Die Systemtherapie des malignen Melanoms

Zusammenfassung

In den vergangenen 10 Jahren wurde die Systemtherapie des malignen Melanoms durch die Zulassung neuer Substanzen revolutioniert. In der vorliegenden Übersicht werden zunächst die aktuellen adjuvanten Therapiemöglichkeiten beschrieben, anschließend werden der Kenntnisstand zur neoadjuvanten Therapie dargestellt und schließlich die Behandlungsoptionen im inoperablen Stadium beleuchtet.

Abstract

In the past 10 years, systemic treatment for malignant melanoma has been revolutionized with the approval of new substances. In the present overview, the current adjuvant therapy options are first described, then the state of knowledge about neoadjuvant therapy is presented and finally the treatment options in the inoperable stage are highlighted.

Das metastasierte Melanom galt noch bis vor wenigen Jahren als therapierefraktär. Die mediane Überlebenszeit der Patienten betrug weniger als ein Jahr, und nur 10 % der Patienten konnten damit rechnen, länger als 5 Jahre zu überleben. In den Jahren 2013–2015 betrug die mediane Sterblichkeitsrate international 2,57 Todesfälle pro 100 000 für Männer und 1,55 pro 100 000 für Frauen [1]. Bezogen auf Deutschland sterben am Melanom jährlich etwa 1250 Frauen und 1690 Männer [2].

Für Patienten mit High risk-Primärtumoren oder Lymphknotenmetastasen konnte die langjährig eingesetzte adjuvante Therapie mit Interferon nur bei bestimmten Subgruppen einen signifikanten Vorteil zeigen [3].

Inzwischen hat sich durch neue Wirkstoffe in der Systemtherapie, nämlich durch den Einsatz der zielgerichteten Therapie mit BRAF- und MEK-Blockern und der Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren, die Prognose der Patienten deutlich verbessert. Neben den zugelassenen Substanzen befindet sich eine Vielzahl von Substanzen in der klinischen Erprobung, mit teilweise bereits vielversprechenden Studienergebnissen.

Adjuvante Therapie

Nach operativer Sanierung einer lokoregionären oder Fernmetastasierung und nachfolgender klinischer Tumorfreiheit ist prinzipiell eine adjuvante Therapie anzudenken, da bei diesen Patienten das Risiko einer mikroskopischen Metastasierung besteht („minimal residual disease“).

Adjuvante Immuntherapie

Ipilimumab

Der CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab wurde in der EORTC-18071-Studie in der Dosierung von 10 mg/kg KG gegen Placebo untersucht. 951 Patienten wurden eingeschlossen und 1:1 randomisiert. Es zeigte sich eine signifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens (recurrence-free survival, RFS) mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,76 und des Gesamtüberlebens (overall-suvival, OS; HR 0,72) im Vergleich zu Placebo [4] [5]. Für Ipilimumab besteht eine Zulassung für die adjuvante Therapie des lymphogen metastasierten malignen Melanoms in den USA mit 10 mg/kg KG, aufgrund der hohen Dosierung (die Zulassung im fortgeschrittenen Stadium gilt für eine Dosierung mit 3 mg/kg KG) mit resultierender hoher Toxizität jedoch nicht in Europa.

Nivolumab

Der PD-1-Inhibitor Nivolumab wurde in der CheckMate-238-Studie adjuvant in den Stadien IIIB/C und IV gegen Ipilimumab verglichen. Nivolumab zeigte ein besseres RFS bei gleichzeitig geringerer therapieassoziierter Toxizität [6] [7]. Nivolumab wurde im August 2018 in Europa zur adjuvanten Behandlung des Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasierung nach vollständiger Resektion zugelassen. Auch nach einer Nachbeobachtungzeit von 5 Jahren bestätigte sich der RFS-Vorteil gegenüber Ipilimumab mit einer HR von 0,72 ([Tab. 1]) [8].

Tab. 1 RFS, OS, Adverse Events (AE) Grad 3–4 aus der CheckMate-238-Studie.

	RFS		OS		Treatment related AE Grad 3–4
	5 Jahre	Median	5 Jahre	Median
Nivolumab	50 %	61,0 Mo.	76 %	NR	14,4 %
Ipilimumab	39 %	24,1 Mo.	72 %	NR	45,9 %
Hazard Ratio (HR)		0,72		0,86

Die einzige Zulassung in der adjuvanten Situation im Stadium IV nach vollständiger Resektion von Fernmetastasen besteht für Nivolumab, mit einer Risikoreduktion gegenüber Ipilimumab von 26 % (HR 0,74; RFS 48,6 vs. 37,8 % nach 4 Jahren). Die Wirksamkeit gegenüber Placebo kann nur durch adjustierte Vergleiche mit der Studie EORTC 18071 errechnet werden.

In zwei Phase-3-Studien wurde der Einsatz von Nivolumab auch bereits im Stadium II getestet, nämlich in der Checkmate 76K-Studie gegen Placebo im Stadium IIB und IIC (Rekrutierung beendet, erste Daten stehen aus) [9] und in der NivoMela-Studie [10]. Hier wird zunächst durch eine Multigen-Analyse (MelaGenix-Test) ein Prognose-Score ermittelt. Bei niedrigem Risiko-Score erhalten die Patienten keine adjuvante Therapie, sondern eine Nachsorge. Bei hohem Risiko-Score erhalten die Patienten nach einer 2:1-Randomisierung entweder Nivolumab für ein Jahr oder Nachsorge. In dieser Studie wird somit nicht nur die Wirksamkeit der adjuvanten Immuntherapie im Stadium II, sondern auch die Vorhersagekraft des prognostischen Tests geprüft.

Pembrolizumab

Der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab wurde in der EORTC-1325/KEYNOTE-054-Studie gegen Placebo verglichen. Hier zeigte sich ein signifikanter Vorteil im RFS für Pembrolizumab. Es zeigte sich insgesamt eine geringe Toxizität [11]. Die immunbedingten Nebenwirkungen (immune related Adverse Events; irAE) waren assoziiert mit einem längeren RFS [12]. Pembrolizumab wurde im Dezember 2018 in Europa zugelassen zur adjuvanten Behandlung des Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung nach vollständiger Resektion.

In der jüngsten Analyse liegen nun auch Daten zum Fernmetastasen-freien Überleben (DMFS), dem sekundären Endpunkt der Studie, vor ([Tab. 2]) [13]. In der Subgruppe der PD-L1-positiven Tumoren zeigte sich das Fernmetastasen-freie Überleben mit 66,7 % unter Pembrolizumab bzw. 51,6 % unter Placebo (Hazard Ratio 0,61) nur geringfügig höher als in der Gesamtgruppe.

Tab. 2 RFS, DMFS und AE aus der EORTC-1325/Keynote-054-Studie.

	RFS		DMFS		AE Grad 3–5
	3,5 Jahre	Median	3,5 Jahre	Median
Pembrolizumab	59,8 %	–	65,3 %	–	14,7 %
Placebo	41,4 %	–	49,4 %	–	3,4 %
HR	0,59		0,60

Im September 2021 wurde auf dem ESMO-Kongress die erste Interimsanalyse der adjuvanten Phase-3-Studie KEYNOTE-716 vorgestellt [14], welche den Einsatz von Pembrolizumab im Stadium IIB und IIC gegenüber Placebo überprüft. Dabei zeigte sich das Rezidiv-freie Überleben im Therapiearm signifikant verbessert. Im Oktober 2021 wurde bereits die zweite Interimsanalyse präsentiert: Während unter Verum 72 Rezidive auftraten (14,8 %; darunter 31 Rezidive in Form von Fernmetastasen), waren es unter Placebo 115 (23,5 %; 60 Fernmetastasen). In beiden Gruppen war der Median für das RFS noch nicht erreicht. Therapiebedingte Grad-3/4-Nebenwirkungen (treatment related AE) kamen im Therapiearm in 17,0 % vor, die häufigsten waren schwere Hautreaktionen, Hepatitis und Kolitis, neue Sicherheitssignale ergaben sich nicht ([Tab. 3]) [15].

Tab. 3 RFS und AE aus der EORTC-1325/Keynote-054-Studie.

	RFS		Treatment related AE Grad 3–4	Discontinuation
	18 Monate	Median
Pembrolizumab	85,8	nicht erreicht (not reached, nr)	17,0 %	16,4 %
Placebo	77,0	nr	4,3 %	2,5 %
HR	0,61

Aufgrund dieser Daten erfolgte im Dezember 2021 die Zulassung von Pembrolizumab im Stadium IIB und IIC durch die FDA in den USA, in Europa wird die Zulassung für das zweite Quartal 2022 erwartet.

Nivolumab und Ipilimumab

Die Kombination von Nivolumab (1 mg/kg KG) und Ipilimumab (3 mg/kg KG) als adjuvante Therapie im Stadium IV ohne Anzeichen einer Erkrankung (no evidence of disease; NED) erzielte in der Phase-2-Studie IMMUNED mit insgesamt 167 Patienten im Vergleich zu Nivolumab und zu Placebo den bisher größten rezidivfreien Überlebensvorteil (75 % nach 1 Jahr und 70 % nach 2 Jahren) und die höchste Reduktion des Rezidivrisikos (Hazard Ratio 0,23 gegenüber Placebo). Es wurde jedoch eine ungewohnt hohe Rate an Nebenwirkungen sowohl im Kombi-Arm (Grad 3–4 71 %; Therapieabbruch in 62 %) als auch im Nivolumab-Arm (Grad 3–4 27 %; Therapieabbruch in 13 %) berichtet [16]. Eine Phase3-Studie und eine Zulassung liegen nicht vor.

Adjuvante zielgerichtete Therapie beim BRAF-mutierten Melanom

Vemurafenib

Der BRAF-Inhibitor Vemurafenib wurde in der BRIM8-Studie gegen Placebo untersucht. Hier zeigte sich in Kohorte II (Stadium IIIC) keine signifikante Reduktion des Rezidivrisikos. Aufgrund der vorab festgelegten Regelungen zur Studienauswertung konnte das Ergebnis in Kohorte I (Stadium IIC–IIIB) nicht auf Signifikanz geprüft werden, obwohl sich hier ein numerischer Vorteil für den Therapiearm zeigte [17].

Dabrafenib und Trametinib

In der COMBI-AD-Studie wurde die Kombination der BRAF- und MEK-Inhibitoren Dabrafenib und Trametinib gegen Placebo verglichen. Die Kombinationstherapie zeigte ein verbessertes RFS nach 3 und nach 5 Jahren sowie ein verbessertes OS nach 3 Jahren ([Tab. 4)] [18] [19]. Dabrafenib wurde in Kombination mit Trametinib im August 2018 in Europa zur adjuvanten Behandlung von Melanom-Patienten im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion zugelassen.

Tab. 4 RFS, DMFS, OS und AE aus der COMBI-AD-Studie.

	RFS		DMFS	OS		AE Grad 3–4
	5 Jahre	Median		3 Jahre	Median
Dabrafenib und Trametinib	52 %	nr	65 %	86 %	nr	41 %
Placebo	36 %	16,6 Mo.	54 %	77 %	nr	14 %
HR	0,51	0,51	0,55	0,57	–

Somit kommen für Patienten mit BRAF-mutierten Melanomen zwei Therapie-Prinzipien in Betracht, die zielgerichtete und die Immuntherapie. Direkte Vergleichsstudien fehlen, die Effektivitätsdaten der genannten Studien begründen keine eindeutige Präferenz. Die Gefahr der Resistenzentwicklung unter BRAF-/MEK-Blockade, die Gefahr von irreversiblen Nebenwirkungen unter Immuntherapie bei potenziell bereits geheilten Patienten sowie individuelle Faktoren der Patienten wie Komorbiditäten sind bei der Therapieentscheidung gegeneinander abzuwägen.

Weitere Substanzen und Wirkprinzipien in der Adjuvanz

Aktuell wird die adjuvante Kombinationstherapie von Nivolumab mit Bempegaldesleukin (BEMPEG, NKTR-214), einem pegylierten Interleukin-2, gegen Nivolumab allein im Stadium III/IV in der Phase-3-Studie PIVOT-12 geprüft [20].

Neoadjuvante Therapie

Das Prinzip der neoadjuvanten Therapie steht in den letzten Jahren vermehrt im Fokus der klinischen Forschung. Dabei erhalten Patienten mit makroskopischer Lymphknoten-Metastasierung noch vor der operativen Metastasenentfernung eine Systemtherapie. Die Rationale dafür ist, das Immunsystem noch vor der Resektion des Tumors zu aktivieren, um so ein Immungedächtnis zu erzeugen und ein späteres Rezidiv zu verhindern.

Immuntherapie

Nach den vielversprechenden Daten der Studien OpACIN [21], OpACIN-neo [22] und PRADO [23] ist kürzlich die Phase-3-Studie NADINA [24] für das Stadium III mit makroskopischen Lymphknoten-Metastasen gestartet worden, welche zwei Gaben der Kombinations-Immuntherapie Nivolumab (240 mg flat dose) und Ipilimumab (80 mg flat dose), gefolgt von der kompletten Lymphknoten-Dissektion (TLND) gegen eine adjuvante Therapie mit Nivolumab nach TLND testet.

Zielgerichtete Therapie

Zum neoadjuvanten Einsatz von zielgerichteten Therapien existieren bislang lediglich Daten von Phase-2-Studien, z. B. vom Einsatz von Dabrafenib und Trametinib [25].

Triple-Therapie

Das Prinzip einer Kombinationstherapie aus zielgerichteter und Immuntherapie wird weiter unten im Zusammenhang mit dem inoperablen Melanom näher dargestellt. Die neoadjuvante Phase-2-Studie NEO-VC mit einer Kombination aus Vemurafenib, Cobimetinib und Atezolizumab wurde insbesondere aufgrund schlechter Rekrutierung vorzeitig beendet [26].

Fortgeschrittenes/inoperables Melanom

Die Therapieentscheidung zur Behandlung eines Patienten mit inoperablen regionalen Metastasen (Stadium III) und/oder Fernmetastasen (Stadium IV) sollte interdisziplinär in einem Tumorboard erfolgen.

Immuntherapie

Ipilimumab

Ipilimumab wurde 2011 in Europa zunächst als Zweitlinientherapie nach Dacarbazin, 2013 als Erstlinientherapie zugelassen. Jedoch ist Ipilimumab als Monotherapie in der Erstlinie aufgrund der verfügbaren PD-1-Antikörper mit besserer Wirksamkeit und besserer Verträglichkeit keine Option mehr. Ipilimumab kommt als Behandlungspartner in Kombination mit Nivolumab oder als Second-Line-Therapie zum Einsatz.

Nivolumab

In der Zulassungsstudie CheckMate-066 wurde Nivolumab im Vergleich zu Dacarbazin in der ersten Therapielinie bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom getestet und zeigte ein verbessertes Ansprechen sowie ein längeres progressionsfreies und Gesamtüberleben ([Tab. 5]) [27] [28].

Tab. 5 Ansprechraten, PFS, OS und AE aus der CheckMate-066.

	ORR	CR	PR	PFS		OS		Treatment related AE Grad 3/4
				3 Jahre	Median	3 Jahre	Median	3 Jahre
Nivolumab	42,9 %	19,0 %	23,8 %	32,2 %	5,1 Mo.	51,2 %	37,5 Mo.	15,0 %
Dacarbazin	14,4 %	1,4 %	13,0 %	2,9 %	2,2 Mo.	21,6 %	11,2 Mo.	17,6 %
HR					0,42		0,46

Pembrolizumab

In der Keynote-006-Studie wurde Pembrolizumab (alle 2 oder alle 3 Wochen, mit 10 mg/kg Körpergewicht) mit Ipilimumab verglichen. Für Pembrolizumab zeigte sich ein besseres PFS und OS [29] [30].

Bei einem 7-Jahres-Follow-up ([Tab. 6]) [31] zeigten die Ergebnisse, dass Pembrolizumab unabhängig vom BRAF-Status, einer vorherigen BRAFi-Therapie oder schlechten prognostischen Merkmalen wie hohem LDH-Spiegel, größerer Tumorgröße oder Vorhandensein von Hirnmetastasen mit verbesserten klinischen Ergebnissen verbunden war. Diese Ergebnisse stellen die längste Nachbeobachtungszeit einer Phase-3-Studie zur Anti-PD-1/L1-Therapie bei fortgeschrittenem Melanom dar.

Tab. 6 Ansprechrate, PFS, OS und AE aus der Keynote-006-Studie.

	ORR	CR	PFS		OS		Treatment related AE Grad 3/4
			5 Jahre	Median	7 Jahre	Median
Pembrolizumab	42 %	14 %	23,8 %	9,4 Mo.	37,8 %	32,7 Mo.	17 %
Ipilimumab	17 %	3 %	13,3 %	3,8 Mo.	25,3 %	15,9 Mo.	20 %
HR						0,70

Die Therapie mit Pembrolizumab wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 9 % von 555 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom abgesetzt; Nebenwirkungen, die bei mehr als einem Patienten zum dauerhaften Abbruch führten, waren Kolitis (1,4 %), Autoimmunhepatitis (0,7 %), allergische Reaktion (0,4 %), Polyneuropathie (0,4 %) und Herzinsuffizienz (0,4 %). Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Müdigkeit (28 %), Diarrhoe (26 %), Hautausschlag (24 %) und Übelkeit (21 %).

Nivolumab und Ipilimumab

In der CheckMate-067-Studie wurden Nivolumab mit Ipilimumab sowie Nivolumab allein im Vergleich zu Ipilimumab allein verabreicht. Dabei zeigte sich ein besseres PFS und OS in der Kombinationstherapie im Vergleich zur Therapie mit den Einzelsubstanzen. Das mediane Gesamtüberleben von 72,1 Monaten im Kombinationsarm ist das längste, das jemals in einer Phase-3-Studie erreicht werden konnte ([Tab. 7]). In den Subgruppenanalysen zeigte sich der Vorteil für die Kombinationstherapie im PFS und OS insbesondere für Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom und mit Lebermetastasen [32] [33] [34]. Weitere Kriterien für die Entscheidung zu Kombinationstherapien sind das Vorliegen von Hirnmetastasen [35], hohe Tumorlast und schnelles Metastasenwachstum (urgent need) sowie das Patientenalter und die Abwesenheit von Komorbiditäten („fit for toxicity“).

Tab. 7 Ansprechraten, PFS, OS und AE aus der CheckMate-067-Studie.

	ORR	CR	PR	PFS		OS		Treatment related AE Grad 3/4
				6,5 Jahre	Median	6,5 Jahre	Median	6,5 Jahren
Nivolumab + Ipilimumab	58,3 %	23 %	36 %	34 %	11,5 Mo.	49 %	72,1 Mo.	59 %
Nivolumab	44,9 %	19 %	26 %	29 %	6,9 Mo.	42 %	36,9 Mo.	24 %
Ipilimumab	19,0 %	6 %	13 %	7 %	2,9 Mo.	23 %	19,9 Mo.	28 %
HR
Kombi gegen Ipi					0,42		0,52
Kombi gegen Nivo[1]					0,79		0,84
Nivo gegen Ipi					0,53		0,63

¹ Deskriptive Analyse; die Studie war statistisch nicht für den Vergleich der Kombi zu Nivo Mono gepowert.

Von denjenigen Patienten, welche nach 6,5 Jahren noch am Leben waren, waren in der Kombinationstherapie-Gruppe 77 % therapiefrei und ohne Folgetherapie nach der Studienmedikation (69 % in der Nivolumab-Gruppe). Unter Kombinationstherapie trat jedoch eine höhere Toxizität auf. Die mediane Ansprechdauer war in beiden Armen noch nicht erreicht (Ipilimumab 19,9 Monate).

Die hohe Toxizität der Kombinationstherapie ist v. a. der relativ hohen Dosierung von Ipilimumab von 3 mg/kg KG (Nivolumab 1 mg/kgKG) zuzuschreiben, daher war schon früh die Suche nach einem Dosierungsschema mit besserer Verträglichkeit naheliegend. In der Studie Checkmate-511 wurde die sog. „flip dose“ (oder „mini Ipi“ oder „reverse dose“) mit Nivolumab 3 mg und Ipilimumab 1 mg verglichen. Bei deutlich besserer Verträglichkeit zeigen sich Ansprechrate, PFS und OS vergleichbar [36].

Zielgerichtete Therapie

Nach den Zulassungen der zunächst monotherapeutisch eingesetzten BRAF-Blocker Vemurafenib (2012) und Dabrafenib (2013) folgten bald Zulassungsstudien, welche die Überlegenheit der Kombinationstherapie mit BRAF- und MEK-Blockern zeigten, bei weiterhin akzeptablen Toxizitäten. Inzwischen sind drei Kombinationen verfügbar, deren Wirksamkeit in vier unabhängigen Phase-3-Studien untersucht wurde ([Tab. 8]):

Tab. 8 Ansprechraten, PFS, OS und AE für die 3 zugelassenen BRAF/MEK-Inhibitor-Kombinationen.

Studie	ORR	CR	PR	PFS		OS		Treatment related AE Grad 3/4
				5 Jahre	Median	5 Jahre	Median
COMBI-d und COMBI-v (gepoolte Daten)
Dabrafenib und Trametinib	68 %	19 %	49 %	19 %	11,1 Mo.	34 %	25,9 Mo	59 %[1]
coBRIM
Vemurafenib und Cobimetinib	70 %	21 %	49 %	14 %	12,6 Mo.	31 %	22,5 Mo.	78 %[2]
COLUMBUS
Encorafenib + Binimetinib	64,1 %	14 %	50 %	22,9 %	14,9 Mo.	34,7 %	33,6 Mo.	70 %[3]

¹ v. a. Fieber und Bluthochdruck

² v. a. Transaminasen-, CK-Erhöhung, Bluthochdruck

³ v. a. Bluthochdruck und Fieber

In der COMBI-d-Studie wurden Dabrafenib und Trametinib mit einer Dabrafenib-Monotherapie verglichen [37] [38]. In der COMBI-v-Studie wurden Dabrafenib und Trametinib mit Vemurafenib-Monotherapie verglichen [38] [39].

In der coBRIM-Studie wurden Vemurafenib und Cobimetinib versus Vemurafenib-Monotherapie getestet [40] [41] [42].

In der COLUMBUS-Studie wurden Encorafenib und Binimetinib in Kombination mit einer Encorafenib- bzw. Vemurafenib-Monotherapie verglichen [43] [44] [45].

In all diesen Studien zeigte sich eine höhere Ansprechrate, ein längeres PFS und ein längeres OS der Kombination gegenüber der Monotherapie mit dem BRAF-Inhibitor.

Zielgerichtete Therapien mit BRAF- und MEK-Inhibitoren erzielen bei Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom eine hohe Ansprechrate, die Wirkdauer ist jedoch aufgrund von Resistenzentwicklungen häufig limitiert.

Die intermittierende Gabe der zielgerichteten Therapie war eine aus Mausmodellen abgeleitete Strategie gegen die Resistenzentwicklung. Jedoch zeigte sich die intermittierende Gabe von Dabrafenib und Trametinib in einer Phase-2-Studie der kontinuierlichen Gabe sogar unterlegen [46].

Im Vergleich zur zielgerichteten Therapie hat die Immuntherapie (PD-1- und CTLA-4-Inhibitoren) zwar eine geringere Ansprechrate, die Wirkdauer ist bei gutem Ansprechen jedoch länger. Beide Therapien können das progressionsfreie- und Gesamtüberleben von Patienten mit inoperablem Melanom mit BRAF-Mutation verlängern.

Bislang lagen keine direkten Vergleichsstudien vor, welche darlegen konnten, in welcher Abfolge beide Wirkprinzipien zum Einsatz kommen sollten. Jedoch zeigen Metaanalysen die Überlegenheit der Kombinations-Immuntherapie, gefolgt von der PD-1-Inhibitortherapie gegenüber Dabrafenib/Trametinib, gefolgt von Dabrafenib mono [47] bzw. die Überlegenheit der Kombinations-Immuntherapie gegenüber allen zielgerichteten Kombinationen [48] in Bezug auf PFS und OS. Im Vergleich der Kaplan-Meier-Kurven wird bei den Immuntherapien insbesondere im PFS der frühe steile Abfall der Kurven als Zeichen für primäre Therapieresistenz und das folgende lange Plateau als Zeichen für eine langfristige/anhaltende Krankheitskontrolle deutlich.

Aufgrund der abgeleiteten Überlegenheit der Immuntherapie spricht sich auch die ESMO-Leitlinie [49] für deren Einsatz in der ersten Therapielinie aus. Allerdings sollte eine BRAF/MEK-Kombinationstherapie bei symptomatischen Patienten, schneller Tumordynamik und hohem Remissionsdruck als Erstlinientherapie erwogen werden.

Hirnmetastasen

Die Behandlung von Hirnmetastasen sollte interdisziplinär über das Tumorboard abgestimmt werden, also in Zusammenarbeit mit den Neuroradiologen, Neurochirurgen und ggf. Neuropathologen. Die neurochirurgische Entfernung bleibt i. d. R. großen solitären und symptomatischen Metastasen vorbehalten. Alternativ sollte eine stereotaktische Bestrahlung in Betracht gezogen werden. Nur wenn eine gewisse Anzahl von Metastasen überschritten ist, kommt die Ganzhirn-Bestrahlung in Betracht, diese sollte dann unter Hippocampus-Schonung zur Vermeidung neurokognitiver Störungen im Verlauf durchgeführt werden.

In Bezug auf die Systemtherapie kommen die gleichen Substanzen wie bei extrazerebralen Metastasen zum Einsatz, in erster Linie die Kombi-Immuntherapie mit Nivolumab/Ipilimumab und bei symptomatischen Metastasen und Vorliegen einer BRAF-Mutation die kombinierte BRAF-/MEK-Blockade.

Sequenztherapie

Mehrere Studienansätze prüfen aktuell im direkten Vergleich die verschiedenen Therapiesequenzen der zielgerichteten und Immuntherapie:

DREAMseq/EA6134-Studie

In dieser 2015 gestarteten Phase-3-Studie wird die Kombi-Immuntherapie mit Nivolumab und Ipilimumab in der Erstlinie (Step 1), gefolgt von einer zielgerichteten Therapie mit Dabrafenib und Trametinib in der Zweitlinie (Step 2) nach Progress (Arm A) gegen die umgekehrte Reihenfolge (Arm B) untersucht. Erste Daten wurden nun auf der ersten Session der ASCO Plenary Series im November 2021 vorgestellt und zeigen ein längeres Gesamtüberleben für diejenigen Patienten, welche zuerst eine Kombinationsimmuntherapie erhalten haben, nämlich 72 % nach 2 Jahren (gegenüber 52 % bei Start mit der zielgerichteten Therapie). Sowohl die PFS- als auch die OS-Kurve zeigen ein biphasisches Muster, wobei zunächst die zielgerichtete Therapie überlegen ist. Im weiteren Verlauf überschneiden sich die Kurven nach 6 Monaten (PFS) bzw. nach 10 Monaten (OS) und letztlich ist die Immunkombitherapie überlegen. Die mediane Ansprechdauer (Step 1) ist im Arm A noch nicht erreicht und betrug im Arm B nur 12,7 Monate. [50]

SECOMBIT-Studie

Verglichen wurden in dieser Phase-2-Studie drei Studienarme:

• Arm A: Encorafenib und Binimetinib, bei Progress Umstellung auf Nivolumab und Ipilimumab

• Arm B: Nivolumab und Ipilimumab, bei Progress Umstellung auf Encorafenib und Binimetinib

• Arm C (Sandwich-Arm): Encorafenib und Binimetinib für 8 Wochen (Run in Phase), anschließend Nivolumab und Ipilimumab, bei Progress erneut Encorafenib und Binimetinib.

Das erste Update vom ESMO 2021 zeigte Arm A bezogen auf PFS und OS deutlich unterlegen, Arm B und C fast identisch ([Tab. 9]) [51] [52].

Tab. 9 Ansprechen, PFS, OS und AE aus der SECOMBIT-Studie.

	ORR1	ORR2	CR	PFS		OS		AE Grad 3/4
				3 Jahre	Median	3 Jahre	Median
Arm A	87 %	25 %	not reported (nr)	41 %	nr	54 %	nr	59 %
Arm B	45 %	61 %	nr	53 %	nr	62 %	nr	74 %
Arm C	82 %	57 %	nr	54 %	nr	60 %	nr	51 %
HR
B gegen A				0,71		0,73
C gegen A				0,74		0,81

EBIN/EORTC-1612-MG-Studie

Das Design dieser Phase-2-Studie entspricht weitgehend den Armen B und C der SECOMBIT-Studie, lediglich die Run-in-Phase im Sandwich-Arm beträgt 12 Wochen [53]:

• Arm A: Nivolumab und Ipilimumab, bei Progress Umstellung auf Therapie der Wahl des Studienarztes

• Arm B Sandwich-Arm: Encorafenib und Binimetinib für 12 Wochen, anschließend Nivolumab und Ipilimumab, bei Progress erneut Encorafenib und Binimetinib.

Erste Daten sind noch ausstehend.

Triple-Therapie

Rationale einer Dreifach-Therapie aus BRAF- und MEK-Blocker sowie einem PD-1- bzw. PD-L1-Inhibitor ist es, die Vorteile der hohen Ansprechrate und der schnellen Wirksamkeit der zielgerichteten Therapie mit der längeren Remissionsdauer eines Checkpoint-Inhibitors zu kombinieren.

TRILOGY/IMspire150-Studie

Die Kombination aus Vemurafenib und Cobimetinib sowie dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab versus Vemurafenib und Cobimetinib wurden in einer Phase-3-Studie bei Patienten mit einem inoperablen fortgeschrittenen, BRAF-mutierten Melanom untersucht. Durch die Zugabe von Atezolizumab zur gezielten Therapie mit Vemurafenib und Cobimetinib zeigte sich nach einem medianen Follow-up von 18,9 Monaten ein signifikant verlängertes PFS (15,1 versus 10,6 Monate) [54], was zu einer Zulassung für diese Kombination durch die FDA führte [55]. In Europa jedoch wurde die Dreifachkombination nicht zur Zulassung eingereicht.

COMBI-i-Studie

Die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib sowie dem PD1-Inhibitor Spartalizumab versus Dabrafenib und Trametinib wurden in einer Phase-3-Studie bei Patienten mit einem inoperablen fortgeschrittenen, BRAF-mutierten Melanom untersucht. Das PFS war unter der Dreifachtherapie nur tendenziell besser. Der Unterschied war nicht signifikant. Es zeigten sich jedoch interessante Trends zugunsten der Triple-Therapie bei Patienten mit höherer Tumormutationslast [56].

STARBOARD-Studie

Die Kombination aus Encorafenib und Binimetinib sowie dem PD1-Inhibitor Pembrolizumab versus Therapie mit Pembrolizumab alleine wird in einer Phase-3-Studie bei Patienten mit inoperablem fortgeschrittenen, BRAF-mutierten Melanom untersucht [57]. Die Studie ist quasi die Fortsetzung der Phase-1/2-Studie IMMU-TARGET [58].

Zweitlinientherapie

Grundsätzlich sollte die Möglichkeit überprüft werden, Patienten in klinische Studien einzuschließen. Sollte dies nicht möglich sein, bietet sich im Falle eines Progresses unter einer Immuntherapie für Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom eine zielgerichtete Therapie mit BRAF- und MEK-Blockern an. Für Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom kommt nach Versagen einer PD-1-Monotherapie die Eskalation auf die Immun-Kombitherapie mit Nivolumab/Ipilimumab in Betracht: Im Vergleich zu einer Zweitlinientherapie mit Ipilimumab monotherapeutisch zeigten sich in einer multizentrischen retrospektiven Kohortenanalyse mit 355 Patienten eine höhere Ansprechrate sowie ein längeres PFS und OS bei ähnlicher Verträglichkeit [59].

Das Konzept, durch eine zwischengeschaltete Chemotherapie Tumorantigene freizusetzen und die Bildung von Neoantigenen hervorzurufen, um die primäre Resistenz gegen die Immuncheckpoint-Blockade zu überwinden, wird aktuell in der Phase-2-Studie PROMIT überprüft [60]. Ein ähnliches Konzept besteht in der additiven Bestrahlung einzelner Metastasen im Falle einer Anti-PD-1-Resistenz: In einer Fallserie wurde hierunter ein Ansprechen von 30,8 % (8/26) und eine Krankheitskontrollrate von 42,3 % (11/26) beschrieben [61].

Neue Substanzen mit neuen Wirkprinzipien

Daten der Phase-2-Studie LEAP-004 mit der Kombination von Pembrolizumab und Lenvatinib nach Progress unter Immuncheckpoint-Blockade zeigte ein Ansprechen von 21,4 % und eine Krankheitskontrollrate von 66,0 %. Das mediane PFS betrug 4,2 Monate, das OS 14,0 Monate. Therapiebedingte Nebenwirkungen im Grad 3/4 traten in 45,6 % auf [62] [63]. Die Kombination soll im nächsten Schritt in Form einer Phase-3-Studie in der ersten Therapielinie gegen Pembrolizumab und Placebo weiterentwickelt werden [64].

Der LAG-3-Inhibitor Relatlimab wurde in Kombination mit Nivolumab in der Phase-3-Studie Relativity-047 gegen Nivolumab Mono verglichen, dabei zeigte sich ein verlängertes medianes PFS von 10,12 versus 4,63 Monaten, therapiebedingte Nebenwirkungen im Grad 3/4 traten in 18,9 % (9,7 %) auf [65]. Weitere LAG-3-Antikörper befinden sich noch am Beginn der klinischen Erprobung [66] [67].

Weitere Substanzen, welche insbesondere in Kombination mit PD-1-Inhibitoren als „backbone“ einen neuen therapeutischen Ansatz bieten, sind das bereits erwähnte Bempegaldesleukin [68] [69], HDAC-Inhibitoren (z. B. SENSITIZE-Studie [70]), RNA-Vakzine [71] [72] und die intraläsionale Therapie mit onkolytischen Viren (T-VEC und andere [73] [74] [75]) oder TLR-Agonisten (z. B. ILLUMINATE-301 [76]).

Fazit und Ausblick

Der Einsatz der Immuncheckpoint-Inhibitoren sowie der zielgerichteten Therapien haben sowohl in der adjuvanten als auch in der fortgeschrittenen Situation die Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten mit Melanom deutlich verbessert.

Sequenz-, Triple- und Kombinationstherapien der etablierten mit neuen Substanzen werden aktuell in Phase-3-Studien beim inoperablen Melanom untersucht.

Auch die neoadjuvante Therapie im Stadium III mit makroskopischen Lymphknotenmetastasen sowie die adjuvante Therapie im Stadium II sind Gegenstand aktueller Studienprotokolle und werden das therapeutische Repertoire für unsere Patienten erweitern.

Interessenkonflikt

Beratungs- und Vortragshonorare und/oder Übernahme von Reisekosten/Teilnahmegebühren: BMS, MSD, Novartis, Pierre Fabre, Roche.

• Literatur

• 1 Yang DD, Salciccioli JD, Marshall DC. et al. Trends in malignant melanoma mortality in 31 countries from 1985 to 2015. Br J Dermatol 2020; 183: 1056-1064
• 2 Krebs in Deutschland für 2015/2016, 12. Ausgabe, korrigierte Fassung vom 17.08.2020, Robert Koch-Institut, Berlin. 2019
• 3 Ives NJ, Suciu S, Eggermont AMM. et al. Adjuvant interferon-α for the treatment of high-risk melanoma: An individual patient data meta-analysis. Eur J Cancer 2017; 82: 171-183
• 4 Eggermont AMM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ. et al. Adjuvant Ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 522-530
• 5 Eggermont AMM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ. et al. Prolonged survival in Stage III melanoma with Ipilimumab adjuvant therapy. N Engl J Med 2016; 375: 1845-1855
• 6 Weber J, Mandalá M, Del Vecchio M. et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in resected stage III or IV melanoma. N Engl J Med 2017; 377: 1824-1835
• 7 Ascierto P, Del Vecchio M, Mandalá M. et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in resected stage IIIB–C and stage IV melanoma (CheckMate 238): 4-year results from a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2020; 21: 1465-1477
• 8 Five-year outcomes with adjuvant Nivolumab (NIVO) versus Ipilimumab (IPI) in resected stage IIIB–C or IV melanoma (CheckMate 238) – Jeffrey Weber. https://smrcongress.org/agenda-2021 (abgerufen am 7.11.2021)
• 9 Effectiveness study of Nivolumab compared to placebo in prevention of recurrent melanoma after complete resection of stage IIB/C melanoma (CheckMate76K). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04099251
• 10 Adjuvant Nivolumab treatment in stage II (IIA, IIB, IIC) high-risk melanoma (NivoMela). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04309409
• 11 Eggermont AMM, Blank CU, Mandalá M. et al. Adjuvant Pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma. N Engl J Med 2018; 378: 1789-1801
• 12 Eggermont AMM, Kicinski M, Blank CU. et al. Association between immune-related adverse events and recurrence-free survival among patients with stage III melanoma randomized to receive Pembrolizumab or placebo: a secondary analysis of a randomized clinical trial. JAMA Oncol 2020; 6: 519-527
• 13 Eggermont AMM, Blank CU, Mandalá M. et al. Adjuvant Pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054): Distant metastasis-free survival results from a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 643-654
• 14 Luke JJ, Rutkowski P, Queirolo P. et al. Pembrolizumab versus placebo after complete resection of high-risk stage II melanoma: efficacy and safety results from the KEYNOTE-716 double-blind phase III trial. Suppl Annals of Oncology 2021; 32 (Suppl. 05) S1283-S1346
• 15 Luke JJ (Vortragender), Plenary Session 11 – Late Breaking Clinical Abstracts, SMR. 2021 https://www.merck.com/news/new-research-for-keytruda-pembrolizumab-at-society-for-melanoma-research-smr-2021-congress-reinforces-mercks-commitment-to-patients-with-melanoma-across-stages-of-disease/ (New Research for KEYTRUDA (pembrolizumab) at Society for Melanoma Research (SMR) 2021 Congress Reinforces Merck’s Commitment to Patients With Melanoma Across Stages of Disease – Merck.com)
• 16 Zimmer L, Livingstone E, Hassel JC. et al. Adjuvant Nivolumab plus Ipilimumab or Nivolumab monotherapy versus placebo in patients with resected stage IV melanoma with no evidence of disease (IMMUNED): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2020; 395: 1558-1568
• 17 Maio M, Lewis K, Demidov L. et al. Adjuvant Vemurafenib in resected, BRAFV600 mutation-positive melanoma (BRIM8): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19: 510-520
• 18 Long GV, Hauschild A, Santinami M. et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2017; 377: 1813-1823
• 19 Hauschild A, Dummer R, Santinami M. et al. Long-term benefit of adjuvant Dabrafenib + Trametinib (D + T) in patients (pts) with resected stage III BRAF V600–mutant melanoma: five-year analysis of COMBI-AD. Journal of Clinical Oncology 2020; 38: 10001
• 20 Study to compare adjuvant immunotherapy of Bempegaldesleukin combined with Nivolumab versus Nivolumab after complete resection of melanoma in patients at high risk for recurrence (PIVOT-12). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04410445
• 21 Blank CU, Versluis JM, Reijers LM. et al. 3-year relapse-free survival (RFS), overall survival (OS) and long-term toxicity of (neo)adjuvant Ipilimumab (IPI) + Nivolumab (NIVO) in macroscopic stage III melanoma (OpACIN trial). Ann Oncol 2019; 30 (Suppl. 05)
• 22 Rozeman EA, Menzies AM, van Akkooi ACJ. et al. Identification of the optimal combination dosing schedule of neoadjuvant Ipilimumab plus Nivolumab in macroscopic stage III melanoma (OpACIN-neo): a multicentre phase 2, randomised, controlled trial. Lancet Oncol 2019; 20: 948-960
• 23 Blank CU, Reijers ILM, Pennington T. et al. First safety and efficacy results of PRADO: a phase II study of personalized response-driven surgery and adjuvant therapy after neoadjuvant Ipilimumab (IPI) and Nivolumab (NIVO) in resectable stage III melanoma. Journal of Clinical Oncology 2020; 38: 10002
• 24 Neoadjuvant Ipilimumab plus Nivolumab versus standard adjuvant Nivolumab in macroscopic stage III melanoma (NADINA). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04949113
• 25 Amaria RN, Prieto PA, Tetzlaff MT. et al. Neoadjuvant plus adjuvant Dabrafenib and Trametinib versus standard of care in patients with high-risk, surgically resectable melanoma: a single-centre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2018; 19: 181-193
• 26 Neoadjuvant Vemurafenib + Cobimetinib + Atezolizumab in melanoma: NEO-VC (NEO-VC). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02303951
• 27 Robert C, Long GV, Brady B. et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2014; 372: 320-330
• 28 Ascierto PA, Long GV, Robert C. et al. Survival outcomes in patients with previously untreated BRAF wild-type advanced melanoma treated with Nivolumab Therapy: Three-Year Follow-up of a randomized phase 3 trial. JAMA Oncol 2019; 5: 187-194
• 29 Schachter J, Ribas A, Long GV. et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). Lancet 2017; 390: 1853-1862
• 30 Robert C, Ribas A, Schachter J. et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006): post-hoc 5-year results from open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2019; 20: 1239-1251
• 31 Robert C (Vortragender), Plenary Session 11 – Late Breaking Clinical Abstracts, SMR. 2021 https://www.merck.com/news/new-research-for-keytruda-pembrolizumab-at-society-for-melanoma-research-smr-2021-congress-reinforces-mercks-commitment-to-patients-with-melanoma-across-stages-of-disease/ (New Research for KEYTRUDA (pembrolizumab) at Society for Melanoma Research (SMR) 2021 Congress Reinforces Merck’s Commitment to Patients With Melanoma Across Stages of Disease – Merck.com)
• 32 Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R. et al. Overall survival with combined Nivolumab and Ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2017; 377: 1345-1356
• 33 Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R. et al. Five-year survival with combined Nivolumab and Ipilimumab in advanced melanoma. N Eng J Med 2019; 381: 1535-1546
• 34 Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R. et al. CheckMate 067: 6.5-year outcomes in patients (pts) with advanced melanoma. Journal of Clinical Oncology 2021; 39: 9506
• 35 Margolin KA, Tawbi HA, Forsyth PA. et al. CheckMate 204: 3-year outcomes of treatment with combination Nivolumab (NIVO) plus Ipilimumab (IPI) for patients (pts) with active melanoma brain metastases (MBM). Annals of Oncology 2021; 32 (Suppl. 05) S867-S905
• 36 Lebbe C, Meyer N, Mortier L. et al. Two dosing regimens of Nivolumab plus Ipilimumab for advanced melanoma: 3-year results of CheckMate 511. Journal of Clinical Oncology 2021; 39: 9516-9516
• 37 Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D. et al. Dabrafenib plus Trametinib versus Dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma: long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol 2017; 28: 1631-1639
• 38 Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D. et al. Five-year outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in metastatic melanoma. N Engl J Med 2019; 381: 626-636
• 39 Robert C, Karaszewska B, Schachter J. et al. Improved overall survival in melanoma with combined Dabrafenib and Trametinib. N Engl J Med 2015; 372: 30-39
• 40 Ascierto PA, McArthur GA, Dréno B. et al. Cobimetinib combined with Vemurafenib in advanced BRAF(V600)-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 1248-1260
• 41 Dréno B, Ascierto PA, McArthur GA. et al. Efficacy and safety of Cobimetinib (C) combined with Vemurafenib (V) in patients (pts) with BRAFV⁶⁰⁰ mutation-positive metastatic melanoma: analysis from the 4-year extended follow-up of the phase 3 coBRIM study. Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 9522
• 42 Ascierto PA, Dréno B, Larkin J. et al. 5-year outcomes with Cobimetinib plus Vemurafenib in BRAFV⁶⁰⁰ mutation-positive advanced melanoma: Extended follow-up of the coBRIM study. Clin Cancer Res 2021; 27: 5225-5235
• 43 Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ. et al. Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving Encorafenib plus Binimetinib versus Vemurafenib or Encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19: 1315-1327
• 44 Ascierto PA, Dummer R, Gogas HJ. et al. Update on tolerability and overall survival in COLUMBUS: landmark analysis of a randomised phase 3 trial of Encorafenib plus Binimetinib vs Vemurafenib or Encorafenib in patients with BRAF V600-mutant melanoma. Eur J Cancer 2020; 126: 33-44
• 45 Dummer R, Flaherty KT, Robert C. et al. Five-year overall survival (OS) in COLUMBUS: a randomized phase 3 trial of Encorafenib plus Binimetinib versus Vemurafenib or Encorafenib in patients (pts) with BRAF V600-mutant melanoma. Journal of Clinical Oncology 2021; 39: 9507
• 46 Algazi AP, Othus M, Daud AI. et al. Continuous versus intermittent BRAF and MEK inhibition in patients with BRAF-mutated melanoma: a randomized phase 2 trial. Nat Med 2020; 26: 1564-1568
• 47 Ugurel S, Röhmel J, Ascierto PA. et al. Survival of patients with advanced metastatic melanoma: the impact of MAP kinase pathway inhibition and immune checkpoint inhibition – update 2019. European journal of cancer 2020; 130: 126-138
• 48 Tarhini AA, Toor K, Chan K. et al. A matching-adjusted indirect comparison of combination Nivolumab plus Ipilimumab with BRAF plus MEK inhibitors for the treatment of BRAF-mutant advanced melanoma. ESMO Open 2021; 6: 100050
• 49 Keilholz U, Ascierto PA, Dummer R. et al. ESMO consensus conference recommendations on the management of metastatic melanoma: under the auspices of the ESMO Guidelines Committee. Ann Oncol 2020; 31: 1435-1448
• 50 Atkins MB, Lee SJ, Chmielowski B. et al. DREAMseq (doublet, randomized evaluation in advanced melanoma sequencing): A phase III trial –ECOG-ACRIN EA6134. J Clin Oncol 2021; 39
• 51 Ascierto PA, Mandalá M, Ferrucci PF. et al. LBA45 – first report of efficacy and safety from the phase II study SECOMBIT (SEquential COMBo Immuno and targeted therapy study). Ann Oncol 2020; 31 (Suppl. 04) S1142-S1215
• 52 Ascierto PA, Mandalá M, Ferrucci PF. et al. SECOMBIT: the best sequential approach with combo immunotherapy [Ipilimumab (I)/Nivolumab (N)] and combo target therapy [Encorafenib (E)/Binimetinib (B)] in patients with BRAF mutated metastatic melanoma: A phase II randomized study. Ann Oncol 2021; 32 (Suppl. 05) S1283-S1346
• 53 Immunotherapy with Ipilimumab and Nivolumab preceded or not by a targeted therapy with Encorafenib and Binimetinib (EBIN). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03235245
• 54 Gutzmer R, Stroyakovskiy D, Gogas H. et al. Atezolizumab, Vemurafenib, and Cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAF V600 mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised,double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2020; 395: 1835-1844
• 55 FDA approves Atezolizumab for BRAF V600 unresectable or metastatic melanoma. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-atezolizumab-braf-v600-unresectable-or-metastatic-melanoma
• 56 Nathan P, Dummer R, Long GV. et al. LBA43 – Spartalizumab plus Dabrafenib and Trametinib (Sparta-DabTram) in patients (pts) with previously untreated BRAF V600-mutant unresectable or metastatic melanoma: results from the randomized part 3 of the phase III COMBI-i trial. Ann Oncol 2020; 31 (Suppl. 04) S1172
• 57 A clinical trial of three study medicines (Encorafenib, Binimetinib, and Pembrolizumab) in patients with advanced or metastatic melanoma. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04657991
• 58 Zimmer L, Krackhardt A, Schultz ES. et al. Triplet therapy with Pembrolizumab (PEM), Encorafenib (ENC) and Binimetinib (BIN) in advanced, BRAF V600 mutant melanoma: Final results from the dose-finding phase I part of the IMMU-Target trial. Journal of Clinical Oncology 2021; 39: 9532
• 59 Pires da Silva I, Ahmed T, Reijers ILM. et al. Ipilimumab alone or Ipilimumab plus anti-PD-1 therapy in patients with metastatic melanoma resistant to anti-PD-(L)1 monotherapy: a multicentre, retrospective, cohort study. Lancet Oncol 2021; 22: 836-847
• 60 Preconditioning of tumor, tumor microenvironment and the immune system to immunotherapy (PROMIT). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04225390
• 61 Saiag P, Baghad B, Fort M. et al. Efficacy of hypofractionated radiotherapy (Rx) in melanoma patients who failed anti-PD-1 monotherapy: Assessing the abscopal effect. Journal of Clinical Oncology 2019; 37: 9537
• 62 Arance Fernandez AM, OʼDay SJ, de la Cruz Merino L. et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab for advanced melanoma that progressed on a PD-1 or PD-L1 inhibitor: Initial results of LEAP-004. Ann Oncol 2020; 31 (Suppl. 04) S1173
• 63 Arance AM, de la Cruz Merino L, Petrella TM. et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab for patients with advanced melanoma and confirmed progression on a PD-1 or PD-L1 inhibitor: Updated findings of LEAP-004. Journal of Clinical Oncology 2021; 39: 9504
• 64 Safety and efficacy study of Pembrolizumab (MK-3475) combined with Lenvatinib (MK-7902/E7080) as first-line intervention in adults with advance melanoma (MK-7902-003/E7080-G000-312/LEAP-003). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03820986
• 65 Lipson EJ, Tawbi HAH, Schadendorf D. et al. Relatlimab (RELA) plus Nivolumab (NIVO) versus NIVO in first-line advanced melanoma: primary phase III results from RELATIVITY-047 (CA224-047). Journal of Clinical Oncology 2021; 39: 9503
• 66 Hamid O, Wang D, Kim TM. et al. Clinical activity of Fianlimab (REGN3767), a human anti-LAG-3 monoclonal antibody, combined with Cemiplimab (anti-PD-1) in patients (pts) with advanced melanoma. Journal of Clinical Oncology 2021; 39: 9515
• 67 Study of efficacy and safety of novel Spartalizumab combinations in patients with previously treated unresectable or metastatic melanoma (PLATforM). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03484923
• 68 A study of NKTR-214 combined with Nivolumab vs Nivolumab alone in participants with previously untreated inoperable or metastatic melanoma. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03635983
• 69 Diab A, Tykodi SS, Daniels GA. et al. Bempegaldesleukin plus Nivolumab in first-line metastatic melanoma. Journal of Clinical Oncology 2021; 39: 2914-2925
• 70 4SC-202 in combination with Pembrolizumab in patients primary refractory/Non-responding to Prior Anti-PD-1 Therapy (SENSITIZE). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03278665
• 71 Evaluation of the safety and tolerability of i.v. administration of a cancer vaccine in patients with advanced melanoma (Lipo-MERIT). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02410733
• 72 Trial with BNT111 and Cemiplimab in combination or as single agents in patients with Anti-PD1-refractory/relapsed, unresectable Stage III or IV melanoma. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04526899
• 73 Study of RP1 monotherapy and RP1 in combination with Nivolumab (IGNYTE). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03767348
• 74 Efficacy, safety, and tolerability of V937 administered intravenously or intratumorally with Pembrolizumab (MK-3475) versus Pembrolizumab alone in participants with advanced/metastatic melanoma (V937-011). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04152863
• 75 A study of intratumoral/intralesional administration of V938 in combination with Pembrolizumab (MK-3475) in participants with advanced/metastatic or recurrent malignancies (V938-001). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04135352
• 76 A study of IMO-2125 in combination with Ipilimumab versus Ipilimumab alone in subjects with Anti-PD-1 refractory melanoma (ILLUMINATE-301) (ILLUMINATE-301). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03445533

Publication History

Article published online:
16 March 2022