Immunologie Update für Dermatologen – woran wird geforscht?

Zusammenfassung

Immuntherapien haben die Behandlung der chronischen Dermatosen enorm vorangebracht. Immunologische Diagnostik bestimmt den Alltag in der Praxis. Viele Dermatologen impfen. Nicht zuletzt die allgegenwärtige Corona-Pandemie und die Entwicklung entsprechender Impfstoffe verdeutlichen das große Forschungspotenzial in der Immunologie. Wir versuchen, einen Überblick zu geben, woran aktuell immunologisch geforscht wird und was wir in naher Zukunft zu erwarten haben.

Abstract

Immunotherapies have been contributing significantly to the successful treatment of chronic dermatoses. Immunological diagnosis and therapy are being increasingly used in our dermatological practice. Additionally, many dermatologists also administer vaccines now. The omnipresent corona pandemic and the resulting development of vaccines have clearly demonstrated the enormous research potential in immunology and dermatology; the latter resulting in the new additional qualification of immunology for dermatologists. We offer an overview of our current immunological research projects and what we expect to have to deal with in our practice in the near future.

Schlüsselwörter

Immunologie - Immundiagnostik - Immuntherapie

Keywords

Immunology - Immunological diagnosis - Immunotherapy

Einleitung

Über den Beitrag der Dermatologie zur immunologischen Forschung und umgekehrt ist viel berichtet worden. Immunologie bestimmt auch in der dermatologischen Praxis den klinischen Alltag [1]. In einer Zeit, in der die immunologische Forschung (und nicht nur diese) zunehmend nur noch aus SARS-CoV-2 zu bestehen scheint, ist es noch weniger einfach, sich einen Überblick zu verschaffen über neuere Entwicklungen in der Immunologie. Ein Instrument dafür sind ausgezeichnete Übersichtsarbeiten in dermatologischen Fachzeitschriften. Häufig werden hier die immunologischen Forschungsergebnisse in den unmittelbaren Zusammenhang mit Pathogenese und Therapie von Hautkrankheiten gestellt. Eine andere Möglichkeit besteht darin, regelmäßig Journale zu verfolgen, deren Inhalt überwiegend aus Übersichtsartikeln besteht. Ein solches ist zum Beispiel Nature Reviews Immunology. In diesem Fachjournal erscheinen zum Jahresanfang exzellente Zusammenfassungen, die Trends und herausragende Ergebnisse immunologischer Forschung präsentieren. Nun werden sich die wenigsten Kolleginnen und Kollegen Dermatologen in Niederlassung und Klinik die Zeit nehmen (können), ein derartiges Literaturstudium zu betreiben. Unzweifelhaft erfährt die Immunologie jedoch eine verstärkte Bedeutung für das Fach Dermatologie durch die Überarbeitung der Weiterbildungsordnung für die Zusatzweiterbildung Immunologie, die nunmehr in dermatologischen Kliniken und Praxen umgesetzt werden kann [WBO_2020_Aenderung_1_2020_09_16.pdf (laekh.de); Seite 326; aufgerufen 18.10.2021]. Wir wollen in dieser kleinen Übersicht eine Antwort geben auf die Frage: „Woran forscht aktuell die Immunologie?“.

Was bis heute gilt

Wir formulieren die wichtigsten immunologischen Erkenntnisse, die bis heute gültig sind, als Merksätze:

• Das Immunsystem des Menschen besteht aus B-Lymphozyten (aus dem Knochenmark), T-Lymphozyten (im Thymus gereift und geprüft) und Antigen (Ag)-präsentierenden (z.B. dendritischen) Zellen.

• Mit dem Eindringen von Fremdstoffen (Ag) in den Organismus wird eine Vielzahl an spezifischen (erworbene Immunität) und weniger spezifischen (angeborene Immunität oder Resistenz) Immunreaktionen zu ihrer Abwehr generiert. Lymphozyten reifen in den Lymphknoten. Hierher bringen die Ag-präsentierenden Zellen das Fremdmaterial. Diese Antigenpräsentation ist der Schlüsselmoment der Generierung einer spezifischen Immunantwort.

• Die Immunreaktion basiert auf Ag-spezifischen T-Lymphozyten und Ag-spezifischen Antikörpern, die von reifen B-Lymphozyten (Plasmazellen) gebildet werden. In der Immunantwort werden zwei wesentliche T-Lymphozyten-Subpopulationen aktiv: T-Helfer-Lymphozyten (T_H), die den zytotoxischen (anti-Virus-infizierte und anti-Tumorzelle) T-Lymphozyten (T_C) und den B-Lymphozyten „helfen“. Die Lymphozyten und andere Immunzellen exprimieren auf ihrer Zelloberfläche Markerproteine (Rezeptoren, Enzyme, Adhäsionsmoleküle etc.) an denen sie erkennbar und mittels CD (Cluster of Differentiation)-Nomenklatur bestimmbar sind. T_H Lymphozyten heißen also CD4-Zellen und T_c sind CD8-Zellen.

• Die Antikörper (Ak) gehören verschiedenen Immunglobulinklassen (Bestandteil der Gammaglobuline im Serum) an: IgM ist ein Akutphaseabwehrstoff, wird schnell nach Ag-Kontakt gebildet, IgG bindet stärker (affiner) an das Ag und wird mit etwas Verzögerung und vor allem bei wiederholtem Auftreten des Fremdstoffes (Sekundärreaktion) gebildet. IgA ist u.a. für die Schleimhautimmunität verantwortlich. IgE hat sich phylogenetisch auf die Abwehr von Parasiten konzentriert und spielt vor allem eine Rolle in der Entstehung allergischer Immunreaktionen.

• Die Mitglieder im Orchester der Immunzellen kommunizieren über Botenstoffe, vor allem Zytokine (Interleukine IL, Interferone IFN; [Tab. 1]), Chemokine und viele weitere. Zytokine realisieren auch immunologische Effektorfunktionen (Zelluntergang, Bakterienabtötung, Virusneutralisation). Zytokine werden grob unterteilt in pro-inflammatorische (Entzündung fördernd) und anti-inflammatorische (Entzündung regulierend, Allergien befördernd). Ein dysreguliertes Zuviel an proinflammatorischen Zytokinen kann sich in einem Zytokinsturm mit schweren klinischen Entzündungszeichen manifestieren.

• Regulatorische T-Lymphozyten (T_reg-Zellen) regulieren Immunreaktionen, verhindern eine überschießende, den Körper schädigende Immunantwort und Autoimmunreaktionen. Im Falle der Tumorabwehr ist ihre Rolle eher ungünstig, weil sie die dafür zuständigen Immunzellen bei deren Arbeit hemmen.

• Das Immunsystem muss einen schwierigen Spagat realisieren: effektive Abwehr von Infektionserregern, Tumorzellen, Fremdmaterial bei Tolerierung der körpereigenen Strukturen, die doch häufig den fremden sehr ähnlich sind. Diese Toleranz erlernen T-Lymphozyten im Thymus (zentrale Toleranz) oder sie wird durch strenge Überwachung z.B. durch T_reg-Zellen (periphere Toleranz) gewährleistet.

• Wenn es zu einer Störung der zentralen oder peripheren Toleranz kommt, kann eine Autoimmunität mit einer Autoimmunerkrankung die Folge sein, bei der Autoantikörper und autoreaktive T-Lymphozyten körpereigene Strukturen (Organe) angreifen, schädigen und in ihrer Funktionalität beeinträchtigen.

• Immunmodulation und Immunsuppression sind therapeutischer Alltag, auch in der Dermatologie. Dutzende monoklonale Antikörper (mAk) und zahlreiche niedrigmolekulare Substanzen hemmen Zytokine, deren Rezeptoren, Signaltransduktion, Adhäsionsmoleküle u.v.a.m. und helfen damit, die Immunantwort therapeutisch zu nutzen.

• Die Immunologie ist auch in der Diagnostik allgegenwärtig, basierend auf der Ak-Ag-Reaktion: Immunfluoreszenz, Erregernachweis, Immunitätsnachweis, Nachweis spezifischer Proteine, Cytokine etc. Die Techniken werden ergänzt durch moderne molekularbiologische Diagnostik.

Tab. 1 Die wichtigsten Zytokine des menschlichen Immunsystems auf einen Blick (modifiziert nach [2]).

Zytokin	Produzentenzellen (Immunsystem)	Targetzellen (Immunsystem)	Bemerkung aus dermatologischer Sicht
APC Antigen-präsentierende Zellen; EC Epithelzellen; IL Interleukin; NK Natürliche Killerzelle; TGF Transforming Growth Factor; Tγδ „Gamma-Delta“ T-Lymphozyten haben einen speziellen Antigenrezeptor, mehr im Gewebe als im Blut „zu Hause“, Funktionen des innaten und des adaptiven Immunstems; TNFα Tumor-Nekrose-Faktor alpha.
IL-1beta	Monozyten, Epithelzellen	Makrophagen	Proinflammatorisches Zytokin
IL-2	CD4+ T-Lymphozyten, NK	Treg Zellen	das „T-Zell-Zytokin“
IL-4	T Lymphozyten, NK, Tγδ Lymphozyten, Mastzellen	B Lymphozyten, T Lymphozyten, Makrophagen	Wichtige Rolle bei atopischen Erkrankungen, spezifisch blockiert von Dupilumab (Rezeptor)
IL-5	TH2 Lymphozyten, Mastzellen, Eosinophile, NK	B Lymphozyten, Eosinophile	Wichtige Rolle beim allergischen Asthma, blockiert von Reslizumab, Mepolizumab, Benralizumab
IL-6	T Lymphozyten, Makrophagen, Fibroblasten, EC	B Lymphozyten, T Lymphozyten, Thymozyten	Proinflammatorisches Zytokin, therapeutisch blockiert bei RA: Tocilizumab, Sarilumab; JAK-Inhibitoren – Einsatz beim COVID-19-Zytokinsturm
IL-8	Monozyten, T Lymphozyten, Neutrophile, Fibroblasten, EC	Neutrophile	Rolle in der Pathogenese der Psoriasis
IL-9	Mastzellen, TH2, TH9, TH17 Lymphozyten	T und B Lymphozyten, Mastzellen, APC	Th9 Zellen: Kandidaten für therapeutischen Zelltransfer
IL-10	TH2 Lymphozyten, APC, Makrophagen, B Lymphozyten	T Lymphozyten, Makrophagen
IL-13	TH2 Lymphozyten	B Lymphozyten, Eosinophile, Fibroblasten, Mastzellen, Makrophagen	Wichtige Rolle bei atopischen Erkrankungen, spezifisch blockiert von Dupilumab (Rezeptor) und Tralokinumab
IL-15	APC, Monozyten, EC	T Lymphozyten, NK
IL-17	TH17 Lymphozyten, NK	Fibroblasten, EC, Keratinozyten, Makrophagen, APC	Wichtige Rolle in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen, Psoriasis, therapeutische Blockade mit Bimekizumab, Brodalumab (Rezeptor), Ixekizumab, Sekukinumab
IL-23	APC, Makrophagen, B Lymphozyten, EC	TH17 Lymphozyten, Tγδ Lymphozyten	Pathogenese der Psoriasis, therapeutisch blockiert von Guselkumab, Risankizumab, Tildrakizumab; Ustekinumab (Inhibitor IL12/23)
TNFα	T und B Lymphozyten, NK, Makrophagen	T und B Lymphozyten; EC	Proinflammatorisches Zytokin, Psoriasis, Psoriasisarthritis, therapeutisch blockiert: Adalimumab, Infliximab, Etanercept (und Biosimilars), Certolizumab pegol (Zulassung Psoriasistherapie in der Schwangerschaft)
TGFβ	T Lymphozyten, Makrophagen	T Lymphozyten	Therapeutische Blockade in der Onkologie

Woran wird geforscht?

Wir geben nur eine von vielen möglichen Antworten, basierend auf drei Jahrgängen der Zeitschrift Nature Immunology Reviews (Springer Nature Limited), ergänzt durch weitere fokussierte Literaturrecherchen ([Tab. 2]).

Tab. 2 Trends in der immunologischen Forschung.

Forschungsgebiet	Hauptthemen	Übersichten
CAR-T Zell-Therapie	CAR – Chimeric Antigen Receptor: Antigenerkennungsstruktur (z.B. Teile eines Antikörpers) wird gentechnisch mit den Signalmolekülen in T-Lymphozyten des Patienten kombiniert. Die modifizierten T-Lymphozyten können, zurück im Patientenorganismus, Tumorzellen erkennen und vernichten. Tisagenlecleucel, Axicabtagen-Ciloleucel: in EU zugelassene Therapien gegen Leukämien/Lymphome	[3]
Schleimhautimmunologie	Neuronale, chemosensorische und neuroendokrine Zellelemente in der Schleimhaut erkennen mikrobielle Metaboliten und regulieren vor Ort Mechanismen der T2-Schleimhaut-Immunität Mikrobiota beeinflusst Immunreaktionen des Organismus.	[4]
Vakzine	„Reverse Vaccinology 2.0“ am Beispiel der Entwicklung von Impfstoffen gegen HIV: Immunogene (Ag-Epitope) werden konstruiert auf der Basis von deren Erkennung durch natürlicherweise vorhandene Antikörperspezifitäten.	[5]
Neuroimmunologie	Die Mikroglia spielt eine entscheidende Rolle in der Entstehung von neurodegenerativen Erkrankungen.	[6]
Innates Immunsystem und Entzündung	Das innate Immunsystem hat keine Antigenrezeptoren. Pattern recognition receptors (PRRs) – „Muster-Erkennungs-Rezeptoren“ erkennen Pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) – „Pathogen-assoziierte molekulare Muster“ auf fremden Eindringlingen.	[7]
Immunmetabolismus	Interaktionen des metabolischen Systems eines Organismus mit Bestandteilen des Immunsystems. Vaskuläres Fettgewebe (VAT Vascular adipose tissue) interagiert mit regulatorischen T-Lymphozyten. Adipositas kann Tumorgenese fördern. Zellmetabolismus in Makrophagen und Immunabwehr. Diät, Zellmetabolismus, Immunabwehr gegen Tumoren.	[8] [9] [10]
B-Lymphozyten	Zellmetabolismus ist Bestandteil der Aktivierungssysteme von B-Lymphozyten. Zellfrequenz, Antigen-Affinität und Antigen-Avidität sind Variablen der Regulation einer Immunantwort. Die Funktion von B-Lymphozyten und Plasmazellen geht weit über die Bildung und Sekretion von Antikörpern hinaus: Zytokinsekretion, Antigenpräsentation.	[11]
Ontogenese des Immunsystems (Systemimmunologie)	In den ersten Wochen des Lebens erfolgen große Veränderungen im Immunsystem. Diese folgen einem strikten Programm unter Einfluss der Umwelt. Das genetische Programm in den Immunzellen zur Abwehr typischer Antigene unterscheidet sich in Abhängigkeit vom Alter. Chromatinveränderungen in den Immunzellen mit zunehmendem Alter des Individuums.	[12]
SARS-CoV-2 und COVID-19	Ein Überblick über die umfassenden immunologischen Forschungsarbeiten in chronologischer Reihenfolge im Jahr 2020/21 wird in [Tab. 3] dargestellt.	[13]

Wir versuchen im Folgenden, einige Forschungsschwerpunkte etwas detaillierter darzustellen und, wo möglich, auf einen potenziellen Beitrag für Pathogeneseverständnis, Diagnostik und Therapie in der Dermatologie hinzuweisen.

Innates Immunsystem

In den letzten 10 Jahren gab es eine Explosion wissenschaftlicher Erkenntnisse über das innate Immunsystem. In funktioneller Hinsicht spiegelt das innate Immunsytem das adaptive mit zytotoxischer CD8⁺- und CD4⁺-Helfer-Aktivität. Anders als das adaptive Immunsystem (erworbene Immunität) können die Zellen des innaten Immunsystems (die ILC Famile: innate lymphoid cells) bereits während der Fetalperiode lymphoide und Barriere-Gewebe besiedeln. Sie machen keine Affinitätsreifung durch somatische Hypermutation durch und haben keinen Ag-spezifischen Rezeptor (z.B. keine TCR – T cell receptor). Während des gesamten Lebens stehen innates und adaptives Immunsystem in engem Austausch. Die ILCs können adaptive Immunmechanismen regulieren, aktivieren oder hemmen. Sie tragen also zur Infektabwehr ebenso bei wie potenziell zur Entstehung einer Autoimmunerkrankung [14]. Auch wenn das innate Immunsystem keine Ag-Rezeptoren im klassischen Sinne hat, gibt es komplexe Signalweiterleitungssysteme, die ein schnelles Hochfahren der Abwehr etwa im Falle einer Infektion ermöglichen. Diese Mechanismen werden durch Prozesse der epigenetischen Regulation gesteuert. Darunter versteht man die „Änderung eines Phänotyps ohne Änderung des Genotyps“. Es handelt sich um Modifikationen in der Struktur des Chromatins der Immunzellen, ohne dass die Gensequenz geändert würde (wie das bei Mutationen der Fall ist). Diese Mechanismen sorgen für sehr dynamische Chromatinveränderungen und ermöglichen damit sehr schnelle Immunantworten [15]. Die Zellen des adaptiven Immunsystems hingegen verfügen über die Möglichkeit der Veränderungen ihrer Antigenrezeptoren auf der Basis von Genrekombination („Zusammenschweißen“ verschiedener Genabschnitte) und der klonalen Zell-Expansion nach Affinitätsreifung der Rezeptoren durch somatische Hypermutation. Die molekularbiologischen Detektionsmethoden für solche Prozesse sind in den letzten Jahren immer genauer geworden [16].

Mikrobiota

Es existieren zwei Strategien in der Erforschung der Wechselwirkung von Mikrobiota und Immunsystem: a) Analyse des Phänotyps des lokalen Immunsystems (Aktivierungsstatus, Zusammensetzung) und Suche nach den Bestandteilen der Bakterienstämme, die diese beeinflussen können (Gnotobiota-Modelle in Mäusen); b) Analyse von Produkten der Mikrobiota und deren Einfluss auf das Immunsystem [17]. Der Einfluss der Mikrobiota-Produkte auf die Induktion von T_reg Lymphozyten, T_H17 Zellen und T_H1-Lymphozyten sowie die Modulation von B-Lymphozyten und NK-Zellen wurde gezeigt. Das wachsende Verständnis der Rolle der Darmmikrobiota auf das Immunsystem wird zur Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten führen. Dabei wird die „Microbota precision medicine“ eine große Rolle spielen, um die großen interindividuellen Unterschiede zu berücksichtigen. Die Auseinandersetzung des menschlichen Organismus mit der Mikrobiota zu einem sehr frühen Zeitpunkt (Säuglingsalter) hat eine große Bedeutung für die Generierung von Toleranzfaktoren gegen Allergene und damit für die Prävention unerwünschter Entzündungsprozesse. Dieses immunologische Programm wird durch Entwicklungen in der Umwelt (Environment) und im Life Style massiv beeinträchtigt. Der bewusste Einsatz von Mikrobiota für die Allergieprävention wird intensiv erforscht [18].

Neue therapeutische Instrumente und Strategien

Neue Ansätze der Systembiologie und -immunologie unterstreichen die ungeheure Vielfalt der Zytokine und deren pleiotrope Wirkungsweise im Immunsystem in Abhängigkeit von deren Konzentration in verschiedenen Immunkompartimenten [2]. Regulatorische T-Lymphozyten spielen eine mannigfaltige Rolle im menschlichen Immunsystem. Einerseits unterstützen sie die periphere Toleranz durch die Hemmung autoreaktiver T-Lymphozyten, die der Kontrolle des Thymus „entkommen“ sind. Andererseits hemmen sie die zelluläre anti-Tumor-Abwehr. Insofern sind Untersuchungen von Bedeutung, die regulatorische T-Lymphozyten in vitro zu generieren und zu vermehren oder den T-Zellrezeptor zu verändern, um durch Zelltransfer Autoimmunerkrankungen wie Diabetes mellitus Typ 1, Systemischen Lupus Erythematodes oder Multiple Sklerose zu therapieren [19]. Auch für die T_H9-Lymphozyten (benannt nach dem hauptsächlich produzierten Zytokin IL-9) sind solche Forschungen beschrieben. T_H9-Lymphozyten gehören funktionell zu den T_H2 Zellen, welche an allergischen Reaktionen beteiligt sind. Anders als andere Vertreter dieser Gruppe produzieren sie wenig IL-4, IL-5 oder IL-13 und haben andererseits das Potenzial, gegen Tumorzellen (Melanomzellen) aktiv zu werden [20]. In den letzten 45 Jahren hat die Therapie immun-bedingter entzündlicher Systemerkrankungen, darunter Psoriasis und Atopische Dermatitis, tiefgreifende Änderungen erfahren, die auf Erkenntnissen immunologischer Forschung beruhen. Standen 1975 noch Gold und Sulfasalazin im Vordergrund, kam 1985 Methotrexat hinzu. Ab 1995 begann die Ära der Target-spezifischen Pathogenese-orientierten Therapie, 1998 wurden die TNFα-Inhibitoren, ab 2010 weitere Zytokin- und Zytokinrezeptor-Inhibitoren eingeführt. Seit 2015 erweitern JAK-Inhibitoren das therapeutischen Arsenal. Zukünftige Entwicklungen werden neue Target-Moleküle (JAK) und Target-Zellen (Fibroblasten) hervorbringen. Neue therapeutische Strategien werden versuchen, dem großen Ziel der Wiederherstellung des Immungleichgewichtes (Homeostasis) näher zu kommen, sei es durch Manipulation an und mit regulatorischen T-Lymphozyten oder tolerogenen dendritischen Zellen. Ein anderer Ansatz könnte die Generierung von CAR-( Chimeric Antigen Receptor) T-Lymphozyten sein, welche die Autoantikörper-produzierenden B-Lymphozyten direkt eliminieren [21].

Vakzinforschung

Mit dem Dengue-Virus (einem Flavivirus) infizieren sich weltweit etwa 390 Millionen Menschen pro Jahr, 96 Millionen erkranken am Dengue-Fieber, 5% davon schwer mit hoher Belastung für die lokalen Gesundheitssysteme. Der enorme Zuwachs an Wissen über die Immunregulation der Abwehr von 4 Denguevirus-Isotypen im Rahmen einer Primär- und einer Sekundär- oder Tertiärinfektion hat viel zur Impfstoffentwicklung beigetragen. So kann eine Immunreaktion gegen den einen Serotypus zur Bildung von sog. Enhancement Antibodies (Verstärkerantikörpern) führen, die im Falle einer Zweitinfektion mit einem anderen Denguevirus-Serotyp zur nicht-neutralisierenden Blockierung wichtiger immunogener Antigenstrukturen und damit zu einer insuffizienten Immunreaktion führen [22]. Diese Erkenntnisse waren auch von Bedeutung für die Impfstoffentwicklung gegen SARS-CoV-2 (siehe unten). Bei der Abwehr von Malaria-Erregern spielen T-Lymphozyten eine große Rolle, die zunehmend besser verstanden wird. Dies gab der Vakzinforschung einen enormen Schub, der auch dringend notwendig ist bei einer Infektionserkrankung mit einer Inzidenz von 200 Millionen und 450 000 Toten jährlich [23]. Die Reifung einer B-Zell-Antwort gegen Bestandteile von Plasmodium falciparum wird immer besser verstanden und u.a. für die Entwicklung von mAk genutzt [24]. In der Erforschung neuer Vakzine gegen Viren, die über Schleimhäute der Atemwege versuchen, in den menschlichen Organismus einzudringen, wird es von großer Bedeutung sein, wie man durch Vakzinierung eine suffiziente Ak-Abwehr vor Ort, also in den Schleimhäuten, zum Beispiel durch dimeres IgA induziert bekommt. Denn dies würde ja „Virusneutralisation vor Ort“ bedeuten [25].

Systembiologische Ansätze zeigen deutliche Unterschiede in der Immunreaktion auf Vakzine von Populationen in sog. High Income Countries im Vergleich zu den Low bis Middle Income Countries, aber auch zwischen „Jung und Alt“. Ein Faktor, der dazu beitragen könnte ist das Mikrobiom, vor allem jenes im Darm [26], welches vor allem hinsichtlich Diversität zwischen den genannten Bevölkerungsgruppen dramatische Unterschiede aufweist. Die Autoren dieser Übersichtsarbeit sehen die Wirkung des Mikrobioms auf den Impferfolg in folgenden 4 Mechanismen begründet: (a) Das Mikrobiom stellt eine Art „natürliches Adjuvans“ bereit. Bakterielle Antigene können vor allem das innate Immunsystem über entsprechende Rezeptoren (PRR – pattern recognition receptors) stimulieren. (b) Das Mikrobiom beeinflusst die Differenzierung von Antigen-präsentierenden Zellen, von denen ja letztendlich der Impferfolg ganz entscheidend abhängt. (c) Das Mikrobiom reguliert über Metaboliten (z.B. kurzkettige Fettsäuren) immunologische Abwehrmechanismen. (d) Das nahezu unendlich vielfältige Mikrobiom stellt eine ungeheure Antigenvielfalt dar. Darunter könnten kreuzreaktive Antigene sein, die die Immunogenität des Vakzins im Körper verstärken (oder vermindern) könnten. Ob man eines Tages durch Modulation des Mikrobioms oder Anpassung von Vakzinen an das individuelle Mikrobiom eine Steigerung der Immunogenität wird erzielen können, bleibt natürlich derzeit eine Hypothese. Für die klinische Entwicklung jedoch heißt es schon heute, die Unterschiedlichkeit der oben genannten Populationen im Studiendesign zu berücksichtigen.

Die Frage ist berechtigt, warum die Entwicklung von Vakzinen gegen SARS-CoV-2 verhältnismäßig schnell vonstattenging, während die Welt bis heute auf einen wirksamen Impfstoff gegen HIV (isoliert im Jahre 1983) wartet. Beides sind positive-sense Einzelstrang-RNA-Viren. Der Hauptunterschied jedoch besteht darin, dass Coronaviren ausgesprochen langsam mutieren und nicht ins Genom integriert werden. Der Körper kann sich also auf sein Immunsystem im Fall einer Zweitexposition „verlassen“, in den meisten Fällen wird das Virus beseitigt. Nicht so bei HIV, das innerhalb 72 Stunden in das Wirtsgenom eingebaut wird, was zu einer irreversiblen Infektion führt. Schlussfolgernd muss ein potenzielles HIV-Vakzin sehr hohe und dauerhaft hohe Serumspiegel an neutralisierenden Antikörpern erzeugen. Von 7 entsprechenden klinischen Studien schlugen bisher 6 fehl, die 7. ergab eine minimale Schutzreaktion. Die Forschungsarbeiten an einem HIV-Impfstoff gehen weiter, möglicherweise motiviert durch die erfolgreichen Entwicklungen im Falle SARS-CoV-2 [27].

Beitrag der immunologischen Forschung zur Pandemiebekämpfung

Wir fassen die wesentlichen Erkenntnisse immunologischer Forschung zur Corona-Pandemie chronologisch zusammen ([Tab. 3]; modifiziert und ergänzt [13]).

Tab. 3 Immunologische Forschung als Beitrag zur Pandemiebekämpfung.

Wann?	Immunologisch-virologische Erkenntnisse zur Infektion mit SARS-CoV-2 und zur Immunpathogenese der COVID-Erkrankung	Erkenntnisse zu Nachweistechniken und Immuntherapie der SARS-CoV-2-Infektion
Januar 2020	Veröffentlichung des Coronavirusgenoms Erste Isolate von SARS-CoV-2-Patientenbiopsaten
Februar 2020	Erster Beweis für die Mensch-zu-Mensch-Transmission von SARS-CoV-2 mit asymptomatischer und präsymptomatischer Phase ACE-2 – Eintrittspforte für SARS-CoV-2	Entwicklung von Antigen- und Antikörper-Tests Erste PCR-Testentwicklung
März 2020	WHO erklärt COVID-19 zur Pandemie	Start der ersten Phase-I-Studie mit mRNA-Impfstoff Nachweis der neutralisierenden Kapazität von anti-Spike-Protein-Antikörpern in Seren von Rekonvaleszenten
April 2020	Zytokinsturm bei Patienten mit schweren COVID-19-Verläufen	Erste Versuche zum Einsatz von verfügbaren anti-IL-6- und TNF α- mAk
Mai 2020	(Autoimmun-) Vaskulitis als Komplikation der COVID-19-Erkrankung Nachweis von kreuzreagierenden T-Lymphozyten Immunisierung von Primaten mit SARS-CoV-2 – Protein führt zur Bildung neutralisierender Antikörper Beschreibung von COVID-19 bei Kindern als Multiorgansystem-Erkrankung
Juni 2020		Einsatz von mAk gegen SARS-CoV-2 (Passive Immunisierung)
Juli 2020	Ak-Spiegel gegen SARS-CoV-2 in Rekonvaleszenten persistiert über Monate	Veröffentlichung hoher Effektivität eines Vakzins auf der Basis von inaktiviertem SARS-CoV-2-Vollvirus
August 2020		Erster Nachweis neutralisierender Antikörper als Schutz vor SARS-CoV-2-Infektion im Menschen
Oktober 2020	Erhöhte Autoantikörper-Spiegel in erwachsenen COVID-19-Patienten
November 2020	Beschreibung erster Virusvarianten	Pressemitteilung zur 94%-igen Effektivität eines mRNA-Impfstoffes Zulassung von mAb gegen SARS-CoV-2 zur Therapie bei COVID-19 in den USA
Dezember 2020		Zulassung für zwei mRNA-Impfstoffe und einen DNA-Vektorimpfstoff zur Vakzinierung gegen SARS-CoV-2
Januar 2021		Zulassung eines DNA-Vektorimpfstoffes mit (zunächst) einmaliger Applikation Veröffentlichung der 89%igen Effektivität eines SARS-CoV-2-Vakzins auf der Basis rekombinanter Virusproteine
März 2021	Immunologische Charakterisierung von Alters-bezogenen Risikogruppen für eine SARS-CoV-2-Infektion
Juni 2021	Erste Studienergebnisse zum Schutz vor Infektion nach SARS-CoV-2-Impfung und zur Rate der Re-Infektion Immunologischer Schutz nach der Infektion oder Impfung vergleichbar
November 2021	Nachweis der Omikron-Variante des SARS-CoV-2
Dezember 2021		Zulassung eines Impfstoffes auf der Basis von rekombinanten Proteinen
Januar 2022	Immunologischer Schutz bei Genesenen und Geimpften gegen Omikron-Variante ist robust basierend auf neutralisierenden Ak, nicht neutralisierenden Ak, T-Zell-Abwehr und innatem Immunsystem
Februar 2022	Omikron-Variante von SARS-CoV-2 veruracht bei Infektion einen milderen Krankheitsverlauf basierend auf Virusmodifikation und wachsender Immunität (Infektion, Impfung) der menschlichen Population

Die Ursache der schweren COVID-19-Verläufe liegt zumindest zu einem Teil in einer massiven Immundysregulation begründet. Dies wird in einer aktuellen Übersichtsarbeit schon im Titel illustriert „… - are we our own worst enemy?“ [28]. Sind wir (also unser Immunsystem) demnach selbst unser schlimmster Feind im Falle einer SARS-CoV-2-Infektion? Manche der bei weitem noch nicht aufgeklärten Immunpathomechanismen erinnern an Autoinflammationserkrankungen (Zytokinmuster) oder das Immunversagen bei einer Sepsis (Monozyteninhibition). Es sind offensichtlich immer zwei Seiten der Immunpathogenese schwerer COVID-19-Verläufe. Einerseits kommt es zu einer massiven Dysregulation des Interferonsystems, andererseits können SARS-CoV-2-Virusproteine mit Interferonmolekülen interagieren. Einerseits kommt es zu einer massiven Verstärkung der Produktion pro-inflammatorischer Zytokine (IL-1β, IL-6, IL-8. IL-10, TNFα), andererseits können Virusproteine das intrazelluläre Inflammasom aktivieren (ein Multiproteinkomplex in der Zelle, dessen Aktivierung die Entzündungskaskade in Gang setzt). Nicht zuletzt sorgt eine überschießende Aktivierung des Komplementsystems für die bekannten Symptome der Endotheliitis und Thrombosis. Wäre es nicht so ernst, könnte man die COVID-19-Erkrankung als ein „ideales Modell“ einer gestörten Homeostasis zwischen Immunabwehr und Autoimmunaggression auffassen.

Ein wichtiger Forschungsschwerpunkt ist die Frage nach immunologischen Unterschieden bei symptomatischen und asymptomatischen Verläufen [29]. Wir haben versucht, den aktuellen Kenntnisstand in [Tab. 4] zusammenzufassen und dem gegenüberzustellen, was wir (noch) nicht wissen. Das Verständnis der Immunmechanismen im Falle einer SARS-CoV-2-Infektion im Vergleich zur -impfung könnte von großer Bedeutung für die Vakzinentwicklung heute und in Zukunft sein. Die Forschung dazu erreicht unter dem enormen gesellschaftlichen Druck der Pandemie eine ungeahnte Intensität. Es sind eben nicht nur neutralisierende Antikörper, die bei der Virusabwehr eine Rolle spielen, sondern auch nicht-neutralisierende Antikörper, zytotoxische CD8-Lympozyten oder das innate Immunsystem [30].

Tab. 4 Was wir über die immunologischen Unterschiede asymptomatischer und symptomatischer Verläufe von SARS-CoV-2-Infektionen wissen und was nicht (modifiziert nach [29]).

Immunologie von SARS-CoV-2 und COVID-19: was haben wir immunologisch gelernt?	Was haben wir bisher aus immunolgischer Sicht nicht verstanden?
Innates und adaptives Immunsystem formieren eine immunologische Abwehr beim Erstkontakt mit SARS-CoV-2. Unterschiedliche Verläufe (symptomatisch/asymptomatisch) sind zu beobachten.	Hängt der klinische Verlauf (symptomatisch/asymptomatisch) von Virusvarianten (Mutationen) ab?
Eine eher mäßige, regulierte T-Zell-Antwort und hochtitrig neutralisierende Antikörper bedeuten eine gute Prognose.	Sind Breakthrough- („Durchbruch“-) Infektionen bei Vakzinierten eher symptomatisch oder asymptomatisch?
„Volles Hochfahren“ des adaptiven und innaten Immunsystems bedeutet eher eine schlechte Prognose, auch wegen überschießender Zytokinproduktion.	Führt eine Reinfektion bei Genesenen (selbe Virusvariante oder andere) zu eher asymptomatischen Verläufen?
Verspätete Serokonversation, dann aber hochtitrige neutralisierende Antikörper können eine ungünstige Prognose bedeuten.	Auch Patienten mit asymptomatischen Verläufen haben ein Risiko, an Long-COVID zu erkranken, was sind die Pathomechanismen?

Mit zunehmender Vakzinierungsrate stellen sich entsprechend neue immunologische Fragen. Hier seien vor allem die sog. Durchbruchinfektionen (Breakthrough Infections) und deren Bedeutung genannt [31]. Was so spektakulär klingt und medientechnisch von großem Aufmerksamkeitspotenzial ist, ist ein völlig normaler Vorgang. Kein Impfstoff, nicht einmal der (Lebend-) Impfstoff gegen Gelbfieber, ist perfekt, im Sinne der Induktion einer 100%-igen sterilisierenden Immunität. Reinfektionen mit SARS-CoV-2 sind, trotz exzellenter Studiendaten zur Wirksamkeit, in einem bestimmten Prozentsatz der Geimpften (etwa 10%) immer möglich. Man bezeichnet die Effektivität eines Vakzins als die Reduktion der Wahrscheinlichkeit, dass beim Geimpften nach Viruskontakt (Infizierte Person) eine Reinfektion auftritt. Und die ist eben nicht 100%. Leider verfügt man nicht über Parameter, die objektivierbar die Wahrscheinlichkeit einer Reinfektion darstellen lassen. Die in den Medien ebenfalls breit diskutierte sinkende Konzentration von anti-SARS-CoV-2-Antikörpern („Die Immunität lässt nach!“) ist immunologisch erklärbar. Nach Kontakt mit dem Ag (hier: SARS-CoV-2-Impfstoff) produzieren zunächst kurzlebige Plasmablasten die induzierten Ak. Dies übernehmen nach einigen Wochen die Plasmazellen, die eine längere Zeit lang einen (nach und nach geringer werdenden) Antikörperspiegel vorhalten. In den Lymphknoten befinden sich die Gedächtnis-B-Lymphozyten. Die produzieren aber keine Ak. Sie „warten“ auf Ag-Re-Kontakt und reifen dann rasch zu Plasmablasten und Plasmazellen. Ein „Nachlassen der Immunität“ zu messen, hieße also, den Spiegel neutralisierender Antikörper und das immunologische Gedächtnis zu messen, beides ist im Routinelabor gegenwärtig nicht umsetzbar [32]. Ein weiteres Problem für Studien zum Nachweis einer Reinfektion vor allem bei asymptomatischen Probanden ist es, Virus-induzierte und Vakzin-induzierte Ak „auseinanderzuhalten“. Es sind also sehr viele Fragen zu klären, um nur einige aufzuführen: Wie viele Durchbruch-Infektionen gibt es? Wovon hängen die ab (Alter, Vakzine, Zeit nach Impfung, Risikogruppen)? Wie schwer verlaufen die Krankheitsbilder nach Reinfektion trotz Impfung? Wie hoch ist die Viruslast bei Reinfektion, reicht sie aus für die Weitergabe von Virus, also für die Infektion anderer (Ungeimpfter und/oder Geimpfter)? Wie hoch, und das ist ja die entscheidende gesellschaftliche Frage, ist die Belastung des Gesundheitswesens durch schwere Verläufe (Kliniken), mittelschwere bis leichte Verläufe (Praxen) in Folge Reinfektion, ganz zu schweigen vom enormen Testaufwand, der damit verbunden ist.

Die Induktion einer suffizienten Immunantwort gegen SARS-CoV-2 nach mRNA-Vakzinierung im Vergleich zur Virusinfektion wurde inzwischen intensiv untersucht. B-Lymphozyten spielen dabei eine bedeutende Rolle. Sie reifen nach Antigenkontakt in den Keimzentren der Lymphknoten (und anderer immunkompetenter Organe) mit T-Lymphozytenhilfe und produzieren über die Zeit immer besser bindende Ak, beschrieben mit dem Wort Affinitätsreifung. Zu jedem Zeitpunkt dieser Reifung können aus den Memory B-Lymphozyten die Plasmazellen entstehen. Diese produzieren auf lange Zeit „ihren“ Antikörper, reifen aber nicht weiter. Man hat solche Keimzentrumsreaktionen noch 11 Monate nach SARS-CoV-2-Impfung mit mRNA-Impfstoffen und 12 Monate nach Infektion vergleichbar festgestellt [25]. Zukünftige Vakzinforschung wird darauf ausgerichtet sein, die Keimzentrumsreaktion zu verstärken, bzw. sie mittels Surrogate-Parametern irgendwie zu messen (Patienten mit schweren COVID-19-Verläufen scheinen keine oder eine reduzierte Keimzentrumsreaktion auszubilden), denn eine Ultraschall-gestützte Feinnadelpunktion axialer Lymphknoten mit anschließender molekularbiologischer Analyse auf Einzel-Zell-Niveau dürfte für die Praxisumsetzung nicht taugen [25]. Für die Praxis lässt sich ableiten, dass der serologische Nachweis von Ak gegen SARS-CoV-2 eben nur das ist, was er ist: die Dokumentation eines stattgefundenen oder nicht stattgefundenen Kontaktes mit Virusantigen. Seine Höhe jedoch sagt nichts aus über die Effizienz der antiviralen B-Zell-Antwort, schon gar nicht für den individuellen Patienten.

Immunologie und Haut

Die Haut als Barriereorgan des Körpers ist besiedelt von zahlreichen Immunzellen. Im Falle des Eindringens pathogener Mikroorganismen bedarf es einer schnellen Verfügbarkeit von Gedächtnis-T-Lymphozyten zur peripheren Immunabwehr gegen die Infektion. Diese (zumeist CD8⁺) Memory T-Lymphozyten wandern aus den naheliegenden Lymphkoten via Blutgefäße in die Haut ein und ein Teil von ihnen kann nach getaner Arbeit auch wieder dorthin zurück gelangen. Man nennt sie daher zirkulierende T-Gedächtnis-Zellen (T_CM circulation T memory cells). Jedoch existieren in der Haut eine Vielzahl sessiler T-Lymphozyten (Skin homing T cells), zu denen T_RM (Gewebe-ständige Memory T Lymphozyten; Tissue-resident memory T cells) gehören. Nach einer Virusinfektion wuchs die Zahl und Heterogenität der Haut-ständigen T-Lymphozyten an, auch CD4⁺ Zellen wurden beobachtet, die häufig die Funktion von regulatorischen T_reg Zellen ausführten. Diese Zellpopulationen stehen in enger Interaktion mit der Haut-Mikrobiota. Eine Dysregulation dieser Haut-ständigen T_RM Zellen trägt zur Pathogenese von Immundermatosen, wie Psoriasis, Atopischer Dermatitis, Alopecia areata oder Vitiligo bei [33].

Auf ein weiteres Forschungsgebiet sei an dieser Stelle verwiesen, wenn auch die Inhalte für die Dermatologie noch von sehr vorläufiger Bedeutung sind. Wohl jeder Arzt, der mit Biologika therapiert, hat sich schon einmal gefragt, wie lange denn eine solche Therapie laufen soll. Umso mehr als selbst die allerneuesten, hoch wirksamen Therapien ja „nur“ einen Pathogenesefaktor hemmen und daher nicht wirklich heilen. Vielleicht kommen wir hier ein Stückchen weiter durch die Erforschung des Phänomens der T cell exhaustion (Ermüdung der T-Lymphozyten). Diese wurde beobachtet, wenn T-Lymphozyten dauerhaft eine Antigen-Stimulation ausgesetzt sind. Wobei diskutiert wird, ob es sich um ein wirkliches Abschalten von Effektorfunktionen oder lediglich deren Unterdrückung, zum Beispiel durch epigenetische Mechanismen handelt [34]. Übertragen auf die chronischen Autoimmun- und allergischen Erkrankungen könnte das also zu der Hypothese führen, dass die verantwortlichen T-Zell-Klone durch dauerhaften Autoantigen- oder Allergenkontakt ermüden und die Biologika-Therapie mit Hemmung der Zytokine dann eingestellt werden könnte. Es wird spannend sein, zu beobachten, ob sich Biomarker finden lassen, mit deren Hilfe eine T cell exhaustion gemessen werden könnte.

Weltweit ist ein starker Anstieg von allergischen und Autoimmunerkrankungen zu beobachten, der nahezu epidemische Dimensionen erreicht und etwa 1 Mrd. Menschen betrifft [35]. Die „epitheliale Hypothese“ postuliert die Zunahme von Epithelschädigenden Substanzen in der Umwelt in Folge Industrialisierung, Urbanisierung und Lebensstil. Dazu gehören Detergenzien, aus untergehenden Epithelzellen freigesetzte Enzyme, Bleichmittel und andere Irritantien, bakterielle Enzyme von Stämmen, die nicht zu einer gesunden Mikrobiota gehören, Bestandteile von Reinigungs- und Desinfektionsmitteln, mykotische Proteasen. Pathogenese-Forschungen auf diesem Gebiet sind von enormer gesellschaftlicher und ökonomischer Bedeutung.

Interessenkonflikt

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Publication History

Article published online:
19 May 2022