Intrafamiliäre Variabilität des Phänotyps der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie am Beispiel von 2 Geschwistern

ZUSAMMENFASSUNG

Die 5q-assoziierte spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch biallelische Defekte im SMN1-Gen (survival of motor neuron 1) auf Chromosom 5q verursacht wird. Der Gendefekt bewirkt einen fortschreitenden Untergang motorischer Vorderhornzellen im Rückenmark, was zu progredienten atrophen Paresen führt. Manifestationsalter und Schweregrad können sehr unterschiedlich sein. Die Anzahl der SMN2-Genkopien ist der entscheidende Modifier, es werden jedoch auch andere Faktoren vermutet. Anhand zweier Brüder mit 5q-assoziierter SMA soll gezeigt werden, dass trotz gleicher SMN2-Genkopienzahl erhebliche Unterschiede im Manifestationsalter und klinischen Phänotyp vorliegen können. Dies hat Implikationen für die genetische Beratung von gesunden Geschwistern von SMA-Patienten, da es zeigt, dass auch ältere Geschwister von Betroffenen ein Erkrankungsrisiko haben. Eine genetische Testung von Geschwistern kann nicht nur die Frage der Anlageträgerschaft beantworten, sondern hat auch einen prädiktiven Charakter. Dies ist aufgrund der seit einigen Jahren verfügbaren Therapieoptionen der SMA, deren Wirksamkeit bei frühem Therapiebeginn besonders hoch ist, von besonderer Bedeutung.

ABSTRACT

5q-associated spinal muscular atrophy (5q-SMA) is an autosomal recessive disorder caused by biallelic defects in the SMN1 (survival of motor neuron 1) gene on chromosome 5q. The ongoing loss of motor neurons in the spinal cord leads to progressive atrophic paresis. Age of manifestation and disease severity may vary widely. The SMN2 gene copy number is the key modifier, while influences from other factors are suspected. Using the example of two brothers with 5q-associated SMA, we show that despite the same SMN2 gene copy number, both age of manifestation and clinical phenotype may show significant divergence. This observation has implications for the genetic counseling of clinically normal siblings of 5q-SMA patients, as it demonstrates that older siblings of affected individuals are at risk to develop the disease as well. Genetic testing of siblings therefore does not only reveal the carrier status but provides a predictive value as well. This is of relevance with respect to the effective treatment options for 5q-SMA which have been available for several years and whose efficacy is particularly high when therapy is started early in life.

Schlüsselwörter

Spinale Muskelatrophie - Variabilität - Geschwister - genetische Testung

Key words

Spinal muscular atrophy - variability - siblings - genetic testing

Publication History

Article published online:
05 May 2022

• Literatur

• 1 Rigo F, Hua Y, Krainer AR. et al Antisense-based therapy for the treatment of spinal muscular atrophy. J Cell Biol 2012; 199: 21-25
• 2 Wang CH, Finkel RS, Bertini ES. et al Consensus statement for standard of care in spinal muscular atrophy. J Child Neurol 2007; 22: 1027-1049
• 3 Farrar MA, Kiernan MC. The Genetics of Spinal Muscular Atrophy: Progress and Challenges. Neurotherapeutics 2015; 12: 290-302
• 4 Chiriboga CA, Swoboda KJ, Darras BT. et al Results from a phase 1 study of nusinersen (ISIS-SMN(Rx)) in children with spinal muscular atrophy. Neurology 2016; 86: 890-897
• 5 Dangouloff T, Servais L. Clinical Evidence Supporting Early Treatment Of Patients With Spinal Muscular Atrophy: Current Perspectives. Ther Clin Risk Manag 2019; 15: 1153-1161
• 6 Jones CC, Cook SF, Jarecki J. et al Spinal Muscular Atrophy (SMA) Subtype Concordance in Siblings: Findings From the Cure SMA Cohort. J Neuromuscul Dis 2020; 07: 33-40
• 7 Cuscó I, Barceló MJ, Rojas-García R. et al SMN2 copy number predicts acute or chronic spinal muscular atrophy but does not account for intrafamilial variability in siblings. J Neurol 2006; 253: 21-25
• 8 Jedrzejowska M, Borkowska J, Zimowski J. et al Unaffected patients with a homozygous absence of the SMN1 gene. Eur J Hum Genet 2008; 16: 930-934
• 9 Helmken C, Hofmann Y, Schoenen F. et al Evidence for a modifying pathway in SMA discordant families: reduced SMN level decreases the amount of its interacting partners and Htra2-beta1. Hum Genet 2003; 114: 11-21
• 10 Wirth B, Mendoza-Ferreira N, Torres-Benito L. Spinal Muscular Atrophy Disease Modifiers. In: Sumner CJ, Paushkin S. Spinal Muscular Atrophy: London: Academic Press 2017: 191-210
• 11 Gesellschaft für Neuropädiatrie (GNP), Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN), Deutsche Gesellschaft für Humangenetik (GfH), Deutsche Gesellschaft für Sozialpädiatrie und Jugendmedizin (DGSPJ), Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ), Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke (DGM). S1 Leitlinie: Spinale Muskelatrophie (SMA), Diagnostik und Therapie, Stand 2.12. 2020. AWMF Register Nummer 022–030. https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/022-030.html (Zugriff 21. Februar 2022)
• 12 Wang CH, Xu J, Carter TA. et al Characterization of survival motor neuron (SMNT) gene deletions in asymptomatic carriers of spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet 1996; 05: 359-365
• 13 Prior TW, Swoboda KJ, Scott HD. et al Homozygous SMN1 deletions in unaffected family members and modification of the phenotype by SMN2. Am J Med Genet 2004; 130: 307-310
• 14 Oprea GE, Krober S, McWhorter ML. et al Plastin 3 is a protective modifier of autosomal recessive spinal muscular atrophy. Science 2008; 320: 524-527
• 15 Riessland M, Kaczmarek A, Schneider S. et al Neurocalcin delta suppression protects against spinal muscular atrophy in humans and across species by restoring impaired endocytosis. Am J Hum Genet 2017; 100: 297-315
• 16 De Vivo DC, Bertini E, Swoboda KJ. et al Nusinersen initiated in infants during the presymptomatic stage of spinal muscular atrophy: Interim efficacy and safety results from the Phase 2 NURTURE study. Neuromuscul Disord 2019; 29: 842-856
• 17 Wadman RI, Jansen MD, Stam M. et al Intragenic and structural variation in the SMN locus and clinical variability in spinal muscular atrophy. Brain Commun 2020; 02 (02) fcaa075
• 18 Costa-Roger M, Blasco-Pérez L, Cuscó I. et al The Importance of Digging into the Genetics of SMN Genes in the Therapeutic Scenario of Spinal Muscular Atrophy. Int J Mol Sci 2021; 22 (16) 9029
• 19 Zhang Y, He J, Zhang Y. et al The analysis of the association between the copy numbers of survival motor neuron gene 2 and neuronal apoptosis inhibitory protein genes and the clinical phenotypes in 40 patients with spinal muscular atrophy: Observational study. Medicine 2020; 99 (03) e18809