operativen Stagings (inklusive der Entnahme von systematischen Probebiopsien und einer Peritonealzytologie) ist entscheidend, da bei inkomplettem Staging das Risiko besteht, dass Tumormanifestationen unentdeckt bleiben und die Patientin nicht stadiengerecht therapiert wird [27] [28] [29] [30]. Die prognostische Relevanz eines vollständig durchgeführten operativen Stagings wurde durch umfangreiche Studien belegt [31] [32]. So konnten beispielsweise die Ergebnisse der ACTION-Studie (Adjuvant Chemotherapy in Ovarian Neoplasm) der European Organization for Research and Treatment of Cancer zeigen, dass bei Patientinnen mit frühem Ovarialkarzinom die Durchführung eines vollständigen operativen Stagings ein unabhängiger prognostischer Faktor für ein signifikant verbessertes postoperatives onkologisches Outcome war [31] [32]. In diesem Kontext muss auch die Relevanz der Behandlung an einem spezialisierten Zentrum hervorgehoben werden. Du Bois et al. zeigten in einem systematischen Review, dass die leitliniengerechte Therapieadhärenz, insbesondere in Hinblick auf die Vollständigkeit des operativen Stagings, deutlich höher war, wenn die Operation durch eine Gynäkoonkologin bzw. einen Gynäkoonkologen im Vergleich zu einem Operateur mit einer anderen Subspezialisierung durchgeführt wurde [33]. Des Weiteren zeigten sich Hinweise darauf, dass die Durchführung der Operation durch eine Gynäkoonkologin bzw. einen Gynäkoonkologen mit einem besseren operativen Ergebnis im Sinne einer höheren Rate an makroskopischer Tumorfreiheit assoziiert war [33].

Bezugnehmend auf den geeigneten Zugangsweg für das operative Staging wird seit vielen Jahren kontrovers diskutiert, ob die Laparoskopie bei der Operation eines (frühen) Ovarialkarzinoms eine geeignete Alternative zur herkömmlichen Längsschnittlaparotomie sein kann. Laparoskopische Therapieansätze wurden in der Literatur schon in den 1970er-Jahren beschrieben [34] [35]. Rosenoff et al. belegten bereits im Jahr 1975 die Fähigkeit diagnostischer Peritoneoskopien zur Detektion okkulter Tumormanifestationen, woraus sich eine Höherklassifizierung der Tumorausdehnung ableitete [34]. Ergänzend hierzu beschrieben Spinelli et al. im Jahr 1976 erstmals den diagnostischen Vorteil der systematischen Inspektion des Diaphragmas durch die Laparoskopie [35]. Trotz der langen Historie des Einsatzes laparoskopischer Therapieverfahren beim Ovarialkarzinom gibt es bis heute keine kontrolliert randomisierten Studien, die das operative Staging durch eine Laparoskopie mit dem Staging durch eine Laparotomie vergleichen [6] [36]. Einzelne Fallkontrollstudien, Fallberichte und Kohortenstudien geben Hinweise darauf, dass ein laparoskopisches Staging beim frühen Ovarialkarzinom technisch sicher durchführbar und der Laparotomie bezogen auf das onkologische Outcome und die operative Sicherheit nicht unterlegen zu sein scheint [2] [3] [4] [5] [10]. Damit könnte das primär laparoskopische Staging in der Zukunft eine Alternative zur Laparotomie darstellen. Aufgrund der bereits dargestellten Vorteile wird die laparoskopische Chirurgie trotz fehlender hochqualitativer Evidenz in einzelnen Zentren zunehmend zur Therapie des frühen Ovarialkarzinoms angewandt. Unterstützt wird dieser Zugangsweg durch eine publizierte Umfrage unter den Mitglieder der Society of Gynecologic Oncologists, USA, in der ca. 50% der Teilnehmenden angaben, dass ein minimalinvasives Vorgehen beim frühen Ovarialkarzinom so gut wie immer bzw. meistens ein angemessener Zugangsweg im Rahmen der Primärtherapie sei [37]. Passend hierzu zeigte eine retrospektive Analyse von Matsuo et al. einen Anstieg des Anteils minimalinvasiver Operationen beim frühen Ovarialkarzinom von 3,9% im Jahr 2001 auf 13,5% im Jahr 2011 in den USA [38].

Im Folgenden wird der Stellenwert der Laparoskopie vs. Laparotomie beim frühen Ovarialkarzinom diskutiert.

1. Operatives Staging: Die Gleichwertigkeit der Inspektion aller abdomineller Strukturen insbesondere in Hinblick auf potenzielle, invasive Implantate auf dem Dünndarm, den Oberbauchorganen und im Retroperitoneum sowie die technische Durchführbarkeit der Operation im Rahmen einer Laparoskopie im Vergleich zur Laparotomie ist fraglich [1] [5] [39]. Vor allem die Exploration der Gerota-Faszie, der Mesenterialwurzel, des Omentum minus, der Bursa omentalis und des Foramen omentale ist bei einem laparoskopischen Therapieansatz deutlich erschwert bzw. nicht suffizient möglich, in Hinblick auf die Vollständigkeit des operativen Stagings aber von entscheidender Bedeutung. Außerdem fehlt bei der Laparoskopie die Möglichkeit der digitalen Palpation abdomineller Strukturen. Dem steht die bessere Visualisierung kleiner Strukturen wie Implantate auf dem Peritoneum oder Mikrometastasen durch optische Vergrößerungen mittels Zoomfunktionen und hochauflösender 3-D-Techniken entgegen. Außerdem besteht eine bessere visuelle Zugänglichkeit, beispielsweise bei der Exploration des Diaphragmas, durch veränderbare Kamerawinkel [23] [40]. Zur Beurteilung der technischen Durchführbarkeit in Hinblick auf die Gleichwertigkeit im Vergleich zur offenen Operationstechnik wurde in Studien unter anderem die Anzahl an exzidierten Lymphknoten oder die Größe der Exzidate des Omentums als Messparameter herangezogen, wobei sich in den durchgeführten Studien keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Operationsmethoden zeigten [5] [36] [41]. Als ein weiteres Beurteilungskriterium wurde die Rate an Höherklassifizierungen des Tumorstadiums durch die Entdeckung von okkulten Tumormanifestationen ausgewertet [10] [40] [42] [43] [44]. Hierbei wurde postuliert, dass es durch ein laparoskopisches Staging mindestens genauso oft zu einer Höherklassifizierung kam wie beim Zugang per Laparotomie. Zusammenfassend wurde in diesen größtenteils retrospektiven Studien mit zumeist kleiner hochselektionierter Fallzahl die Gleichwertigkeit der beiden Zugangswege in Hinblick auf die onkologische Sicherheit abgeleitet [10] [40] [42] [43]. Die Gültigkeit dieser Schlussfolgerung muss kritisch hinterfragt werden. Neben der größtenteils retrospektiven Datenqualität der vorliegenden Studien wurden die Operationen nicht einheitlich in zertifizierten onkologischen Zentren durchgeführt, und eine Auswertung des Einflusses des operativen Zugangswegs auf die Überlebenszeiten fand nur in wenigen Studien mit kleinen Fallzahlen statt. Insgesamt lässt sich die Frage nach der technischen Durchführbarkeit und onkologischen Sicherheit eines laparoskopischen Therapieansatzes bei der Operation des Ovarialkarzinoms in Angesicht der spärlichen und qualitativ unzureichenden Datenlage nicht abschließend beantworten.

2. Iatrogene Verschleppung von Tumorzellen: Erhöht die laparoskopische Resektion eines Ovarialbefundes das Risiko einer iatrogenen Verschleppung maligner Zellen? Grundlage dieser Diskussion sind Publikationen, in denen die Rate an iatrogenen Kapselrupturen ovarieller Raumforderungen im Rahmen eines laparoskopischen Operationsverfahrens im Vergleich zur Laparotomie erhöht war [45] [46] [47] [48]. Bei Zystenruptur werden die Tumorstadien IA und IB zum Stadium IC, mit Verschlechterung der Prognose und der Notwendigkeit einer adjuvanten Chemotherapie [18] [48] [49] [50]. Matsuo et al. zeigten in einer retrospektiven Datenerhebung bei Patientinnen mit einem frühen Ovarialkarzinom (Stadium I), dass der minimalinvasive Zugangsweg im Vergleich zur Laparotomie ein unabhängiger Risikofaktor für eine signifikant häufigere Rate an iatrogenen Kapselrupturen darstellte [45]. Die Kapselruptur war hierbei mit einer Verschlechterung des Gesamtüberlebens assoziiert [45]. In anderen Studien zeigten sich beim Vergleich der beiden operativen Zugangswege keine signifikanten Unterschiede der Rupturraten, wenn differenziert wurde, ob primär ein ovarerhaltender Ansatz oder eine primäre Adnexektomie angestrebt wurde – mit höheren Rupturraten beim Versuch des Ovarerhalts [51]. Bei Malignitätsverdacht sollte deshalb zur Vermeidung einer potenziell iatrogenen Verschleppung von malignen Tumorzellen prinzipiell die Adnexektomie der Zystenexstirpation vorgezogen werden [36]. Des Weiteren ist die Verwendung von Bergebeuteln zur Extraktion des Resektats bei unklarer Dignität gängige Praxis [52]. Hierdurch soll der Verschleppung maligner Zellen, beispielsweise durch eine intraabdominelle Zystenruptur, und der Entstehung von Stichkanalmetastasen vorgebeugt werden [41].

3. Operationszeit: In Hinblick auf die Operationszeit gibt es ebenfalls divergente Daten. Einige Studien zeigten eine signifikant kürzere Operationsdauer, andere eine längere, wenn das operative Staging durch eine Laparoskopie durchgeführt wurde [5] [40] [41] [53]. Die Autoren der Studien stellten hierbei auch zur Diskussion, ob die gemessenen Unterschiede nicht eher durch die operative Erfahrung der Chirurgin bzw. des Chirurgen als durch den operativen Zugangsweg erklärbar waren [5] [40] [41] [53].

4. Reduktion intra- und postoperativer Komplikationen: Ein Argument für den laparoskopischen Operationsansatz ist eine Reduktion intra- und postoperativer Komplikationen. Mehrere Fallkontrollstudien zeigten signifikant weniger postoperative Komplikationen nach einer Laparoskopie im Vergleich zur Laparotomie [10] [43] [53]. Insbesondere der intraoperative Blutverlust und die Notwendigkeit von Bluttransfusionen konnte in einigen Studien in den Laparoskopie-Armen deutlich reduziert werden [5] [40] [41] [43].

5. Iatrogene Einflusskriterien: Als iatrogene Einflusskriterien werden unter anderem die Effekte von Kohlenstoffdioxid, einem Hauptbestandteil des Laparoskopiegases, auf die malignen Zellen diskutiert. Die Begünstigung des Tumorwachstums von ovariellen Tumorzellen durch Kohlenstoffdioxid konnte bisher nur in der Zellkultur nachgewiesen werden [54]. Auch der Verdacht, dass durch den intraabdominellen Überdruck und die Erzeugung eines Pneumoperitoneums eine Disseminierung der Tumorzellen stattfinden könnte, wurde bisher nur in Tierexperimenten beobachtet [55]. Des Weiteren wird diskutiert, ob durch das verwendete Kohlenstoffdioxid der intraabdominelle pH-Wert verändert wird oder es durch den Überdruck zu Schädigungen der Mesothelzellen kommen könnte. Für beide Faktoren wäre ein negativer Einfluss auf des Tumorgeschehen möglich [56] [57] [58]. Vorliegende klinische Daten konnten jedoch bisher keinen relevanten Einfluss einer möglichen Disseminierung von Tumorzellen durch ein Pneumoperitoneum auf die onkologischen Überlebensraten nachweisen [59] [60].

6. Stichkanalmetastasen: Ein Vorbehalt gegenüber der laparoskopischen Operationstechnik beruht auf der Sorge vor einer Metastasenbildung an den Trokar-Einstichstellen [61] [62]. Bisherige Studienergebnisse zeigten keine gehäufte Entstehung von Stichkanalmetastasen nach laparoskopischen Operationen beim frühen Ovarialkarzinom, sodass nach aktuellem Kenntnisstand Stichkanalmetastasen eher ein Problem beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom mit konsekutiver Aszitesbildung darstellen [3] [5] [53]. Hingegen untersuchten Vergote et al. die Entstehung von Stichkanalmetastasen nach Laparoskopien beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom und konnten im Verlauf bei 17% der Patientinnen Stichkanalmetastasen nachweisen [63]. In einer anderen Studie von Heitz et al. traten Stichkanalmetastasen nach einer diagnostischen Laparoskopie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom sogar in bis zu 47% der Fälle auf [64]. Die Ätiologie, mögliche Präventionsmaßnahmen und insbesondere die prognostische Relevanz von Stichkanalmetastasen sind fraglich und bedürfen weiterer Forschung [60] [63]. Prinzipiell sollten die Trokar-Einstichstellen stets in der Medianlinie unter-/oberhalb des Bauchnabels gesetzt werden, sodass Stichkanalmetastasen, die hierdurch möglicherweise entstehen, im Rahmen einer im Intervall durchgeführten Längsschnittlaparotomie reseziert werden können.

7. Pathologische Begutachtung: Diese könnte durch laparoskopische Therapieverfahren erschwert sein (z. B. Differenzierung zwischen FIGO-Stadium IA und IC bei fraglicher Kapsel-/Serosaruptur), wenn maligne Strukturen intraoperativ zur Bergung zerkleinert werden und dies nicht klar dokumentiert ist.

8. Verweildauer: Untersuchungen bezüglich der stationären Verweildauer im Krankenhaus zeigten signifikant weniger postoperative Aufenthaltstage im Krankenhaus bei Patientinnen, die laparoskopisch operiert wurden [36]. Hiermit geht eine zu erwartende Verkürzung der Zeitspanne zwischen der Primäroperation und dem Beginn der adjuvanten Systemtherapie durch den laparoskopischen Zugangsweg einher [3] [40] [52]. Durch die kürzere postoperative Rekonvaleszenzzeit und geringere Rate an postoperativen Komplikationen ist es wahrscheinlich, dass der verbesserte Allgemeinzustand der Patientinnen den Beginn der adjuvanten Systemtherapie früher erlaubt. Fraglich bleibt allerdings, ob diese Zeitersparnis einen Einfluss auf die Gesamtprognose hat.

9. Ökonomie: Unter ökonomischen Gesichtspunkten kann keine klare Aussage bezüglich eines Vorteils einer der beiden Operationsmethoden getroffen werden [36]. Die höheren Kosten einer laparoskopischen Operation insbesondere durch hohe Materialkosten stehen im Kontrast zu längeren postoperativen Verweildauern nach Laparotomien.

Neben den genannten Punkten existieren derzeit keine randomisiert kontrollierten Studien, die Aufschluss über den Einfluss des operativen Zugangswegs auf die Überlebensraten liefern. Knisely et al. werteten in einer aktuellen Metaanalyse die vorhandenen Daten aus Beobachtungsstudien und randomisiert-kontrollierten Studien zu dieser Fragestellung aus [65]. In den eingeschlossenen Studien zeigten sich weder beim progressionsfreien Überleben noch beim Gesamtüberleben Unterschiede beim Vergleich der beiden operativen Zugangswege [65]. Die Autoren postulierten jedoch, dass die Ergebnisse aufgrund der methodischen Schwächen der eingeschlossenen Studien sowie der meist fehlenden Adjustierung gegenüber differenter Einflussfaktoren kritisch zu hinterfragen sind und aufgrund dessen keine allgemeingültigen Aussagen abgeleitet werden können [65].

Zusammenfassend lässt sich nach aktuellem Kenntnisstand aufgrund fehlender und teilweise konträrer wissenschaftlicher Daten keine generelle Empfehlung für oder gegen die minimalinvasive Chirurgie beim frühen Ovarialkarzinom ableiten [60]. Laut aktueller, deutscher S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren“ wird die Vermeidung einer Laparoskopie bei Verdacht auf einen malignen Ovarialbefund, auch wenn die Durchführung technisch möglich erscheint, empfohlen [1]. Bis Ergebnisse aus prospektiven Studien vorhanden sind, die den Einsatz der Laparoskopie bei der Behandlung des Ovarialkarzinoms prüfen und insbesondere auch Schlussfolgerungen über den Einfluss auf das progressionsfreie und Gesamtüberleben zulassen, sollten minimalinvasive Therapieansätze nur im Rahmen von Studien durchgeführt werden [1].

Der Einsatz laparoskopischer Therapieverfahren beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom

Das Ziel der Primärtherapie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms ist die makroskopische Komplettresektion, also die vollständige operative Entfernung aller sichtbaren Tumormanifestationen im Rahmen einer Tumordebulking-Operation [49] [66] [67] [68]. Ergebnisse prospektiver Studien belegten, dass die makroskopische Tumorfreiheit den wichtigsten beeinflussbaren Prognosefaktor für Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom darstellt [49] [66]. Das operative Debulking beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom wird analog zum operativen Staging beim frühen Ovarialkarzinom durchgeführt – mit Ausnahme des Verzichts auf eine standardmäßige systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bei in der präoperativen Bildgebung und makroskopisch unauffälligen Lymphknoten [69]. Multiviszerale Resektionen sollen durchgeführt werden, wenn hierdurch eine makroskopische Komplettresektion erreicht werden kann [1]. Der operative Zugangsweg der medianen Längsschnittlaparotomie gilt als Goldstandard. Die Frage nach dem optimalen Operationszeitpunkt – neoadjuvant oder adjuvant – wird jedoch kontrovers diskutiert. Laut der aktuellen S3-Leitlinie gilt die Primäroperation gefolgt von einer adjuvanten medikamentösen Systemtherapie als die Standardtherapie, sofern das Erreichen eines optimalen Operationsergebnisses wahrscheinlich ist [70] [71] [72]. Die Frage nach der kompletten Resezierbarkeit des Malignoms wird umso komplizierter, je fortgeschrittener sich das Ovarialkarzinom bei Diagnosestellung präsentiert (ab FIGO-Stadium IIIC bis IV). Außerdem stellen ein eingeschränkter Allgemeinzustand bzw. das Vorhandensein multipler prognosebeeinflussender Komorbiditäten und das Alter der Patientin Faktoren dar, welche ein optimales Operationsergebnis im Sinne einer Komplettresektion des Tumors erschweren können [73] [74]. Patientinnen, die ein hohes perioperatives Risiko haben oder bei denen die Wahrscheinlichkeit für eine optimale Tumordebulking-Operation sehr gering ist, können zunächst eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten, bevor anschließend ein Intervall-Debulking angestrebt wird [75]. Im weit fortgeschrittenen Tumorstadium konnte nach neoadjuvanter Chemotherapie eine chirurgische Komplettresektion signifikant häufiger als durch eine Primäroperation erreicht werden [70] [76] [77]. Vergote et al. belegten die Nichtunterlegenheit der neoadjuvanten Chemotherapie mit anschließendem Intervall-Debulking gegenüber der primären Debulking-Operation beim weit fortgeschrittenen Ovarialkarzinom in Bezug auf das progressionsfreie und Gesamtüberleben [70]. Des Weiteren zeigte sich bei der Intervall-Debulking-Operation eine niedrigere peri- und postoperative Komplikationsrate als bei der primären Debulking-Operation [70]. Konkret waren die postoperative Mortalität (0,7% vs. 2,5%), Blutungskomplikationen (4,1% vs. 7,4%) und Infektionsraten im Rahmen des Intervall-Debulkings geringer [70]. Subanalysen belegten jedoch auch, dass die makroskopische Tumorfreiheit nach der primären Debulking-Operation mit einem Überlebensvorteil im Vergleich zur makroskopischen Tumorfreiheit nach einer Intervall-Debulking-Operation einher geht [70] [78] [79]. Zur weiteren Klärung des Stellenwertes der neoadjuvanten Chemotherapie untersucht die aktuell durchgeführte randomisierte Studie Trial of Radical Upfront Surgical Therapy in advanced ovarian cancer (TRUST) der Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie bei diesem Patientenkollektiv (FIGO-Stadium IIIB–IVB) prospektiv randomisiert den Einfluss der neoadjuvanten versus adjuvanten Chemotherapie auf das Gesamtüberleben. Zusammenfassend ist die initiale Abschätzung des Operationserfolges von größter Relevanz, um Patientinnen mit einem weit fortgeschrittenen Ovarialkarzinom, das jedoch vollständig resektabel ist, die primäre Debulking-Operation nicht vorzuenthalten; auf der anderen Seite gilt es aber auch diejenige Patientin zu identifizieren, die von einer neoadjuvanten Chemotherapie unter anderem in Bezug auf die Reduktion der peri- und postoperativen Morbidität durch den Verzicht auf die primäre Debulking-Operation profitiert.

Die Frage nach der Operabilität und die technische Realisierbarkeit der Komplettresektion ist hierbei das zentrales Problem beim weit fortgeschrittenen Ovarialkarzinom. Ergänzend zu nicht invasiven, bildgebenden Verfahren ermöglicht die diagnostische Laparoskopie im fortgeschrittenen Erkrankungsstadium neben der histologischen Diagnosesicherung eine Einschätzung der Tumorausdehnung und der Operabilität [63] [80] [81]. Hierdurch können Patientinnen selektioniert werden, bei denen ein optimales Tumordebulking technisch nicht möglich erscheint, wodurch die Rate an suboptimalen Tumordebulking-Operationen (postoperative Tumormanifestationen > 1 cm) reduziert werden kann [82] [83] [84] [85]. Ein zentrales Problem bei der laparoskopischen Operabilitätseinschätzung ist die erschwerte Zugänglichkeit einiger anatomischer, insbesondere retroperitoneal gelegener, Strukturen. Hervorzuheben sind hierbei unter anderem die Mesenterialwurzel, die Gerota-Faszie und die Bursa omentalis. Eine insuffiziente Einsicht dieser Strukturen bedingt unter Umständen eine fehlerhafte Einschätzung der Operabilität. [Abb. 1] zeigt intraoperative Befunde einer diagnostischen Laparoskopie bei einer Patientin mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, bei der eine Komplettresektion trotz ausgedehnter Ausbreitung als möglich eingestuft wurde. Gegen eine diagnostische Laparoskopie spricht außerdem das zusätzliche perioperative Risiko, das Auftreten von Stichkanalmetastasen und die Generierung zusätzlicher Kosten [85].

Abb. 1 Befunde einer diagnostischen Laparoskopie, a perihepatische, noduläre Implantate; b Omental Cake mit Adhäsionen an der Bauchwand.

Eine der relevantesten randomisiert kontrollierten Studien, die den Stellenwert der diagnostischen Laparoskopie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom untersuchte, stammt aus den Niederlanden von Rutten et al. [83]. Die Studiengruppe evaluierte den Einfluss einer diagnostischen Laparoskopie zur Operabilitätseinschätzung für ein optimales Tumordebulking. Es zeigte sich, dass in 90% der Fälle ein optimales Operationsergebnis durch eine Laparotomie erreicht werden konnte, wenn der Situs zuvor durch eine Laparoskopie als operabel (postoperativer Tumorrest ≤ 1 cm Durchmesser) eingestuft worden war. In der Kontrollgruppe wurde die Laparotomie ohne vorangehende Laparoskopie durchgeführt, und eine Komplettresektion gelang nur in 61% der Fälle [83]. In mehreren Studien wurde beschrieben, dass in 80–96% der Fälle ein optimales Operationsergebnis erreicht werden kann, wenn der Situs in der diagnostischen Laparoskopie zuvor als operabel eingeschätzt worden war [80] [81] [84] [86] [87]. Die Arbeitsgruppe von Fagotti et al. erarbeitete zudem den „Predictive Index Value (PIV)“, ein validierbares Punktesystem mit objektivierbaren Parametern, anhand dessen die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Komplettresektion des Ovarialkarzinoms im Rahmen einer Laparotomie vorhergesagt werden kann [88]. Das Punktesystem richtet sich nach dem Vorhandensein bzw. Fehlen von 8 laparoskopisch erhobenen Befunden, die in [Tab. 1] aufgeführt sind [88]. Ein Punktwert von ≥ 8 war in der Validierungsstudie der Arbeitsgruppe mit einem suboptimalen Operationsergebnis mit einer Spezifität von 100%, einem positiven prädiktiven Wert (PPV) von 100% und einem negativen prädiktiven Wert (NPV) von 70% assoziiert [88]. In einer weiteren Studie von Brun et al. mit dem Ziel, das beschriebene Punktesystem zu validieren, zeigte sich lediglich eine Spezifität von 89% mit einem PPV von 89% und einem NPV von 44% [89] [90]. Weitere Validierungsstudien stehen derzeit noch aus. Trotz der belegten Vorhersagekraft der diagnostischen Laparoskopie in Hinblick auf das zu erreichende Operationsergebnis konnte hierdurch bis dato kein positiver Einfluss auf die Überlebensraten nachgewiesen werden. Obwohl die Rate an suboptimalen Operationsergebnissen durch eine diagnostische Laparoskopie signifikant gesenkt werden konnte, zeigte sich hierdurch in einer Studie von Rutten et al. keine Verbesserung des medianen progressionsfreien Überlebens oder Gesamtüberlebens im Vergleich zur Kontrollgruppe der Patientinnen, bei denen eine primäre Debulking-Operation ohne vorherige laparoskopische Operabilitätseinschätzung durchgeführt wurde [83]. Nach aktuellem Stand der Wissenschaft liegt die Rationale hinter der Durchführung einer diagnostischen Laparoskopie infolgedessen nicht in der Verbesserung der Überlebensraten, sondern in der Senkung der perioperativen Morbidität durch den Verzicht auf eine suboptimale Debulking-Operation bei Patientinnen, die durch die diagnostische Laparoskopie richtigerweise als inoperabel eingestuft wurden. Dies scheint insbesondere bei gebrechlichen Patientinnen von großer Relevanz zu sein [73] [91]. Im Gegensatz zur amerikanischen Leitlinie, welche die diagnostische Laparoskopie bereits in den empfohlenen Behandlungsalgorithmus aufgenommen hat, trifft die aktuelle deutsche S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren“ keine Aussage in Bezug auf eine diagnostische Laparoskopie [1] [92].

Tab. 1 Laparoskopische Parameter zur Erhebung des PIV (angelehnt an Fagotti et al., 2006).

laparoskopisch erhobener Parameter	Punktewert
Ovarialtumor (uni- oder bilateral)	0
Omental Cake	2
Peritonealkarzinose	2
Karzinose des Diaphragmas	2
mesenteriale Retraktion	2
Infiltration des Magens	2
Infiltration des Darms	2
Lebermetastase(n)	2

Die Möglichkeit einer primär laparoskopisch durchgeführten Tumordebulking-Operation wird beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms nur in wenigen Studien untersucht. Ceccaroni et al. führten bei 21 Patientinnen ein rein laparoskopisches Tumordebulking durch und erzielten eine makroskopische Tumorfreiheit in 95%, wohingegen in der Studiengruppe, in der das Tumordebulking via Laparotomie durchgeführt wurde, eine makroskopische Tumorfreiheit in nur 88% der Operationen erreicht werden konnte [93]. Die Raten an intra- sowie postoperativen Komplikationen waren im Laparotomie-Arm höher, und die mediane Zeit bis zum Beginn der adjuvanten Systemtherapie betrug im Laparoskopie-Arm 15 Tage vs. 28 Tage im Laparotomie-Arm [93]. Bei der Interpretation dieser Daten gilt es explizit darauf hinzuweisen, dass die Einschlusskriterien der Studie hochselektiv waren, die Fallzahl sehr klein war und dass sich die Patientinnen im Laparoskopie-Arm von denen im Laparotomie-Arm in Bezug auf die Patientencharakteristika und tumorspezifische Faktoren unterschieden. Die Zuordnung in einen der beiden Studienarme erfolgte erst im Rahmen einer diagnostischen Laparoskopie, und nur 21 der 66 Patientinnen (31,8%) wurden als geeignet für eine laparoskopische Operation eingestuft – bei den restlichen Patientinnen wurde das Tumordebulking nach Konversion auf eine Laparotomie durchgeführt [93]. Ausschlusskriterien für das laparoskopische Debulking waren unter anderem das Vorliegen von mehr als 2 Lebermetastasen oder die Notwendigkeit von mehr als 2 Dünndarmresektionen, multiple oder bilaterale diaphragmale Infiltrationen oder das Vorliegen eines „omental cake“ [93]. Infolgedessen lag bei den Patientinnen im Laparotomie-Arm insgesamt eine deutlich größere Tumorausdehnung vor [93]. In der Analyse der Patientencharakteristika hatten die Patientinnen im Laparoskopie-Arm einen niedrigeren Body-Mass-Index und geringere American Society of Anesthesiologists (ASA) Scores [93]. Trotz der erheblichen Limitationen liefern die Studienergebnisse Indizien, dass ein hochselektiertes Patientenkollektiv sogar beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom von laparoskopischen Therapieansätzen profitieren könnte [94]. Die vorliegenden Fallbeschreibungen in der Literatur müssen insbesondere beim weit fortgeschrittenen Ovarialkarzinom sehr kritisch beurteilt werden. Die Ableitung von allgemeingültigen Aussagen ist nicht zulässig. Weitere, vor allem prospektiv randomisierte Studien müssen folgen.

Second-Look-Operation

Eine Second-Look-Operation durch eine Laparoskopie oder Laparotomie diente dem Ziel, residuale Tumorreste bei fehlenden Korrelaten in nicht invasiven, bildgebenden Verfahren nachzuweisen und zu evaluieren, ob der Tumor nach abgeschlossener Primärtherapie vollständig auf die Therapie angesprochen hatte. Dieses Konzept gewann in den 1970er- und 1980er-Jahren beim Ovarialkarzinom an Stellenwert [95] [96] [97]. Im Rahmen dessen wurden diverse Studien durchgeführt, die untersuchten, ob die Detektion und Resektion dieser residualen Tumormanifestationen nach Primäroperation und anschließender adjuvanter Systemtherapie einen Vorteil für die Patientin bringt. Es konnte jedoch keine Verbesserung der onkologischen Prognose nachgewiesen werden, sodass laut aktueller Leitlinie auf die Durchführung einer Second-Look-Operation verzichtet werden soll [1] [95] [96] [97].

Zusammenfassung und Ausblick

Minimalinvasive Operationsmethoden fanden in den letzten Jahrzehnten auch in der Gynäkologie weitläufig Einzug in den klinischen Alltag. Durch geringere Raten an perioperativen Komplikationen und eine frühere Mobilisation wurde die Laparoskopie zum Goldstandard der operativen Therapie bei benignen Raumforderungen der Ovarien. Auch in der gynäkologischen Onkologie gewinnt die Laparoskopie zunehmend an Bedeutung und wurde z. B. beim frühen Endometriumkarzinom durch prospektive Studien überzeugend validiert. Weniger eindeutig ist die aktuelle Studienlage beim Ovarialkarzinom. Erste Daten weisen darauf hin, dass ein komplettes, operatives Staging beim frühen Ovarialkarzinom durch eine Laparoskopie der Laparotomie nicht unterlegen zu sein scheint und die Patientinnen von den Vorteilen der minimalinvasiven Operationsmethode profitieren könnten. Hierbei gilt es jedoch kritisch zu hinterfragen, ob die Vollständigkeit des operativen Stagings durch eine Laparoskopie technisch realisierbar ist. Derzeit gibt es keine prospektiv randomisiert kontrollierten Untersuchungen, die den Einfluss des operativen Zugangswegs auf das progressionsfreie und Gesamtüberleben evaluierten [36]. Vorliegende Studien, die sich mit der Thematik auseinandersetzten, schlossen häufig eine nur kleine Anzahl an Studienteilnehmerinnen ein, die angegebenen Nachbeobachtungszeiträume variierten stark und die Auswirkungen der Operationsmethode auf die Überlebensraten wurden oft nicht dargestellt [36]. Die Studien, die das progressionsfreie und Gesamtüberleben überprüften, zeigten unterschiedliche Ergebnisse, teils zugunsten der Laparoskopie und teils zugunsten der Laparotomie [10] [40] [41] [98]. Aufgrund der stark divergenten Patientenkollektive und Nachbeobachtungszeiträume sind die einzelnen Studien jedoch nicht suffizient miteinander vergleichbar [36]. Die Validierung der Laparoskopie als Operationsmethode beim (frühen) Ovarialkarzinom ist darüber hinaus auch durch die relativ niedrige Inzidenz des frühen Ovarialkarzinoms bei Diagnosestellung erschwert. Bevor weitere wissenschaftliche Erkenntnisse vorliegen, empfiehlt die deutsche S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren“ die Vermeidung laparoskopischer Operationsverfahren bei Verdacht auf ein malignes Geschehen des Ovars [1]. Die bisher vorliegenden Studien lassen jedoch die Hypothese zu, dass hochselektionierte Patientenkollektive von einem laparoskopischen Staging beim frühen Ovarialkarzinom vor allem in Bezug auf die geringere perioperative Morbidität und Nichtunterlegenheit des operativen Stagings profitieren könnten. Die Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) weisen darauf hin, dass bei selektierten Patientinnen die minimalinvasive Operation durch eine Operateurin bzw. einen Operateur mit hoher Expertise in Erwägung gezogen werden kann [92]. In Hinblick auf den diagnostischen Nutzen der Laparoskopie konnte in mehreren Studien die Vorhersagekraft der Operabilitätseinschätzung nachgewiesen werden, ein Vorteil auf die Überlebenszeitraten zeigte sich jedoch nicht [70]. Nichtsdestotrotz ermöglicht die diagnostische Laparoskopie die Reduktion peri- und postoperativer Komplikationen durch die Identifizierung inoperabler Patientinnen, welche von einer neoadjuvanten Systemtherapie und anschließendem Intervall-Debulking profitieren können. Insgesamt bleibt abzuwarten, ob in den nächsten Jahren ein Paradigmenwechsel bei der Operation des Ovarialkarzinoms stattfinden wird und ob sich die diagnostische Laparoskopie im Behandlungsalgorithmus des Ovarialkarzinoms etabliert. Interessante Erkenntnisse zu diesem Themenkomplex sind in den nächsten Jahrzehnten auch aus dem Bereich der robotischen Chirurgie zu erwarten.

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